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« Les infections virales
en post-greffe »
Tunis, 08 Octobre 2010
INSTITUT
PASTEUR DE TUNIS
K. HARZALLAH
Unité de greffe d’...
HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B;
HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis ...
 Herpes simplex virus
 Varicella-zoster virus
 Epstein-Barr virus
 CMV
 HHV-6 (coinfection avec CMV)
 HHV-7 (rôle?)
...
Virus responsables d’infections persistantes
(risque élevé de transmission)
Herpesviridae
• Cytomegalovirus (CMV)*
•Virus ...
 Parvovirus B19
 Virus de l'hépatite A (HAV)
 Virus West Nile
 Autres arboviroses (fièvre jaune, dengue,
chikungunya, ...
Virus Fréquence *
Herpesviridae
- Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++
- Virus de la varicelle et du zona ...
 Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux
( maladie invasive)
 Pneumonie, néphrite, hépatite, neutro...
 Oncogénèse, prolifération cellulaire
 Virus de l’hépatite B: carcinome hépatocellulaire
 Epstein-Barr virus: Lymphome ...
 α-Herpesviruses
 Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2)
 Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)
 β-Herpesviruses
 Cytom...
Les facteurs de risque des herpesviruses incluent:
 L'absence d'immunité pathogène spécifique
 Réactivation récurrente/p...
 298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005.
 Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54 à partir de
DC...
 HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1
ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans
21.
 Une nécrose tubulaire ai...
INFECTIONS 72 %
Infections virales 24,53 %
Cytomegalovirus 26,2 %
Herpès simplex virus 12,7 %
HIV 0 %
Infections bactérien...
 48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003.
 L’âge moyen: 29 ans.
 DV: 62.5% et DC: 37.5%
 L’immunosuppression...
Périopératoire
(< 1 mois)
Précoce
(1-6 mois)
Tardive
(> 6 mois)
Total
%
Infections du tractus
urinaire
18 2 4 24 (31)
Cyto...
 Tous les patients ayant présenté un épisode
de rejet aigu (26 cas) ont développé des
infections VS 13 cas sur 22 (59%) d...
 Infection à CMV:
 sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires,
respiratoire/oral ou génital).
 Maladie à CMV: com...
Maladie à CMV chez les
transplantés rénaux à l’hôpital
militaire de Tunis
K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh...
Transplantations 1992-2009
0
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1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Donneurs vivants Donne...
Protocole de l’hôpital militaire de
Tunis
J5
Thymoglobulines
J4
Anticalcineurines (dégression après 2 mois)
J0
Corticoïdes...
Traitement de maintenance en
post-opératoire
FK506/MMF/Cs
CsA/MMF/Cs; 23
CsA/Imurel/Cs;
63
0
20
40
60
80
77
Prophylaxie antimicrobienne
 Prophylaxie CMV:
 Aucune prophylaxie n’a été administrée
 Prophylaxie anti-bactérienne:
 ...
Nombre des patients 24 (15,1 %)
Ancienneté en hémodialyse 5,56 ans (4 mois- 19 ans)
Type de donneur C: 50 % V: 50 %
Mismat...
Caractéristiques de la maladie
à CMV (1)
Délai moyen de survenue 17,5 mois (20 jours-190 mois)
< 1 mois: 2 cas
1-6 mois: 1...
Symptômes de la maladie à
CMV (1)
Dégradation de la fonction rénale 100 %
Fièvre 75 %
Leucopénie 45,8 %
Diarrhées 25 %
Cyt...
Coinfections avec le CMV
Infections urinaires 3 cas
Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae)
1 cas: candida glabrata
Pneu...
Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de rés...
Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de rés...
Epstein-Barr virus (EBV)
HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–
associated herpesvirus)
 Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection
dans l’enfance.
 La primo-infection est exceptionnelle chez le...
 Responsable du sarcome de Kaposi.
 Rare dans les pays occidentaux mais fréquente
en Tunisie (exposition solaire).
 Inc...
Risque minime
Risque modéré
Risque élevé
Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage,
Pancréas, Ovaires, sein
Testicules...
Critères d’inclusion
 Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et Hôpital
militaire, Sfax (Hôpital H...
Aucun antécédent de cancer en prégreffe
Sex-ratio 32/20 (1,6)
Age à la transplantation (ans) 36 (18-54)
Ancienneté en dial...
Survenue de rejet aigu
 Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades)
1 seul épisode : 62,9 %,
2 épisodes : 11,1 %
3 épis...
