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Tema 23. Biosíntesis de lípidos.     Síntesis de ácidos grasos; topología. Reacciones de la síntesis de     ácidos grasos,...
En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos                                 ...
Origen de los átomos de carbono del ácido palmítico          CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C...
La Acetil CoA carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales                                      ...
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntes...
La Acetil CoA-ACP transacetilasa transfiere un acetilo a una cisteína del dominio                             con activida...
Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa                            Malonil CoA  Actividad β cetoacil  ...
Deshidratación                                              Trans ∆2- butenoil-ACP                                        ...
Translocación de la cadena recién formada a la cisteína de la sintasa                                                     ...
El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato                                      M interna Mitocondrial     ...
Reacciones de elongación de ácidos grasos1. Acido graso elongasa del RE    1. Utiliza malonil CoA    2. Las cadenas están ...
La acetil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis de                               ácidos grasos  ...
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS                                                                                           ...
VIA DE LA LIPOXIGENASA                                     5                                                            Ác...
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS              COX           Aspirina                       ...
Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol-  fosfato para formar ácido fosfatídico     ...
La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles    Carbohidratos de la dieta         Proteínas d...
La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis                                                       ...
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen dela PEPCK       TEJIDO                ...
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biosintesis lípidos

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BIOQUIMICA / biosintesis lípidos

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biosintesis lípidos

  1. 1. Tema 23. Biosíntesis de lípidos. Síntesis de ácidos grasos; topología. Reacciones de la síntesis de ácidos grasos, complejo de la ácido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analogía y diferencias entre la oxidación y la síntesis de ácidos grasos de cadena saturada. Síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Síntesis de ácidos grasos de cadena no saturada. Regulación de la síntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de triacilgliceroles. Regulación. Biosíntesis de fosfolípidos de membrana: vías procarióticas y eucarióticas; Interrelación de las vías de síntesis de fosfolípidos. Síntesis de plasmalógenos y glicerofosfolípidos. Metabolismo de icosanoides. BIOQUÍMICA-1º de Medicina Dpto. Biología Molecular José C Rodríguez Rey 1La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos Adrenalina Glucagón Cortisol TAG Acidos grasos Acetil CoA GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH2 2
  2. 2. En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos Glucagón TAG Acidos grasos Acetil CoA Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH2 3En presencia de un exceso de glucosa el acetil CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos Insulina TAG Acidos grasos Insulina Acetil CoA Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH2 4
  3. 3. Origen de los átomos de carbono del ácido palmítico CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO- Acetil CoA Malonil CoA Acetil CoA 1. Tejidos que realizan la síntesis y localización celular 2. Síntesis de malonil CoA (acetil CoA carboxilasa) 3. Química de las reacciones de condensación. 4. Estructura de la sintasa de ácidos grasos 5. Fuentes de poder reductor 6. Origen del acetil CoA (lanzadera de citrato) 7. Regulación 8. Síntesis de otros ácidos grasos a partir del ácido palmítico 9. Los ácidos grasos como precursores de lípidos complejos 5 La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos Acetil CoA MALONIL CoABiotina Biotin Transcarboxilasa carboxilasa Lys PPB PPB- Proteína portadora de Biotina De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 6
