Disgenesia gonadal xy

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Disgenesia gonadal xy

  1. 1. Trastornos de Desarrollo Sexual XY Dra : Kely Carrasco León MR ENDOCRINOLOGIA HNGAI
  2. 2. T. DEL DESARROLLO TESTICULAR TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS DE TRASTORNOS DEL ANDRÓGENOSDESARROLLO SEXUAL XY TRASTORNOS DE LA ACCIÓN DE ANDRÓGENOS OTROS PROCESOS
  3. 3. TRASTORNOS DEL DESARROLLOTESTICULAR• Pueden cursar con un espectro de fenotipos y presentaciones. Disgenesia Disgenesia Gonadal testicular completa Parcial • Falta Total de Clitoromegalia androgenización de Genitales ambiguos genitales ext • Estructuras Mullerianas persistentes Formas menos graves : •Hipospadia aislada •Regresión testicular •Micropene •Infertilidad masculina
  4. 4. Disgenesia Testicular• La falta completa de desarrollo testicualr constituye la disgenesia gonadal pura• Pueden resultar de alteraciones o mutaciones de alguno de los genes SRY, DAX, WT1, and SOX9
  5. 5. • Mutaciones en el gen SRY gene usualmente resulta en disgenesia gonadal – Sindromes de Swyer.• Síndrome de Swyer representa una forma poco común de disgenesia gonadal pura.• Estos niños tienen genitales externos femeninos y tienen un útero, trompas, sin embargo, el cariotipo es 46, XY con un cromosoma Y que por lo general no funciona y dos gónadas disgenéticas en el abdomen.
  6. 6. • Su incidencia estimada es de 1 por cada 150.000 recién nacidas y generalmente pasa desapercibido hasta la adolescencia. (consulta por amenorrea primaria).• Es característica su tendencia a desarrollar tumores malignos sobre las gónadas.
  7. 7. • Se han descrito alteraciones de genes únicos.• El diagnóstico genético solo se alcanza en alrededor del 20 al 30 % en casos de disgenesia testicualr 46 XY.
  8. 8. SF1• Miembro de la familia de receptores nucleares.• Regula la trascripción de al menos 30 genes que participan en el desarrollo gonadal, suprarrenal, esteroidogenesis y la reproducción.• Son fenotipicamente mujeres• Tiene estructuras mullerianas persistentes• Puede presentar alteraciones del hipotalamo ventromedial e hipogonadismo hipogonadotrópico variable.
  9. 9. • Gen importante en el desarrollo gonadal temprana• Codifica un factor de transcripción homóloga a los receptores de hormonas esteroides, pero cuyo ligando es desconocida.• SF-1 regula la expresión de un número de genes que participan en el desarrollo sexual.• Incluyen la sustancia inhibidora de Müller y enzimas el citocromo P-450 hidroxilasa y 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa.• En ratones en los que se elimina el factor no se desarrollan glándulas suprarrenales y las gónadas y mueren al nacer.
  10. 10. GEN1 Relacionado al tumor de Wilms(WT1)• Factor de trascripción expresado en la cresta genital durante el desarrollo de las gonadas , riñones y mesotelio. Mutaciones del WT1 Síndrome de WAGR Síndrome de Denys Drash Síndrome de Frasier
  11. 11. Alteraciones renales Tumor de WILMS incluyen agenesia y riñón en herradura ANIRIDIA Síndrome de WAGR Hipospadia Alt Genitourinarias CriptorquideaDelección del cromosoma Atresia uretral11p13 Retraso mental Sindrome de Denys Drash Disgenesia Gonadal• Mutaciones Puntiformes Nefropatia grave Heterocigotas de novo en WT1 congenita o de inicio• Ambigüedad sexual neonatal temprano• La presencia o ausencia de estructuras mullerianas depende Predisposición al del grado de disfunción de las tumor de Wilms células de sertoli.