Résultats globaux
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs
(%)
Sarcome de Kaposi 24 55,8
Viscéral 5 22,7
Cutané 19 77,3
Lymphome...
Type du
cancer
Population
tunisienne
N=785
(1986-2007)
Population
italienne
N=3521
(1990-2000)
Population
Française
N=3512...
Type du cancer Intervalle de survenue (mois)
Sarcome de Kaposi
Viscéral 108,5 (105-112)
Cutané 33 (4-125)
Lymphome
Hodgkin...
Polyomavirus……
BK virus
 Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite multofocale
of progressive) et le BKV appartiennent à la même f...
Néphropathie à BK virus
 50% des N à BKV surviennenet au cours des 3
premiers mois post-Tx.
 Peut coexister avec un reje...
 La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique)
pour le screening: decoy cells urines (cytologie)
 Biop...
Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)
2 cas ont été observés dans
notre service.
Association FK506/MMF
Aggravation progressive de
la fonction rénale avec
majora...
Traitement du BK virus
 Pas de traitement spécifique jusqu’à maintenant
 Diminution de l’IS: perte du greffon de 16 à 80...
 Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale...
 Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale...
 Ag HBs : marqueur général de l’infection.
 AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.
 Ac anti-HBc...
 Vaccination : +++
 Eradication du virus en post-greffe quasi-
impossible.
 L’mmunosuppression amplifie la réplication....
 Problème de non réponse après greffe même aux
schémas de vaccin accéléré.
 3 injections double dose à 1 mois d’interval...
 La majorité infectée par une souche mutante pré-C:
 Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +
 Réactivation post-greffe qua...
25%
25%
50%
18%
42%
28%
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CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation
rénale
• Déterioration pathologique ...
Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut
viral
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
rénal...
 AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic
de l’infection à l’hépatite C.
 N’est pas utile dans la phase aig...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
- Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07)
à l’hôpital militaire de Tunis.
- Critère d’inclusion: 1 se...
Anti HCV pos Anti HCV neg
CYCLOSPORINE 100% 58%
MMF 0% 60%
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Recipient HCV+
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65% (13)
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0
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40%(8)
25%(5)
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Rejet aigu
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HCV positifs
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 Patients survival: 97 %
Anti HCV pos Anti HCV neg
Sepsis 15% 2.5%
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Prevalence of post- transplatation diabetes
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
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à la greffe en cas
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contre-indication
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Sélection du donneur pour
l’hépatite B
 Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si
les AC antiHBc sont + ⇒ v...
 Très haut risque de transmission à partir du donneur
HVC+.
 Risque de développer une hépatopathie 4 fois
supérieur avec...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
 D’une manière générale: A jour pour la vaccination
avant la Tx.
 Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants...
Avant la Transplantation
 Varicelle: vacciner contre la varicelle en
l’absence d’immunisation (sérologie en
virologie si ...
Les vaccins post-Tx
 Pas de vaccins pendant les 6 premiers mois
 Vaccination anti-grippale tous les ans
 Sans adjuvant ...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
Traitement prophylactique des
infections à CMV
 Valaciclovir (Zelitrex®): 4 × 500 mg par jour (90
j). OU
 Valaganciclovi...
BK virus
 Détransplantation après échec de la 1ère
greffe
rénale (Enlever le gîte du virus).
 Utiliser la rapamycine (Si...
BK virus
BK virus
Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale
PCR et PBH
PCR positive
Absence de cirrhose
PCR négative
Absence de cirrh...
 Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.
 Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse
: 100 mg/3 fois par s...
 Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Evi...
Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale
PCR + PCR -
PBH
Cirrhose Pas de cirrhose
Tx rénale
Double Tx
Foie/rein
Su...
 Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Evi...
Surveillance régulière de la fonction
hépatique, des marqueurs de réplication
(charge virale), α-foetoprotéine et
échograp...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
CONCLUSION
 Les infections virales représentent toujours un
problème fréquent chez les patients transplantés
rénaux.
 Le...
