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Ciclo celular y
regulación de la
  replicación
     celular
                      Equipo # 10
          Jurado Félix Aleja...
Replicación


              Factores de
              crecimiento

Replicación
                Señales de
              lo...
Ciclo Celular
Serie de acontecimientos regulados de forma estrecha:
• Replicación y división de ADN
                      ...
Entrada al ciclo celular
                         Desde       Transición
                        estado G0    G0 G1

Célu...
Fase G1
Crecimiento celular (duplica su
      tamaño y masa)



Síntesis Proteínas y ARN




    6-12 horas


      Punto ...
Fase S
  Síntesis nuevo material
         genético



     Replicación ADN



       6-8 horas



Luis J. López Camacho
Fase G2
      Preparación para
          mitosis


   Continua síntesis de
    proteínas y ARN



       3-4 horas



Luis...
Fase M

         Mitosis



      Citocinesis



     1-2 horas



Luis J. López Camacho
Regulación Ciclo celular

    Ciclinas


    Quinasas
 dependientes de
  ciclinas (CdK)                    Complejo
      ...
Principales ciclinas y Cdk

              Cdk           Complejo
Ciclina
            asociada       Cdk/ciclina
          ...
Ejemplo     Fase M



  Fase G2




                      Fase G1




    Fase S
Ejemplo     Fase M



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    Fase S
Ejemplo     Fase M



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    Fase S
Ejemplo     Fase M



  Fase G2




                      Fase G1




    Fase S
Mecanismos de vigilancia




                          • Senescencia

                             • Gen p53
Puntos de
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Gen p53




Luis J. López Camacho
FACTORES DE CRECIMIENTO
                         La
                   proliferación
                     de tipos
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FACTORES DE CRECIMIENTO


                      Actúa como
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Mitógeno para células
                epiteliales, hepatocitos y
                       fibroblastos

        EGF
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RECEPTORES DE EGF Y TGF-α

  EGFR = EGFR1 = ERB B1

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                                  ERB B2, se
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Fibroblastos
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Fibroblastos

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Factor de crecimiento de
Fibroblastos
FUNCIONES:
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Angiogénesis
 Formación   de vasos sanguíneos nuevos

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Reparación de heridas


Participan   en      la
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Hematopoyesis




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Factor de Crecimiento
Transformador TGF
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Transformador TGF
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Transformador TGF
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Transformador TGF
   TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular
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Transformador TGF
 El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II
  que, a su vez, forma ...
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    Transformador TGF




