Cirugía de Revascularización Miocárdica y Células Madre<br />Paulo Andrés Flores Kruuse<br />
Introducción<br />
Introducción<br />
Introducción<br />La enfermedad coronaria es una de las principales causas muerte en el mundo<br />Una obstrucción critica...
Introducción<br />La única terapia “convencional” para la insuficiencia cardiaca isquémica, que trata el problema fundamen...
Stem Cells<br />
¿Qué es una Stem Cell?<br />Clonalidad<br />Auto-Renovación<br />Multipotencialidad<br />
Tipos de Stem Cells<br />SC Embrionarias<br />SC Mesenquimaticas<br />SC Cardiacas<br />Stem Cell Totipotente<br />Cel. Pr...
Stem Cells Embrionarias<br />Son el prototipo de Stem Cell<br />Pueden diferenciarse en cualquier célula adulta<br />Tiene...
Stem Cells Medula Ósea<br />Fueron las primeras SC que regeneraron miocardio<br />Dos tipos de SC<br />Mesenquimáticas<br ...
SC Cardiacas Endógenas<br />4 Subpoblaciones de stem cells cardiacas<br />Pueden regenerar:<br />Endotelio<br />Endocardio...
Mioblastos Esqueléticos<br />Primeros estudios para regeneración Miocárdica<br />Mejoran la función ventricular in vitro<b...
Regeneración Miocárdica<br />
Regeneración Miocárdica<br />SC Cardiacas endógenas renuevan cardiomiocitos, pero a una tasa muy lenta<br />Esta capacidad...
Este microambiente hostil disminuye la capacidad de regeneración de las SC<br />Inflamación excesiva dificulta la angiogén...
Mecanismo de Regeneración<br />
Regeneración Miocárdica<br />Remuscularización<br />diferenciación a cardiomiocitos<br />Atenuación de la Remodelación<br ...
Regeneración Miocárdica<br />Paracrino<br />Secreción factores proliferativos<br />Fusión Celular<br />Mejora la vida útil...
Obstáculos y Desafíos<br />
Desafíos<br />Obtención<br />Entrega<br /><ul><li> Pureza de las SC
 Numero Suficiente
 Diferenciación </li></ul>  Cardiomiocitos<br /><ul><li> Seguridad
 Retención Celular
 Distribución Espacial</li></ul>Desafío<br />Alternativas<br /><ul><li> Sangre
 Medula Ósea
 Biopsia Cardiaca
 Biopsia Muscular
 Embriones
 Intravenosa
Intracoronaria
Intramiocardica</li></li></ul><li>Desafíos<br />Sobrevida y Proliferación<br />Integración Electromecánica<br /><ul><li> A...
 Inflamación
 Fibrosis
 Señales de crecimiento </li></ul>  y adhesión<br /><ul><li> Respuesta Inmune
 Vasos Sanguíneos Útiles
 Diferenciación a </li></ul>  Cardiomiocitos  maduros<br /><ul><li> Integración eléctrica
 Acoplamiento Mecánico</li></li></ul><li>Desafíos<br />Estabilidad y Seguridad<br /><ul><li> Evaluación a Largo Plazo
Arritmogenicidad</li></li></ul><li>Ensayos Clínicos<br />
Mioblastos y CABG<br /><ul><li>Inyección transepicárdica de Mioblastos en pacientes que se realizaba CABG subsecuente a un...
No se mejoró la función ventricular global ni regional.
Mayor número de eventos arrítmicos.
Se realizó en 97 pacientes, de los 300 esperados.
Se suspende por razones de seguridad y futilidad.</li></li></ul><li>Stem cells y PTCA<br /><ul><li>60 pacientes.
Inyección intracoronaria de Stem cells de médula ósea en pacientes que sufrieron infarto y se realizó PTCA.
Disminuyó el tamaño de la zona de infarto.
Mejoró la función ventricular en un 6% en promedio a 6 meses, a 18 meses no se observaron diferencias (MRI).</li></li></ul...
Aumento de LVEF de 2,5% después de 4 meses.
Menor número de muertes, re-infartos, y necesidad de revascularización a 1 año.
Pacientes con mala FE experimentaron efectos benéficos más pronunciados, que aquellos con FE moderada o buena.
Inyecciones antes de 5 días post-PTCA no hubo mejoría significativa de la FE.
204 pacientes, el estudio más grande hasta la fecha.</li></li></ul><li>
Stem Cells y CABG<br />
Stem cells y CABG<br />Año 2007<br />Objetivo: Demostrar que CABG+BMSC resulta en una mejor función ventricular que CAGB p...
Diseño<br />
Resultados<br />Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Los valores de LVEF fueron significativamente mayores al alta, ...