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
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Viral infections after renal transplantation

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Viral infections after renal transplantation

  1. 1. « Les infections virales en post-greffe » Tunis, 08 Octobre 2010 INSTITUT PASTEUR DE TUNIS K. HARZALLAH Unité de greffe d’organes Hôpital militaire de Tunis
  2. 2. HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B; HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis carinii; TOXO, toxoplasmose; EBV, Epstein-Barr virus. Evenements commmuns sous immunosuppresseurs  Rejet, traitement anti-rejet, traitement IS surajouté.  Neutropénie, lymphopénie  Coinfections virales (CMV, HCV, EBV) Transplantation 4 semaines 6-12 mois Long terme Nosocomial Germes communs HSV, CMV, HBV, HCV, LISTERIA, PC, TOXO Pèriode de l’immuno- suppression intensive infection dérivée donneur Opportuniste, Rechute, Résiduelle Infection nosocomiale
  3. 3.  Herpes simplex virus  Varicella-zoster virus  Epstein-Barr virus  CMV  HHV-6 (coinfection avec CMV)  HHV-7 (rôle?)  HHV-8 (KSHV)  Parvovirus B19  West Nile virus  LCMV  Virus de l’hépatite B  Virus de l’hépatite C  Papillomavirus  Polyomavirus BK/JC  Adenovirus, RSV, influenza, parainfluenza  Metapneumovirus  HIV  SARS (coronavirus)  Rage CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus; LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; RSV, respiratory syncytial virus; HIV, human immunodeficiency virus; SARS, severe acute respiratory syndrome.
  4. 4. Virus responsables d’infections persistantes (risque élevé de transmission) Herpesviridae • Cytomegalovirus (CMV)* •Virus d’Epstein-Barr (EBV)*/** • Herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV7)** • Herpesvirus humain (HHV8)*** Virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1, HIV-2)* Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1)* Virus de l’hépatite B (HBV)* Virus de l’hépatite C (HCV) Polyomaviridae • Virus BK** • Virus JC** * Prévention par les tests sérologiques chez les donneurs. ** Risque faible de primo-infection après transplantation car la très grande majorité des sujets sont infectés par ces virus avant transplantation. *** Risque faible en raison de la faible prévalence de ce virus chez les donneurs.
  5. 5.  Parvovirus B19  Virus de l'hépatite A (HAV)  Virus West Nile  Autres arboviroses (fièvre jaune, dengue, chikungunya, etc.)  Fièvres hémorragiques (Marburg, Ebola, etc.) Virus responsables d’infections transitoires (risque très faible de transmission)
  6. 6. Virus Fréquence * Herpesviridae - Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++ - Virus de la varicelle et du zona (VZV) +++ - Cytomégalovirus (CMV) +++ - Virus d'Epstein-Barr (EBV) ++ - Herpesvirus humain 6 (HHV-6) ++ - Herpesvirus humain 8 (HHV-8) + Polyomaviridae - Virus BK ++ - Virus JC + Adénovirus + Papillomavirus ++ * En l’absence de traitement préventif.
  7. 7.  Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux ( maladie invasive)  Pneumonie, néphrite, hépatite, neutropénie  Lésion du greffon souvent plus importante que les conséquences systémiques  Effets immunomodulateurs  Immunosuppression systémique  autres infections  “Indirects” ou effets cellulaires  rejet du greffon PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus. Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
  8. 8.  Oncogénèse, prolifération cellulaire  Virus de l’hépatite B: carcinome hépatocellulaire  Epstein-Barr virus: Lymphome à cell-B (PTLD)  Virus de l’hépatite C: lymphome splénique (lymphocytes villositaires)  Papillomavirus: à cellules squameuses et cancers anogénitaux  HHV-8 (KSHV): sarcome de Kaposi, lymphomes  CMV: athérogénèse acclérée PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus. Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
  9. 9.  α-Herpesviruses  Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2)  Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)  β-Herpesviruses  Cytomegalovirus (CMV, HHV-3)  Human herpesvirus-6 and -7 (HHV-6, HHV-7)  γ-Herpesviruses  Epstein-Barr virus (EBV, HHV-5)  HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)  L’importance de la charge virale est le meilleur indicateur du risque de la maladie
  10. 10. Les facteurs de risque des herpesviruses incluent:  L'absence d'immunité pathogène spécifique  Réactivation récurrente/persistante pour la vie  Déficit de l’immunité liée au CMH au niveau de l’environnement du greffon.  “Crosstalk” ou diaphonie: L’infection par l’une stimule l’activation des autres infections (ex: CMV <—> HHV6, CMV —> EBV-PTLD) MHC, major histocompatibility complex; CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; EBV, Epstein-Barr virus; PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder. Dockrell DH, Paya CV. Rev Med Virol. 2001;11:23-36; Wang FZ et al. Blood. 1996;88:3615-3620; DesJardin JA et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1358-62; DesJardin JA et al. J Infect Dis. 1998;178:1783- 1786; Dockrell DH et al. J Infect Dis. 1997;176:1135-1140; Babel N et al. Transplantation. 2001;72:736-739.