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  1. 1. Ciclo celular y regulación de la replicación celular Equipo # 10 Jurado Félix Alejandro Ledesma Zamudio Eduardo Ley Silva Liza Estefanny López Camacho Luis López Guerzon Katherine
  2. 2. Replicación Factores de crecimiento Replicación Señales de los elementos A través de de la MEC integrinas Luis J. López Camacho
  3. 3. Ciclo Celular Serie de acontecimientos regulados de forma estrecha: • Replicación y división de ADN Interfase: • G1: Presintetica • S: Síntesis de ADN • G2: Premitótica Fase M: • M: Mitótica G0: Células Quiescentes Luis J. López Camacho
  4. 4. Entrada al ciclo celular Desde Transición estado G0 G0 G1 Célula G1 Tras completar mitosis Luis J. López Camacho
  5. 5. Fase G1 Crecimiento celular (duplica su tamaño y masa) Síntesis Proteínas y ARN 6-12 horas Punto de restricción Luis J. López Camacho
  6. 6. Fase S Síntesis nuevo material genético Replicación ADN 6-8 horas Luis J. López Camacho
  7. 7. Fase G2 Preparación para mitosis Continua síntesis de proteínas y ARN 3-4 horas Luis J. López Camacho
  8. 8. Fase M Mitosis Citocinesis 1-2 horas Luis J. López Camacho
  9. 9. Regulación Ciclo celular Ciclinas Quinasas dependientes de ciclinas (CdK) Complejo ciclina - CdK Actividad de complejos regulada por inhibidores de Cdk Fosforilacion proteínas fundamentales para las transiciones dentro del ciclo Luis J. López Camacho
  10. 10. Principales ciclinas y Cdk Cdk Complejo Ciclina asociada Cdk/ciclina Cdk de G1 ciclina D Cdk 4,6 ciclina E Cdk2 Cdk de G1/ S Cdk2 ciclina A Cdk de S ciclina B Cdk1 Cdk de M Luis J. López Camacho
  11. 11. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  12. 12. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  13. 13. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  14. 14. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  15. 15. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  16. 16. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  17. 17. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  18. 18. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  19. 19. Mecanismos de vigilancia • Senescencia • Gen p53 Puntos de control Luis J. López Camacho
  20. 20. Gen p53 Luis J. López Camacho
  21. 21. FACTORES DE CRECIMIENTO La proliferación de tipos celulares son regulados por polipéptidos  factores de crecimiento Pueden tener células diana múltiples o limitadas Fomentan la superviven cia de la célula Liza Stefanny Ley Silva
  22. 22. FACTORES DE CRECIMIENTO Actúa como ligandos Estimula la transcripci ón de genes de las células en reposo Liza Stefanny Ley Silva
  23. 23. Mitógeno para células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos EGF Se distribuye en secreciones y líquidos tisulares EGF Y Se produce durante la cicatrización de la piel TGF-α Participa en la proliferación de células TGF- epiteliales en embriones y adultos α Transformación maligna de células  cáncer Liza Stefanny Ley Silva
  24. 24. RECEPTORES DE EGF Y TGF-α EGFR = EGFR1 = ERB B1 Familia de 4 ERB B2, se receptores de Responde a sobreexpresa membrana EGF, TGF- α, en un con actividad HB-EGF y subgrupo de tirosina antirregulina carcinomas cinasa de mama intrínseca Liza Stefanny Ley Silva
  25. 25. Tiene efectos mitogénicos sobre hepatocitos y células epiteliales Se comporta como Su receptor es marfógeno c-MET durante el desarrollo embrionario HGF = Se produce en HGF/SF los fibroblastos, célul Induce la as dispersión y mesenquimatosa emigración de s, endoteliales y las células hepáticas no parenquimatosas pro-HFG  se activa por proteasas de serina de tejidos lesionados Liza Stefanny Ley Silva
  26. 26. PDGF Familia de proteínas que se encuentran constituidas por 2 cadenas. Tiene 3 isoformas con actividad biológica: AA, AB y BB. CC y DD necesitan degradación extracelular. Realizan su acción por la unión de 2 receptores PDGFR α y β. Se encuentran en gránulos de las plaquetas, macrófagos, células endoteliales, queratinocitos y musculares lisas. Funciones: quimiotáctico y activador para los PMN, fibroblastos y células musculares lisas; mitogénico. Estimula la producción de de MMP, fibronectina y HA. Estimula la angiogenia y la contracción de la herida. Liza Stefanny Ley Silva