Resultados<br />Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Tasa de actividad en la zona de riesgo (expresado como el aumen...
Resultados<br />SPECT de Paciente del estudio de seguridad. Al alta la tasa de actividad en la zona de riesgo está aun dis...
Resultados<br />(9,7% ± 8,8%) vs (3,4% ± 5,5%) <br />P &lt;0.001<br />LVEF (%) Pacientes del estudio de Eficacia (N=20/20)...
Resultados<br />&lt;35% = 15,4%<br />&gt;35%=7,8%<br />P = 0.02<br />Incremento de LVEF en todos los pacientes CABG + SC<b...
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Cirugia De Revascularización Miocardica Y Celulas Madre

  1. 1. Cirugía de Revascularización Miocárdica y Células Madre<br />Paulo Andrés Flores Kruuse<br />
  2. 2. Introducción<br />
  3. 3. Introducción<br />
  4. 4. Introducción<br />La enfermedad coronaria es una de las principales causas muerte en el mundo<br />Una obstrucción critica del flujo coronario conduce a un infarto agudo al miocardio, con la consecuente pérdida de miocardiocitos<br />Esto sobrecarga al miocardio sobreviviente y eventualmente puede conducir a la insuficiencia cardiaca<br />Plasticidad Cardiaca<br />
  5. 5. Introducción<br />La única terapia “convencional” para la insuficiencia cardiaca isquémica, que trata el problema fundamental de la perdida de miocardiocitos es el Trasplante Cardiaco.<br />Los nuevos descubrimientos del potencial regenerativo de las stem cells para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardiaca, han transformado la investigación experimental en una explosiva investigación clínica.<br />Stem Cell<br />
  6. 6. Stem Cells<br />
  7. 7. ¿Qué es una Stem Cell?<br />Clonalidad<br />Auto-Renovación<br />Multipotencialidad<br />
  8. 8. Tipos de Stem Cells<br />SC Embrionarias<br />SC Mesenquimaticas<br />SC Cardiacas<br />Stem Cell Totipotente<br />Cel. Progenitoras Endoteliales<br />Mioblastos Esqueléticos<br />Stem Cell Pluripotente<br />Stem Cell Multipotente<br />Stem Cell Unipotente<br />
  9. 9. Stem Cells Embrionarias<br />Son el prototipo de Stem Cell<br />Pueden diferenciarse en cualquier célula adulta<br />Tienen el potencial de regenerar completamente el miocardio<br />Tres obstáculos en su uso terapéutico<br />Sufren rechazo inmunológico<br />Propenden a formar teratomas cuando son inyectadas in vivo<br />Problemas Éticos<br />Blástula<br />SC Embrionaria<br />Fibroblasto<br />
  10. 10. Stem Cells Medula Ósea<br />Fueron las primeras SC que regeneraron miocardio<br />Dos tipos de SC<br />Mesenquimáticas<br />CPE<br />Se diferencian encardiomiocitos<br />Promueven angiogénesis<br />Proporcionan una ECM fértil para la proliferacion de cardiomiocitos<br />SC Mesenquima<br />Medula Ósea<br />Cel. Progenitoras Endoteliales<br />
  11. 11. SC Cardiacas Endógenas<br />4 Subpoblaciones de stem cells cardiacas<br />Pueden regenerar:<br />Endotelio<br />Endocardio<br />Sistema de Conducción<br />Cardiomiocitos<br />Pueden ser extraídas por biopsia, para posteriormente cultivarlas y aislarlas<br />Mínimo riesgo de teratomas y rechazo inmunológico<br />Aun no se cuenta con datos de Experimentación Clínica<br />SC Cardiacas<br />
  12. 12. Mioblastos Esqueléticos<br />Primeros estudios para regeneración Miocárdica<br />Mejoran la función ventricular in vitro<br />Se diferencian en miocitos, pero no en cardiomiocitos<br />No se acoplan a cardiomiocitos<br />No laten sincrónicamente con el miocardio circundante<br />Estudios clínicos se han detenido por resultados fútiles y efectos adversos<br />Puede ser arritmogénico<br />Mioblastos Esqueléticos<br />
  13. 13. Regeneración Miocárdica<br />