  11. 11.  298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005.  Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54 à partir de DC et 244 à partir de DV).  Les Tx: 196 H et 102 F, âge moyen : 31.21± 8.9 ans (16–61 ans).  Les AC polyclonaux ou monoclonaux ont été utilisés comme traitement d’induction dans 183 cas.  La cyclosporine: donnée pour 188 cas et le tacrolimus à 16 cas.  Association prednisolone et azathioprine pour 212 patients ou mycophenolate mofetil pour 86 patients.
  12. 12.  HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1 ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans 21.  Une nécrose tubulaire aiguë: 45 cas (15,1 %).  118 patients: au moins un épisode de rejet aigu (39,5 %).
  13. 13. INFECTIONS 72 % Infections virales 24,53 % Cytomegalovirus 26,2 % Herpès simplex virus 12,7 % HIV 0 % Infections bactériennes 68,7 % Inf du tractus urinaire 55,3 % Septicémie 10,4 % Inf bronchopulmonaires 3,6 % Tuberculose 3 %
  14. 14.  48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003.  L’âge moyen: 29 ans.  DV: 62.5% et DC: 37.5%  L’immunosuppression en post-Tx: azathioprine ou mycophenolate mofetil (MMF), prednisone, antithymocyte globulin (ATG), et cyclosporine ou tacrolimus.  Les épisodes de rejet aigu: bolus de solumedrol  Les rejets cortico-résistants: ATG or muromonab (OKT3).  Tous les patients ont reçu une prophylaxie par le sulfadoxine- pyrimethamine; pas de prophylaxie contre le CMV.
  15. 15. Périopératoire (< 1 mois) Précoce (1-6 mois) Tardive (> 6 mois) Total % Infections du tractus urinaire 18 2 4 24 (31) Cytomégalovirus 6 7 3 16 (21) Pneumonie 3 1 0 4 (5) Herpès virus 2 4 1 7 (9) Sepsis 5 3 1 9 (11) Nocardiose 0 1 0 1 (1) Infections fongiques 1 4 1 6 (8) Divers 0 6 4 10 (13) TOTAL 35 28 14 77
  16. 16.  Tous les patients ayant présenté un épisode de rejet aigu (26 cas) ont développé des infections VS 13 cas sur 22 (59%) dans le groupe sans rejet (p=0.01).  Corrélation significative entre la maladie à CMV et la survenue de rejet aigu et/ou l’utilisation de Tacrolimus ou du MMF.
  17. 17.  Infection à CMV:  sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires, respiratoire/oral ou génital).  Maladie à CMV: combinaison d’un syndrome clinique cohérent avec un CMV et la détection d’un CMV en utilisant un dosage validé ou une biopise d’un organe atteint. CMV, cytomegalovirus.
  18. 18. Maladie à CMV chez les transplantés rénaux à l’hôpital militaire de Tunis K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh, M. Ben Moussa, F. Barguellil, O. El Bahri, M. Ferjani, J. Hmida, J. Manaa
  19. 19. Transplantations 1992-2009 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Donneurs vivants Donneurs cadavériques 158 greffes rénales
  20. 20. Protocole de l’hôpital militaire de Tunis J5 Thymoglobulines J4 Anticalcineurines (dégression après 2 mois) J0 Corticoïdes (à 10 mg à J7) MMF : 2 gr/j
  21. 21. Traitement de maintenance en post-opératoire FK506/MMF/Cs CsA/MMF/Cs; 23 CsA/Imurel/Cs; 63 0 20 40 60 80 77
  22. 22. Prophylaxie antimicrobienne  Prophylaxie CMV:  Aucune prophylaxie n’a été administrée  Prophylaxie anti-bactérienne:  Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim® ): 1 cp à 800 mg 1 jour sur 2 pendant 3 mois.  Ceftriaxone: 2 gr/j pendant 48 heures.