  27. 27. VEGF Familia de proteínas hemodiméricas: VEFG- A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF Potente inductor de vasculogenia y angiogenia Induce la angiogenia durante la inflamación crónica, la cicatrización de heridas y en tumores Transmiten señales a través de 3 receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 VEGFR-2: principal receptor para los efectos Liza Stefanny Ley Silva vasculogenicos y angiogenicos VEGFR-1: facilita la movilización de las células madre endoteliales y participa en la inflamación VEGF-C y D se ligaran a VEGFR-3 induciendo a la linfagiogenia
  28. 28. Factor de crecimiento de Fibroblastos  Familiaformada por mas de 10 miembros FGF-1 (ácido) FGF-2 (básico)  Los FGF liberados se asocian con heparán sulfato en la MEC = reservorio para almacenamiento de factores inactivos. Ledesma Zamudio Eduardo
  29. 29. Factor de crecimiento de Fibroblastos  Reconocidos por una familia de receptores de la superficie celular que posee una actividad intrínseca tirosin cinasa. FUENTE: • Macrofagos, • Mastocitos • Linfocitos T • Células endoteliales • Fibroblastos • Diversos tejidos Ledesma Zamudio Eduardo
  30. 30. Factor de crecimiento de Fibroblastos FUNCIONES: 1.Angiogénesis 2.Reparación de heridas 3.Desarrollo 4.Hematopoyesis Ledesma Zamudio Eduardo
  31. 31. Angiogénesis  Formación de vasos sanguíneos nuevos  FGF-2  Inducir los pasos necesarios para la formación de nuevos vasos sanguíneos. Eduardo Ledesma Zamudio
  32. 32. Reparación de heridas Participan en la migración hacia tejido dañados. Migración de epitelio • Macrófagos para formar nueva • Fibroblastos epidermis. • Células endoteliales Eduardo Ledesma Zamudio
  33. 33. Desarrollo FGF-6  Induce la proliferación de mioblastos y suprimen la diferenciación de miocitos, aportando miocitos proliferantes. Músculo esquelético y Se piensa que FGF-2 esta implicado e la generación de angioblastos maduración durante la embriogénesis. pulmonar. FGF-1 y FGF-2 implicados en la especificación del hígado a partir de células endodérmicas. Eduardo Ledesma Zamudio
  34. 34. Hematopoyesis Se han implicado en la diferenciación de linajes de células sanguíneas especificas y en el desarrollo de la estroma de la medula ósea. Eduardo Ledesma Zamudio
  35. 35. Factor de Crecimiento Transformador TGF Pertenece a una familia de polipéptidos homólogos. Isoformas TGF-ß1 - amplia distribución TGF-ß2 TGF-ß3 BMP Factores • Proteínas morfogénicas óseas • Activinas • Inhibinas • Sustancias inhibidoras müllerianas. Ledesma Zamudio Eduardo
  36. 36. Factor de Crecimiento Transformador TGF TGF-β FUNCIONES: 1. Quimiotáctico para PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblast os y células musculares lisas 2. Estimula la síntesis de TIMP, la migración de queratinocitos, la angiogénesis y la fibroplasia 3. Inhibe la producción de MMP y proliferación e queratinocitos 4. Regula la expresión de integrina 5. Induce la producción de TGF-β Ledesma Zamudio Eduardo
  37. 37. Factor de Crecimiento Transformador TGF Proteína homodimérica producida por una diversidad de tipos celulares FUENTE: • Plaquetas • Linfocitos T  Se sintetizan como proteínas • Macrófagos precursoras, que son • Celulas secretadas y, posteriormente, endoteliales escindidas proteolíticamente • Queratinocitos para dar lugar al factores de • Celulas crecimiento biológicamente musculares lisas activo y un segundo • Fibroblastos componente latente. Ledesma Zamudio Eduardo
  38. 38. Factor de Crecimiento Transformador TGF  TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular (tipos I y II) que poseen actividad serina/treonina cinasa y desencadenan la fosforilación de factores de transcripción citoplasmáticos llamados Smad. TGFBR2 TGFBR1 Sma Ledesma Zamudio Eduardo
  39. 39. Factor de Crecimiento Transformador TGF  El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II que, a su vez, forma un complejo con el receptor de tipo I, dando lugar a la fosforilación de Smad 2 y 3. TGFBR2 TGFBR1 Smad 2 Smad Ledesma Zamudio Eduardo