  14. 14. Regeneración Miocárdica<br />SC Cardiacas endógenas renuevan cardiomiocitos, pero a una tasa muy lenta<br />Esta capacidad de regeneración se encuentra ampliamente sobrepasada en casos de IAM, donde ocurre pérdida masiva de músculo cardíaco.<br />En el IAM se produce un ambiente de isquemia, inflamación y fibrosis<br />
  15. 15. Este microambiente hostil disminuye la capacidad de regeneración de las SC<br />Inflamación excesiva dificulta la angiogénesis y el reclutamiento de células progenitoras<br />se requiere de algún grado de fibrosis para prevenir la ruptura miocárdica postinfarto, pero una reacción fibrosa muy densa se transforma en una barrera física para la regeneración celular<br />
  16. 16. Mecanismo de Regeneración<br />
  17. 17. Regeneración Miocárdica<br />Remuscularización<br />diferenciación a cardiomiocitos<br />Atenuación de la Remodelación<br />Efectos beneficiosos en la formación <br />de cicatriz fibrosa<br />Angiogénesis / Arteriogénesis<br />Neovascularización y <br />formación de colaterales<br />
  18. 18. Regeneración Miocárdica<br />Paracrino<br />Secreción factores proliferativos<br />Fusión Celular<br />Mejora la vida útil y la <br />función de cardiomiocitos<br />Influenciando SC cardiacas<br />Promoviendo la regeneración <br />celular endógena<br />
  19. 19. Obstáculos y Desafíos<br />
  20. 20. Desafíos<br />Obtención<br />Entrega<br /><ul><li> Pureza de las SC
  21. 21. Numero Suficiente
  22. 22. Diferenciación </li></ul> Cardiomiocitos<br /><ul><li> Seguridad
  23. 23. Retención Celular
  24. 24. Distribución Espacial</li></ul>Desafío<br />Alternativas<br /><ul><li> Sangre
  25. 25. Medula Ósea
  26. 26. Biopsia Cardiaca
  27. 27. Biopsia Muscular
  28. 28. Embriones
  29. 29. Intravenosa
  30. 30. Intracoronaria
  31. 31. Intramiocardica</li></li></ul><li>Desafíos<br />Sobrevida y Proliferación<br />Integración Electromecánica<br /><ul><li> Ambiente Isquémico
  32. 32. Inflamación
  33. 33. Fibrosis
  34. 34. Señales de crecimiento </li></ul> y adhesión<br /><ul><li> Respuesta Inmune
  35. 35. Vasos Sanguíneos Útiles
  36. 36. Diferenciación a </li></ul> Cardiomiocitos maduros<br /><ul><li> Integración eléctrica
  37. 37. Acoplamiento Mecánico</li></li></ul><li>Desafíos<br />Estabilidad y Seguridad<br /><ul><li> Evaluación a Largo Plazo
  38. 38. Arritmogenicidad</li></li></ul><li>Ensayos Clínicos<br />
  39. 39. Mioblastos y CABG<br /><ul><li>Inyección transepicárdica de Mioblastos en pacientes que se realizaba CABG subsecuente a un infarto.
  40. 40. No se mejoró la función ventricular global ni regional.
  41. 41. Mayor número de eventos arrítmicos.
  42. 42. Se realizó en 97 pacientes, de los 300 esperados.
  43. 43. Se suspende por razones de seguridad y futilidad.</li></li></ul><li>Stem cells y PTCA<br /><ul><li>60 pacientes.
  44. 44. Inyección intracoronaria de Stem cells de médula ósea en pacientes que sufrieron infarto y se realizó PTCA.
  45. 45. Disminuyó el tamaño de la zona de infarto.
  46. 46. Mejoró la función ventricular en un 6% en promedio a 6 meses, a 18 meses no se observaron diferencias (MRI).</li></li></ul><li>Stem Cells y PTCA<br /><ul><li>Inyección intracoronaria de Stem-cells 3-7 días posterior a una PTCA exitosa.
  47. 47. Aumento de LVEF de 2,5% después de 4 meses.
  48. 48. Menor número de muertes, re-infartos, y necesidad de revascularización a 1 año.
  49. 49. Pacientes con mala FE experimentaron efectos benéficos más pronunciados, que aquellos con FE moderada o buena.
  50. 50. Inyecciones antes de 5 días post-PTCA no hubo mejoría significativa de la FE.