  23. 23. Nombre des patients 24 (15,1 %) Ancienneté en hémodialyse 5,56 ans (4 mois- 19 ans) Type de donneur C: 50 % V: 50 % Mismatch HLA 0: 10 %, 1: 10 %, 2: 15 %, 3: 25 %, 4: 15%, 5: 13 %, 6: 12 % Nécrose tubulaire aiguë 41,7 % vs 11,87 % (p=0,002) Rejet aigu 41,7 % vs 18,75 % (p=0,003) Moyenne de survenue du rejet aigu 3,5 mois (1-18) 90 % au cours des 6 premiers mois
  24. 24. Caractéristiques de la maladie à CMV (1) Délai moyen de survenue 17,5 mois (20 jours-190 mois) < 1 mois: 2 cas 1-6 mois: 12 cas > 6 mois: 6 cas Profil sérologique D+/R-: 37,5 %, D+/R+: 25 %, D-/R-: 20,8 %, D-/R-: 16,6 % Diagnostic PCR Sg: 2 cas, PCR LBA: 1 cas, Antigénémie: 21 cas
  25. 25. Symptômes de la maladie à CMV (1) Dégradation de la fonction rénale 100 % Fièvre 75 % Leucopénie 45,8 % Diarrhées 25 % Cytolyse hépatique 12,5 % Pneumopathie 12,5 % kératoconjonctivite 8,3 %
  26. 26. Coinfections avec le CMV Infections urinaires 3 cas Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae) 1 cas: candida glabrata Pneumonie 2 cas Candidose buccale 1 cas Aspergillus 1 cas Leishmaniose viscérale 1 cas BK virus 1 cas
  27. 27. Traitement  Ganciclovir (Cymevan® ): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21 jours).  2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas  1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)  2 décès (tableau de SDRA)
  28. 28. Traitement  Ganciclovir (Cymevan® ): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21 jours).  2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas  1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)  2 décès (tableau de SDRA) Une “réponse” clinique partielle est observée en 72 à 96 heures Améilorat de l’état général avec diminution de la température et de certains signes systémiques (ex: myalgies) Les taux de l’antigénémie ↓ de >50% à 2 semaines et se négativisent entre 4 et 8 semaines en l’absence de résistance au traitement Mylonakis E et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1337-1341.
  29. 29. Epstein-Barr virus (EBV) HHV-8 (Kaposi’s sarcoma– associated herpesvirus)
  30. 30.  Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection dans l’enfance.  La primo-infection est exceptionnelle chez les transplantés adultes.  Le risque majeur : développement d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.  Le terme SLPT : différetnts types de proliférations lymphocytaires:  Hyperplasies polyclonales bénignes  Lymphomes non hodgkiniens  Maladie de Hodgkin, myélome
  31. 31.  Responsable du sarcome de Kaposi.  Rare dans les pays occidentaux mais fréquente en Tunisie (exposition solaire).  Incidence chez le transplanté : 500 à 1000 fois plus élevée.  Développement du virus: réactivation du virus ou acquisition du virus à partir du greffon.
  32. 32. Risque minime Risque modéré Risque élevé Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage, Pancréas, Ovaires, sein Testicules, voies urinaires Mélanome cutané, leucémie, foie, tumeurs gynécologiques Sarcome de Kaposi, syndromes lymphoprolifératifs, Cancers cutanés Rein RR 2 3 5 15 > 20
  33. 33. Critères d’inclusion  Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et Hôpital militaire, Sfax (Hôpital Hédi Chaker), Monastir (Hôpital Fattouma Bourguiba), Sousse (hôpital Sahloul)  chez qui un diagnostic de cancer solide ou cutané a été établi  52 patients (785 Transplantations rénales)  Réalisées entre 01/01/86 et 01/01/08  Agés > 18 ans  Les cancers cutanés sont les SCC, BCC et maladie de Bowen  Les cancers solides sont tous les cancers profonds incluant PTLD, mélanome, Maladie de Kaposi et Merkélome  Les cancers diagnostiqués dans les 3 premiers mois ont été considérés comme préexistants à la transplantation sauf les PTLD J. Dantal, Lancet 1998
  34. 34. Aucun antécédent de cancer en prégreffe Sex-ratio 32/20 (1,6) Age à la transplantation (ans) 36 (18-54) Ancienneté en dialyse (mois) 46 (20-236) Traitement d’induction (%) 82,2 ATG/ALG : 12 j (8-18) 100 % Anticalcineurines 91,2 % CsA 74,9 % FK506 25,1 % Antimétabolites 100 % Azathioprine 62,4 % MMF 37,6 % CorticostéroÏdes 100 % Caractéristiques de la population étudiée (n= 52 patients)
  35. 35. Survenue de rejet aigu  Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades) 1 seul épisode : 62,9 %, 2 épisodes : 11,1 % 3 épisodes: 10, 3 %  Traitement du rejet  Bolus de stéroïdes en monothérapie : 62,9 %  Ac poly/monoclonaux: 40,7 %  ATG + solumédrol : 25,9%.  ATG : 7 %.  OKT3 : 7 %