  4. 4. La Acetil CoA carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales Biotina carboxilasa Biotina PPB PPB transcarboxilasa Acetil CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman PPB- Proteína portadora de biotina MALONIL CoA 7 REACCIONES QUIMICAS DE LAS SINTESIS DE ACIDOS GRASOS1. β- Cetoacil ACP sintasa O O O CO2 O O CH3-C- + -O-C-CH -C- 2 CH3-C-CH2-C- β- cetoacil ACP2. β-Cetoacil ACP reductasa H O O OCH3-C-CH2-C- + NADPH NADP+ + CH3-C-CH2-C- β –D-hidroxiacil ACP OH 3. β – D-hidroxiacil ACP deshidratasa H O H2O H OCH3-C-CH2-C- CH3-C C-C- ∆2 trans Enoil ACP OH H 4. Enoil ACP reductasa H O O CH3-C C-C- + NADPH NADP+ + CH3-CH2-CH2-C- Acil ACP H 8
  5. 5. En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis. 1er ciclo 2º cicloSintasa de 3er ciclo 4 ciclosácidos grasos Palmitato De Nelson et al. Principles of 9 Biochemistry. 4th Ed. Freeman Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E coli Proteína portadora de acilos β- cetoacil-ACP Malonil CoA-ACP sintasa transferasa Acetil CoA-ACP β- cetoacil-ACP transacetilasa reductasa β- D hidroxiacil-ACP Enoil ACP deshidratasa reductasa La sintasa de a grasos de mamíferos tiene todas las actividades en De Nelson et al. Principles of una sola proteína Biochemistry. 4th Ed. Freeman PM 240.000 10
  6. 6. La Acetil CoA-ACP transacetilasa transfiere un acetilo a una cisteína del dominio con actividad sintasa Resto Cys Transferasa de acetilo Acetil CoA Transferasa de malonilo De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 11 La Malonil CoA -ACP transferasa transfiere el malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopantoteína de la ACP Fosfopantoteína Cadena lateral (Ser) ácido pantoténico 4’-fosfopantoteína Malonil CoA Sitio de unión del malonilo De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 12
  7. 7. Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa Malonil CoA Actividad β cetoacil sintasa (KS) 1. Condensación De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman β- cetobutiril-ACP 13 Reducción del grupo ceto (reductasa de β cetoacilos) Actividad reductasa de β cetoacilos β- cetobutiril-ACP Reducción del grupo β ceto β- hidroxibutiril-ACP De Nelson et al. Principles of 14 Biochemistry. 4th Ed. Freeman
  8. 8. Deshidratación Trans ∆2- butenoil-ACP deshidratación β- hidroxibutiril-ACP De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 15Hidrogenación del doble enlace ( Enoil ACP reductasa) Butiril-ACP Saturación del doble enlace De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman Trans ∆2- butenoil-ACP 16
  9. 9. Translocación de la cadena recién formada a la cisteína de la sintasa De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman Butiril-ACP 17 Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos Enzima málico G6PDH 6-fosfogluconato DH De Nelson et al. Principles of 18 Biochemistry. 4th Ed. Freeman
  10. 10. El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato M interna Mitocondrial Citoplasma Matriz CoA + ATP Transportador Citrato de citrato Citrato Acetil CoA Citrato Citrato liasa sintasa Acetil CoA OAA OAA NADH + H+ Malato DH NADH Malato DH NAD+ + H+ Malato NAD+ Transportador de malato/αKG Malato Piruvato carboxilasa Enzima NADP+CO2 CO2 + NADPH + H++ málicoATP Transportador Piruvato de piruvato Piruvato 19 El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos ER ER ER ER De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. FreemanAcidos grasosesenciales ER Citoplasma ER 20
  11. 11. Reacciones de elongación de ácidos grasos1. Acido graso elongasa del RE 1. Utiliza malonil CoA 2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP 3. Las actividaddes enzimáticas están localizadas en proteínas diferentes.2. Elongación en el citoplasma 1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 átomos de carbono y los insaturados. 2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga, que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinización.3. Elongación mitocondrial 1. Es el proceso inverso de la β-oxidación 2. El donador es el acetil CoA 21 La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixtaAcil graso-CoAsaturado Acil graso CoA desaturasaAcil graso-CoA De Nelson et al. Principles ofmonoinsaturado Biochemistry. 4th Ed. Freeman 22