  51. 51. 204 pacientes, el estudio más grande hasta la fecha.</li></li></ul><li>
  52. 52. Stem Cells y CABG<br />
  53. 53. Stem cells y CABG<br />Año 2007<br />Objetivo: Demostrar que CABG+BMSC resulta en una mejor función ventricular que CAGB por si sola<br /> Métodos: 15 pacientes en el estudio de seguridad, 40 pacientes en estudio de eficacia (20/20), se obtuvieron Stem cells de médula ósea, mediante punción de cresta ilíaca un día antes de la operación y se inyectaron en el borde de la zona infartada durante CABG, función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.<br />Criterios de inclusión: - Historia de infarto al menos 14 días antes<br /> - Indicación de CABG<br /> - Área aquinética distinta a la zona infartada, o función ventricular globalmente disminuida<br />Criterios de exclusión: - Enfermedad Crónica debilitante<br /> - Cirugía Valvular distinta a reparación de válvula Mitral<br /> - Cirugía de emergencia<br /> - Historia de arritmias malignas<br />
  54. 54. Diseño<br />
  55. 55. Resultados<br />Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Los valores de LVEF fueron significativamente mayores al alta, a los 6 meses y a los 18 meses, en relación al preoperatorio. (* = P&lt;0.5)<br />
  56. 56. Resultados<br />Pacientes del estudio de seguridad (N=15). Tasa de actividad en la zona de riesgo (expresado como el aumento de actividad postoperatoria en relación a la preoperatoria)<br />
  57. 57. Resultados<br />SPECT de Paciente del estudio de seguridad. Al alta la tasa de actividad en la zona de riesgo está aun disminuida, pero a los 6 meses ya retorna virtualmente a la normalidad<br />
  58. 58. Resultados<br />(9,7% ± 8,8%) vs (3,4% ± 5,5%) <br />P &lt;0.001<br />LVEF (%) Pacientes del estudio de Eficacia (N=20/20). <br />
  59. 59. Resultados<br />&lt;35% = 15,4%<br />&gt;35%=7,8%<br />P = 0.02<br />Incremento de LVEF en todos los pacientes CABG + SC<br />
  60. 60. Resultados<br />P &lt; 0.05<br />Pacientes del estudio de eficacia (N=20/20). Aumento de la Perfusión en pacientes CABG+ SC<br />
  61. 61. Resultados<br />
  62. 62. Stem Cells y CABG<br />
  63. 63. Stem cells y CABG<br />Año 2009<br />Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo del trasplante de Stem Cells de medula ósea, en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica con arterias no candidatas de bypass<br /> Métodos: 25 pacientes con CABG + SC y 25 pacientes control, se obtuvieron Stem cells de medula ósea, mediante punción de cresta iliaca y se inyectaron en el miocardio correspondiente a la arteria no candidata de bypass, la función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.<br />Criterios de inclusión: <br /><ul><li>NYHA IC Grado 3-4
  64. 64. LVEF bajo 30%
  65. 65. Índice de vol. De fin de sístole sobre 50ml
  66. 66. Presión Media de arteria pulmonar sobre 20mmHG
  67. 67. Disminución de la perfusión reversible medida por SPECT
  68. 68. Imposibilidad de revascularización de la arteria por vía abierta o endovascular
  69. 69. Consentimiento Informado firmado</li></li></ul><li>Diseño<br />
  70. 70. Resultados<br />
  71. 71. Inyección<br />Inyección transepicárdica de Stem Cells en territorio de arteria no candidata a bypass<br />Inyección del septum ventricular a través de ventrículo derecho guiada bajo ecografía transesofagica<br />
  72. 72. Preoperatorio<br />A<br />B<br />Estenosis proximal de la arteria descendente anterior<br />Arteria coronaria derecha no candidata a bypass<br />
  73. 73. Postoperatorio<br />A<br />B<br />Anastomosis entre A. torácica interna Izquierda y arteria descendente anterior<br />Colaterales distales a la oclusión de Arteria Coronaria Derecha<br />
  74. 74. Stem Cells y CABG<br />
  75. 75. Stem cells y CABG<br />Año 2008<br />Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del trasplante de Stem Cells de medula ósea durante CABG, en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica.<br /> Métodos: 18 pacientes con CABG + SC y 18 pacientes control, se obtuvieron Stem cells de medula ósea, mediante punción de cresta iliaca y se inyectaron en el miocardio infartado y en su perímetro, la función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.<br />Criterios de inclusión: <br /><ul><li>Edad entre 18 y 75 años
  76. 76. LVEF bajo 40%
  77. 77. Historia de IAM con aquinesia o disquinesia de ventrículo izquierdo
  78. 78. Enfermedad multivaso con defecto de la perfusión reversible medido SPECT</li></ul>-Imposibilidad de revascularización de la arteria por vía abierta o endovascular<br /><ul><li>Consentimiento Informado firmado</li></li></ul><li>Resultados<br />
  79. 79. Resultados<br />
  80. 80. Resultados<br />
  81. 81. Resultados<br />
  82. 82. Stem Cells y CABG<br />
  83. 83. Experiencia Sudamericana<br />
  84. 84. Stem Cells y CABG<br />
  85. 85. Stem Cells y CABG<br />
  86. 86. Stem Cells y CABG<br />
  87. 87. Conclusiones<br />
  88. 88. Stem Cells y CABG<br />
  89. 89. Stem Cells y CABG<br />
  90. 90. GRACIAS<br />

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