  36. 36. Résultats globaux
  37. 37. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients
  38. 38. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois
  39. 39. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois
  40. 40. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois SCC 8 cas BCC 1 cas
  41. 41. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois SCC 8 cas BCC 1 cas 2 cas de LMNH et 1 cas de Maladie de Hodgkin ont été suivis par un Kaposi cutané
  42. 42. Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs (%) Sarcome de Kaposi 24 55,8 Viscéral 5 22,7 Cutané 19 77,3 Lymphomes 10 23,2 Hodgkinien 2 20 Non hodgkinien 8 80 Tumeurs solides de novo
  43. 43. Type du cancer Population tunisienne N=785 (1986-2007) Population italienne N=3521 (1990-2000) Population Française N=3512 (1980-2005) Population Hongroise N=2535 (1973-2007) Population Koweitienne N= 1500 (1972-2004) Sarcome de Kaposi 55,8 % 24,2 % 2,9 % 8,4 % 19,7 % LMNH 23,2 % (80 % LMNH, 20 % MDH) 23,6 % 16,9 % (86 % LMNH, 14 % MDH) 7 % 26,2 % MDH 1,35 %
  44. 44. Type du cancer Intervalle de survenue (mois) Sarcome de Kaposi Viscéral 108,5 (105-112) Cutané 33 (4-125) Lymphome Hodgkinien 20 (8-32) Non hodgkinien 59,8 (7-164) Intervalle de survenue des tumeurs < 6 mois: 2 cas de kaposi cutané < 12 mois: 3 kaposi cutané, 1 LMNH, 1 MDH
  45. 45. Polyomavirus……
  46. 46. BK virus  Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite multofocale of progressive) et le BKV appartiennent à la même famille.  Infection virale commune avec une latence au niveau de l’urothélium et au niveau d’autres tissus.  Associé à une pyurie stérile, à une ulcération et à une obstruction urétérale, à une cystite hémorragique, et à des cicatrices parenchymateuses au niveau du greffon rénal: (dégradation de la fonction du greffon rénal): “Néphropathie à BKV”  Virurie asymptomatique: 10% à 45% des Tx rénales.  Néphropathie à BK V: 2% à 4%.  Non commune au cours des autres Tx. Binet I et al. Transplantation. 1999;67:918-922; McGilvray ID et al. Am J Transplant. 2003; 3:501-504; Nickeleit V et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1080-1089. Renal Failure Five Years After Lung Transplantation Due to Polyomavirus BK-Associated Nephropathy. American Journal of transplnt Oct 2010
  47. 47. Néphropathie à BK virus  50% des N à BKV surviennenet au cours des 3 premiers mois post-Tx.  Peut coexister avec un rejet mais elle exacerbée par les bolus de corticoïdes (Rôle promoteur des corticoïdes).  Liée à l’intensité de l’immunosuppression (non à des agents spécifiques) Mylonakis E et al. Transplantation. 2001;72:1587-1592; Drachenberg RC et al. Am J Transplant. 2001;1:373-381; Gardner SD, et al. J Clin Pathol. 1984; 37:578-586; Ramos E, et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2145-2151.
  48. 48.  La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique) pour le screening: decoy cells urines (cytologie)  Biopsie tissulaire nécessaire pour la confirmation  Histologie: lésion tubulaire, oedème cellulaire, inflammation, inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques (exclut reject, PTLD)  ME: intracellular crystalline arrays  Hybridation in situ  PCR (sang): incidence élevée d’une virémie chez les patients symptomatiques, de nombreux asymptomatiques, pas de valeur diagnostic  PCR cellulaire urine (VP1 mRNA): ≥6 x 105 copies/ng1 PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder; PCR, polymerase chain reaction. 1. Ding R et al. Transplantation. 2002;74:987-994.
  49. 49. Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)
  50. 50. 2 cas ont été observés dans notre service. Association FK506/MMF Aggravation progressive de la fonction rénale avec majoration sous des corticoïdes. Diagnostic: PCR sang et urines. Retour en hémodialyse 1 an après la greffe. PB du greffon rénal faite chez un homme âgé de 22 neuf mois après la Tx BK virus: infiltrat mononuclé et inclusions nucléaires
  51. 51. Traitement du BK virus  Pas de traitement spécifique jusqu’à maintenant  Diminution de l’IS: perte du greffon de 16 à 80 %.  Cidofovir à doses diminuées:succès anecdotique et échec. Toxicité rénale.  Quelques cas avec le leflunomide (non approuvé, pas d’études prospectives)  Les fluoroquinolones de dernière génération. Ramos E et al. Transplantation. 2004;77:131-133; Vats A et al. Transplantation. 2003; 75:105-112; Poduval RD et al. Transplantation. 2002;73:1166-1169.