  12. 12. • Cintillas Gonadales • Sindróme de Frasier • Fenotipo femenino 46XY • Nefropatia de comienzo Mutaciones heterocigotas tardio en el sitio de división donante del exon 9 del WT1El Tratamiento de los pacientes con mutaciones de WT1•Monitorización de la función renal•Evaluación por el posible desarrollo de Tumor de Wilms•Gonadectomía en pacientes con SDD y SF.
  13. 13. SRY • Aproximadamente 15 % con disgenesia gonadal completa tienen mutaciones inactivadoras del SRYSOX9• Causan Displasia Camptomelica.• Huesos largos arqueados , escapula hipoplasica , pelvis deformada, 11 parejas de costillas, caja toracica pequeña• Paladar Hendido• Macrocefalia• Micrognatia• Hipertelorismo• Defectos cardiacos y renales.• Gamma de fenotipos genitales.
  14. 14. Genes DMRT1 y DMRT2• Los pacientes 46,XY con monosomía del cromosoma 9 que contiene los genes DMRT1 y DMRT2 presentan falta de desarrollo testicular, a menudo asociado a dismorfia cráneo-facial y retardo mental.• Existe la hipótesis estos genes tendrían un efecto de dosis sobre la diferenciación testicular, aunque no se ha demostrado formalmente la relación entre mutaciones en DMRT1 o DMTR2 y falta de desarrollo testicular.
  15. 15. Gen DAX-1• En la región entre Xp21. locus denominado DSS (Dosage Sensitive Sex reversal) contiene el gen DAX-1.• Este gen se expresa en hipotálamo, hipófisis, suprarrenales y gónadas en desarrollo.• Se demostró que su duplicación, en individuos 46,XY, impedía la normal diferenciación testicular a pesar de tener el gen SRY normal.• DAX-1 tiene un papel represor de la expresión de la cadena de genesmasculinizantes de la gónada.• Mutaciones inactivadoras de DAX-1 provocaban en ambos sexos una hipoplasia suprarrenal congénita ligada al X y un hipogonadismo hipogonadotropo, sin afectación primaria de la gónada.
  16. 16. El gen WNT4• Se expresa precozmente en la gónada indiferenciada, manteniendose en ovario y desapareciendo en el testículo.• Testículo disgenetico• Genitales ambiguos• Asociado a Retraso mental
  17. 17. Alteraciones de la síntesis deandrógenos
  18. 18. Best Practice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism24(2010)243–262
  19. 19. Aplasia o hipoplasia de las células de Leydig • Falta completa de virilización de los genitales externos. Se caracteriza : • Genitales femeninos, hipospadia o micropene. • Testes criptorquídicos, pequeños, con células intersticiales indiferenciadas que no secretan T y no responden a la estimulación con hCG. • No existen derivados de los conductos de Müller. • La secreción de LH es elevada mientras que la de FSH es normal. • Casos “parciales” “hipoplasia” de células de Leydig o de resistencia parcial de las células de Leydig a la LH.
  20. 20. Fig. 1.A: External genitalia of a 46,XY patient witha complete form of Leydig cells hypoplasia due toinactivating mutationin LHCGR. B: Right testis slightly smaller than normal
  21. 21. Defecto en la biosíntesis del colesterol (déficit de 7-dehidro-colesterol reductasa, DHCR7)El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO)•Síndrome polimalformativo. Frecuencia de 1/20.000-1/40.000.•Malformaciones genitales variables:•Malformaciones craniofaciales.•Retraso mental profundo.•Retraso de crecimiento•Sindactilia•Posiblemente también insuficiencia suprarrenal e insuficienciagonadal.
  22. 22. • Provocado por un déficit en el enzima 7-dehidro- colesterol reductasa que cataliza la última etapa en la biosíntesis del colesterol.• El gen está localizado en el cromosoma 11q13.• Diagnostico por elevacion de 7 deshidrocolesterol y colesterol bajo.• El desarrollo del testiculo es aparentemente normal con concentraciones elevadas normales o bajas de T
  23. 23. Déficit enzimáticos de laesteroidogénesis testicular y adrenal• La biosíntesis de T a partir del colesterol en las células de Leydig requiere 5 transformaciones reguladas por 4 actividades enzimáticas.• Cada uno de estos enzimas puede ser deficitario y cada uno de los déficits enzimáticos ha sido descrito como responsable de casos de pseudohermafroditismo masculino (PSHM).