  12. 12. La acetil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis de ácidos grasos El enzima es más activo en forma de polímero Insulina Citrato Desfosforilación + PROTOMEROS FILAMENTOS ( ACTIVIDAD) - - FosforilaciónLeptina Glucagón Adrenalina Palmitil CoA Cortisol De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 23 Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos SINTESIS DEGRADACIONProceso activo después de las comidas ayuno y ejercicio estado de buena alimentaciónPrincipales tejidos hígado tejido adiposo hígado y músculo glándula mamariaCompartimento Citosol MitocondriaDonador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoAOxidante/reductor NADPH NAD y FADControl alostérico Citrato y palmitil CoA Malonil CoAControl hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa y de CATI (Insulina/Glucagón) (Insulina/Glucagón/adrenalina)Producto Palmitato Acetil CoA 24
  13. 13. NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS Serie 1 PGE2 serie 2 Serie 2 tipo de anillo Serie 3 Marks y cols. Basic Medical Biochemistry 25 SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS Acido araquidónico Ciclooxigenasa (COX) PEROXIDASA PGH2 Sintasas específicas dePGE2 tejidosPGI2 (Prostaciclina) Tromboxano (TXA2)Endotelio vascular PlaquetasVasodilatación Estimula agregación plaquetariaInhibe agregación plaquetaria Produce vasoconstricción 26 Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
  14. 14. VIA DE LA LIPOXIGENASA 5 Ácido araquidónico 5 lipooxigenasa Acido 5-hidroperóxido- Icosatetraenoico (HPETE) LEUCOTRIENO LTB4 Marks y cols. Basic Medical Biochemistry 27LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDOARAQUIDONICO Estímulo (citoquinas, histamina) Membrana celular Fosfolipasa A1 Fosfatidil colina PIP2 Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 + Acido araquidónico 1,2 DAG- Fosfolipasa A2 Lipocortinas MAG Macrocortinas Fosfolipasa C Fosfolipasa D Acido araquidónicoCorticoides Acido araquidónico 28
  15. 15. LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS COX Aspirina COX acetilada Salicilato Acetil-salicílico (inactiva) COX 1MembranaER IBUPROFENO De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 29 ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS Lípidos de Lípidos de membrana (polares) almacenamiento (neutros) Fosfolípidos Glucolípidos Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Esfingolípidos Triacilgliceroles Acido graso Acido graso Esfingosina Esfingosina Glicerol Glicerol Acido graso Acido graso Acido graso Acido graso Acido graso PO4 Alcohol PO4 Colina Mono/oligosacárido 30
  16. 16. Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol- fosfato para formar ácido fosfatídico L-Glicerol-3- fosfato Acil-CoA Acil transferasa sintasa Acil-CoA Acil transferasa sintasa De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman ACIDO FOSFATIDICO 31El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos ACIDO FOSFATIDICO Acido fosfatídico Unión del grupo de cabeza fosfatasa (etanolamina, colina, serina…) unido a CDP DIACILGLICEROL Acil transferasa Grupo de Cabeza GLICEROFOSFOLIPIDO De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman TRIACILGLICEROL 32
  17. 17. La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta GLUCOSA AMINOACIDOS INSULINA ACETIL CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman ACIDOS GRASOS TRIACILGLICEROLES 33 ORIGEN DEL GLICEROL- 3- FOSFATO GLUCOSA Gliceroneogénesis a partir de piruvato GLICEROL DHAP GLICEROL 3 P DH GLICEROL QUINASA (solo en hígado) GLICEROL 3 FOSFATO De Nelson et al. Principles of 34 Biochemistry. 4th Ed. Freeman
  18. 18. La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis G3P G3P DH DHAP PEP PEP Carboxiquinasa OAA Piruvato Carboxilasa PEP PIRUVATO De Nelson et al. Principles of 35 Biochemistry. 4th Ed. Freeman CICLO DEL TRIACIL GLICEROL GLICEROL LPL GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG 100TAG ACIDO GRASO GLICEROL-3- P 75 AG- Albúmina ACIDO GRASO GLICEROL-3- P TEJIDO SANGRE HIGADO ADIPOSO 36
  19. 19. Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen dela PEPCK TEJIDO SANGRE HIGADO ADIPOSO LPL GLICEROL GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG TAG ACIDO GRASO GLICEROL-3- P AG- Albúmina ACIDO GRASO GLICEROL-3- P TEJIDOS PEPCK PEPCK + Θ PIRUVATO PIRUVATO Glucocorticoides Gen de PEPCK 37 Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo TEJIDO SANGRE HIGADO ADIPOSO LPL GLICEROL GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG TAG ACIDO GRASO GLICEROL-3- P AG- Albúmina ACIDO GRASO PEPCK GLICEROL-3- P TEJIDOS PEPCK + PIRUVATO PIRUVATO Gen de PEPCK TIAZOLIDINODIONAS 38

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