  52. 52.  Transfusion  Sexuelle  Percutanée (toxicomanie).  Périnatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).
  53. 53.  Transfusion  Sexuelle  Percutanée (toxicomanie).  Périnatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).
  54. 54.  Ag HBs : marqueur général de l’infection.  AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.  Ac anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.  Ac anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.  Ag HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.  Ac anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours présent (HBV integrated).  PCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.
  55. 55.  Vaccination : +++  Eradication du virus en post-greffe quasi- impossible.  L’mmunosuppression amplifie la réplication.  Interféron α est contre-indiqué en post-greffe.
  56. 56.  Problème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré.  3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).  Sérologie de contrôle un mois plus tard  Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.  Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.
  57. 57.  La majorité infectée par une souche mutante pré-C:  Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +  Réactivation post-greffe quasi-constante (controverse)  Risque de complications hépatiques accru:  Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).  Cirrhoses.  Hépatocarcinome.  D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.  Diminution de la survie du greffons.  Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
  58. 58. 25% 25% 50% 18% 42% 28% 12% CPH CAH Cirrhosis Normal Impact du HBV en transplantation rénale • Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131) Fornairon et al. Transplantation 1996
  59. 59. Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257 Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral
  60. 60. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994
  61. 61. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;
  62. 62. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 - Adefovir: -5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an stabilité Créatininémie et clairance réduction significative de la protéinurie Fontaine et al. Transplantation 2005 Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine > 80 ml/mn 10 mg/j 50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j 20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j 10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j dialyse 10 mg/7 j
  63. 63. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale Lamivudine/Adéfovir Hemodialyse α-Interferon? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs
  64. 64.  AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.  N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).  ARN-HCV: Utile  Diagnostic à la phase aiguë .  Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti- viral : +++.
  65. 65. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997 Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003 Bénéfice hépatique chez 71% Fontaine et al. Transplantation 2004
  66. 66. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? - Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)? Bizollon et al. Hepatology 1997 peu de données en Transplantation non hépatique 4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal S Tang et al. J Hepatol. 2003
  67. 67. - Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07) à l’hôpital militaire de Tunis. - Critère d’inclusion: 1 seule greffe rénale avec un greffon fonctionnel à 1 an. -
  68. 68. Anti HCV pos Anti HCV neg CYCLOSPORINE 100% 58% MMF 0% 60% TACROLIMUS 0% 42% AZATHIOPRINE 100% 40% INDUCTION: thymoglobulines 100 % des cas
  69. 69. Recipient HCV+ 20 70% (14) 65% (13) 36±6.3 41±10.19 years 0 0 10% (2) 40%(8) 25%(5) (25%)5 0 34% 45% (9) 5.5±3.44 years 90%(18) 30% (6) 10% (2) Recipient HCV- 76 53% (41) (p=0.2) 26% (20) (p<0.001) 33±10.45 years 32.6 ±12 years 0 4%(3) 10.5% (8) 25% (19) 19.7% (15) 13.1%(10) 27.6% (21) 0 25% (p=0.45) 27% (21) (p=0.1) 3.12± 3 year 90.7%(69) 6.4% (4) (p<0.03) 3% (2) (p<0.01) Factor N Male recipient Cadaveric donor Recipient mean age (years) Donor mean age (years) Causes of ESRD Diabetes Hypertension NAS Glomerulonephritis Ig A nephropathy Other Indetermined Donor HCV+ Acute Allograft rejection Delayed graft function Years of dialysis before transplant Hemodialysis VS peritoneal dialysis Death Diabetes after transplant p 76 0.2 <0.001 0.45 0.1 <0.03 <0.01
  70. 70. Perte du greffon Créatinine plasmatique (p=0.05) Rejet aigu (p=0.045) HCV positifs (p=0.03) Facteurs associés à la perte du greffon rénal (Analyse multivariée)
  71. 71.  Patients survival: 97 % Anti HCV pos Anti HCV neg Sepsis 15% 2.5% Hepatocellular dysfunction 10% 0% Heart disease 0% 1.25% Neoplasia 5% 1.25% Causes of death
  72. 72. Prevalence of post- transplatation diabetes
  73. 73. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
  74. 74. Virus Marqueurs Contre-indication à la greffe en cas de positivité Existence de dérogations à la contre-indication de greffe HIV-1 et 2 Anticorps anti-VIH 1 et 2 Antigénémie p24 ou ARN VIH-1 Oui Non HTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui Non HBV HBS Anticorps anti-HBc Anticorps anti-HBs Oui Oui HCV Anticorps anti-HCV Oui Oui CMV Anticorps anti-CMV IgG Non* – EBV Anticorps anti-VCA Non* – * La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilités d’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariés à risque de primo-infection sévère post-transplantation.