  24. 24. Defectos de la Proteína agudaesteroidogénica (StAR ,HSRC Lipoidea )• StAR facilita el movimiento del colesterol de la membrana mitocondrial externa a la interna.• Proceso necesario para permitir la biosintesis de novo de esteroides en Rpta a ACTH , Angiotensina II, pulso de LH.• Pacientes con defectos hereditarios presentan forma grave de HSC .• Acumulación de lipidos dentro de las células esteroidogenicas.
  25. 25. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HSC LIPOIDEA EN 46XYCariotipo 46xyHerencia AR, Mutaciones del Gen STARGenitales Femeninos , rara vez ambiguos o masculinosDerivados de los conductos de Wolff Hipoplásicos o normalesDerivados de los conductos de Muller AusentesGónadas TestículosHábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia con perdida de sal , falta de desarrollo puberal , Casos no clásicos infrecuentes asociados con deficiencia aislada de glucocorticoides.Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales excepto casos no clásicos infrecuentes
  26. 26. Deficiencia de la escisión de la cadena lateralP450 • Convierte el colesterol en pregnenolona. CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA DEFICIENCIA DE P450 Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP11A1 Genitales Femeninos , rara vez ambiguos Derivados de los conductos de Wolff Hipoplásicos o normales Derivados de los conductos de Muller Ausentes Gónadas Testículos (O ausentes) Hábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia con perdida de sal , variable hasta insuf leve con comienzo en la niñez. Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales
  27. 27. Deficiencia de la 3b-hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo II• Causa infrecuente de HSC. CARACTERISTICAS CLINICAS Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen HSD3B2 Genitales Ambiguos, masculinos , hipospadias Derivados de los conductos de Wolff Normales Derivados de los conductos de Muller Ausentes Gónadas Testículos Hábito Insuf Suprarenal Grave en la lactancia virilización deficiente en la pubertad con ginecomastia. Forma leve sin deficiencia de mineralocorticoides , adrenarquia prematura con virilización leve Perfil Hormonal Deficiencia de Glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales
  28. 28. • D-5 steroids(pregnenolone,17a-hydroxipregnenolona y pregnenolone,DHEA y DHEA-S como 17OHPreg:17OHP.• Basal y post- ACTH 17-hidroxipregneolona y 17 alfa hidroxipregnenolona /cortisol es el gold estándar.
  29. 29. Deficiencia de P450c17(17a-hidroxilasa y 17-20liasa) CARACTERISTICAS CLINICAS Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP17 Genitales Femeninos , ambiguos o masculinos con hipospadia. Derivados de los conductos de Wolff Ausentes o hipoplpásicos Derivados de los conductos de Muller Ausentes Gónadas Testículos Hábito Virilización ausente o deficiente en la pubertad , ginecomastia, HTA Perfil Hormonal Testosterona disminuida : LH y FSH aumentados , aumento de desoxicorticosterona , corticosterona y progesterona, disminución de la actividad renina plasmatica Hipertensión con renina Baja y alcalosis hipopotasémica
  30. 30. Deficiencia aislada de 17,20 liasa en individuos 46XY CARACTERISTICAS CLINICAS Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen CYP17 que usulamente afecta a dominios Redox clave Genitales Femeninos , ambiguos o masculinos con hipospadia. Derivados de los conductos de Ausentes o hipoplpásicos Wolff Derivados de los conductos de Ausentes Muller Gónadas Testículos Hábito Virilización ausente o deficiente en la pubertad , ginecomastia. Perfil Hormonal Disminución de Testosterona DHEA, androstenediona y estradiol. Aumento de la 17 OHP y 17OHPreg Aumento de LH y FSH Relación aumentada entre C21 desoxiesteroide y C19 esteroides después de la estimulación con HCG
  31. 31. Deficiencia de P450 oxidorreductasa POR CARACTERISTICAS CLINICAS Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen POR Genitales Ambiguos, hipospadia o masculinos normales. Derivados de los conductos de Wolff Ausentes o hipoplpásicos Derivados de los conductos de Ausentes Muller Gónadas Testículos Hábito Virilización variable en la pubertad , ginecomastia.Deficiencia de glucocorticoides sin def de mineralocorticoides . Perfil Hormonal Signos de insuficiencia combinada de P450C17 Y P450C21 : Cortisol normal o bajo con poca rpta a ACTH ; 17OHP Elevada , T baja.
  32. 32. Deficiencia de la 17B –HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 3CARACTERISTICAS CLINICASCariotipo 46xyHerencia AR, Mutaciones del Gen HSD17B3Genitales Femeninos Ambiguos, bolsa vaginal ciega.Derivados de los conductos de Wolff presentesDerivados de los conductos de AusentesMullerGónadas Testículos no descendidosHábito Virilización en la pubertad , agrandamiento de falo voz grave y desarrollo de vello facial y corporal ginecomastia variable .Perfil Hormonal Aumento de estrona y androstenediona en plasma , disminución de la realción plasmatica entre Testosterona/ androstenediona y estradiol despues de la estimulación con HCG ; niveles plasmáticos elevado de FSH y LH
  33. 33. Deficiencia de 5 alfa reductasa 2 CARACTERISTICAS CLINICAS Cariotipo 46xy Herencia AR, Mutaciones del Gen SRD5A2 Genitales Usualmente ambiguos , con falo hipospadico pequeño, bolsa vaginal ciega Derivados de los conductos de Wolff Normales Derivados de los conductos de Ausentes Muller Gónadas Testículos normales Hábito Disminución del vello facial, sinrecesión temporal de pelo prostata no palpable . Perfil Hormonal Disminución de la relación 5 alfa /5 beta C21 y C19 esteroides en orina , relacion T/DHT aumentada antes y despues de la estimulación con HCG , aumento ligero de LH , Conversion disminuida de Testosterona a DHT in vitro.
  34. 34. Trastornos de la acción deandrogenos
  35. 35. Trastornos de la acción de androgenos• De la acción de los andrógenos durante la fase crítica fetal de diferenciación de genitales internos y externos, dependen la diferenciación de los conductos de Wolff en epidídimo, deferente y vesículas seminales por acción directa de la T, mientras que la diferenciación de la próstata y de los genitales externos depende de la DHT.
  36. 36. • Se puede encontrar desde la resistencia total, con un fenotipo genital externo totalmente femenino, hasta la resistencia más leve ( según algunos autores como una simple ginecomastia y/ o infertilidad en un hombre aparentemente normal).• El gen del receptor de los andrógenos está localizado en Xq11-q12.
  37. 37. DEFECTOS DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENICO: INSENSIBLIDAD COMPLETA. SÍNDROME DE MORRIS (FEMINIZACIÓN TESTICULAR) 46 XY Recesiva ligada al X Testículos inguinales o Factor inhibidor abdominales TESTICULO mülleriano Ausencia de útero y vagina (amenorrea primaria) Testosterona periférica En niveles masculinos TESTOSTERONA Genitales externos femeninos Ausencia de velloextirpación testicular al terminar el desarrollomamario, evitar degen. tumoral Mamas femeninas normales
  38. 38. Insensibilidad Parcial a losAndrogenos.• Los casos parciales pueden presentar todos los grados posibles, siendo los fenotipos en el recién nacido y durante la prepubertad indiferenciables con respecto al de los demás tipos.• Al llegar a la pubertad, y dejados a su evolución espontánea, el grado de virilización y feminización son variables y dependientes del grado de resistencia androgénica.

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