  75. 75. Sélection du donneur pour l’hépatite B  Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si les AC antiHBc sont + ⇒ voir AC antiHBs.  AgHBs + : contre-indication.  AgHBs-/AC antiHBc-= OK  AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK  AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication Agence de Biomédecine
  76. 76.  Très haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.  Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.  Difficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs.  Contre-indication de tout donneur HVC+ en France et aux USA.  Espagne : attribution des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.
  77. 77. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations
  78. 78.  D’une manière générale: A jour pour la vaccination avant la Tx.  Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants et adultes non immunisés avant la Tx.  Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.  Vaccination annuelle contre la grippe : recommandée chez les Tx.
  79. 79. Avant la Transplantation  Varicelle: vacciner contre la varicelle en l’absence d’immunisation (sérologie en virologie si pas de notion de varicelle),  VARIVAX® ou VARILRIX® en 2 injections M0-M2.+ contrôle post-vaccinal de la sérologie (à M1-M3).  Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés. Les vaccins vivants atténués : contre-indication après la Tx en raison de l’IS.
  80. 80. Les vaccins post-Tx  Pas de vaccins pendant les 6 premiers mois  Vaccination anti-grippale tous les ans  Sans adjuvant : AGRIPPAL®, FLUARIX®, FLUVIRINE®, IMMUGRIP®, INFLUVAC®, MUTAGRIP®, PREVIGRIP®, VAXIGRIP®.  Pour l’entourage, penser vaccins contre Grippe et varicelle (mais éviction en cas d’éruption post- vaccinale)
  81. 81. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations Traitement prophylactique
  82. 82. Traitement prophylactique des infections à CMV  Valaciclovir (Zelitrex®): 4 × 500 mg par jour (90 j). OU  Valaganciclovir (Rovalcyte®):900 mg/j (90 j). OU  Ganciclovir (Cymevan®): 3 gr/j (90 j) Pour les infections à HSV: pas de prophylaxie suarjoutée
  83. 83. BK virus  Détransplantation après échec de la 1ère greffe rénale (Enlever le gîte du virus).  Utiliser la rapamycine (Sirolimus® ) à place des anticalcineurines (Ciclospsorine et Tacrolimus).
  84. 84. BK virus
  85. 85. BK virus
  86. 86. Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale PCR et PBH PCR positive Absence de cirrhose PCR négative Absence de cirrhose PCR positive ou négative Présence de cirrhose Transplantation rénale Double Tx foie/rein PCR positive: lamivudine PCR négative Traitement anti-viral Interféron, lamivudine ou adéfovir Surveillance biologique (ASAT, ALAT, ADN VHB)
  87. 87.  Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.  Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).  Bien toléré avec une réponse généralement favorable.  Emergence rapide des souches résistances.  Alternative : Adéfovir.
  88. 88.  Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?  Gammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+. Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
  89. 89. Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale PCR + PCR - PBH Cirrhose Pas de cirrhose Tx rénale Double Tx Foie/rein Surveillance annuelle de la PCR ? Tx rénale Discuter un traitement par interféron Score metavir ≥ A1F1: Traitement antiviral Score metavir < A1F1: Surveillance biologique Fibrotest PBH tous les 2 à 3 ans Surveillance biologique (ASAT, ALAT, PCR) PBH tous les 2 à 3 ans ± Traitement antiviral Surveillance biologique PBH annuelle
  90. 90.  Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ? Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
  91. 91. Surveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplication (charge virale), α-foetoprotéine et échographie régulières.
  92. 92. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations Traitement prophylactique BIEN GERER L’IMMUNOSUPPRESSION
  93. 93. CONCLUSION  Les infections virales représentent toujours un problème fréquent chez les patients transplantés rénaux.  Les mesures basées  sur la surveillance de ces infections par des techniques moléculaires sensibles  Sur leur prise en charge précoce par des traitements antiviraux ou une immunomodulation ⇒ ont considérablement atténué au cours des dernières années la morbidité et la mortalité liées aux infections virales chez ces patients

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