  40. 40. Factor de Crecimiento Transformador TGF Smad 2 Smad 4 Smad 3 Smad 4  Los Smad 2 y 3 fosforilados forman heterodímeros con el Smad 4, que entran en el núcleo y se asocian con otras proteínas que se unen al DNA para activar o inhibir la transcripción génica. Ledesma Zamudio Eduardo
  41. 41. Factor de Crecimiento Transformador TGF  ElTGF-ß posee efectos múltiples y, a veces, opuestos dependiendo del tejido y el tipo de daño.  Losagentes que poseen múltiples efectos se denominan pleiotrópicos.  TGF-ß   Pleiotrópico Eduardo Ledesma Zamudio
  42. 42. Factor de Crecimiento Transformador TGF TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…  ElTGF-ß es un inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales y de leucocitos.  Los efectos del TGF-ß sobre las células mesenquimales depende de la concentración y las condiciones de cultivo. Eduardo Ledesma Zamudio
  43. 43. Factor de Crecimiento Transformador TGF TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…  El TGF-ß es un potente agente fibrogénico que estimula la quimiotaxis de fibroblastos, y aumenta la producción de colágeno, fibronectina y proteoglucanos.  El TGF-ß posee un potente efecto antiinflamatorio. Eduardo Ledesma Zamudio
  44. 44. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR  Según el origen del ligando y la localización de sus receptores, se pueden describir tres modelos generales de transmisión de señales: Autocrino Paracrino Endocrino Katherine López Guerzon
  45. 45. TRANSMISIÓN AUTOCRINA  Implicada en la regeneración hepática.  Los tumores producen exceso de factores de crecimiento y sus receptores. TRANSMISIÓN PARACRINA  Implicada en la reparación mediante tejido conjuntivo de las heridas en la cicatrización.  Regeneración hepática.  Efectos de Notch. TRANSMISIÓN ENDOCRINA  Los factores de crecimiento circulan y actúan a distancia (HGF).  Citocinas asociadas a aspectos sistémicos de la inflamación. Katherine López Guerzon
  46. 46. Receptores y vías de transducción de señales  Unión ligando-receptor  Dos o mas receptores por un ligando.  Receptores en la superficie de la célula diana, citoplasma o núcleo. Katherine López Guerzon
  47. 47. Principales tipos de receptores 1 3 2 4 Receptores de las hormonas esteroideas Katherine López Guerzon
  48. 48. Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca LIGANDOS Cuentan con: EGF - Dominio de unión al ligando TGF- extracelular. a - Región transmembrana. Factores de HGF - Cola citoplasmática. crecimiento PDG F La unión del ligando determina: VEGF - Dimerización del receptor. FGF - Fosforilación de la tirosina. c-Kit - Activación del receptor tirosina Insulina cinasa. Katherine López Guerzon
  49. 49. La actividad cinasa Estos producen fosforila y activa factores de Otros ejemplos de moléculas efectoras crecimiento, receptores moléculas efectoras distales. para estos y proteínas Cuando están Su activación puede activadas estimula la ser directa o mediada síntesis y Fosforilación Fosfolipasa Cg (PLC-ʸ) por proteínas de factores de adaptadoras (GRB-2) transcripción GRB-2 une al factor de intercambio GTP-GDP RAS-GTP activa la Fosfatidil inositol-3 (SOS.SOS) que actúa cascada de MAP cinasa cinasa (PI3K) sobre RAS y cataliza la formación de RAS-GTP Katherine López Guerzon
  50. 50. TRANSMISIÓN DE SEÑALES POR LOS RECEPTORES TIROSINA CINASA Katherine López Guerzon
  51. 51. FOSFOLIPASA Cg, FOSFATIDIL INOSITOL 3 CINASA
  52. 52. Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasas Ligandos para estos receptores: •IL-2 e IL-3 •Interferones α, β, γ •Eritropoyetina •Factor estimulador de las colonias de granulocitos •Hormona del crecimiento y prolactina Estos receptores transmiten señales extracelulares hacia el núcleo mediante la activación de proteínas JAK (cinasa Janus) Alejandro Jurado Félix
  53. 53. Las janus Cinasas (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Forman parte de vías de señalización destinadas a la regulación de la expresión génica. Localización Se encuentran unidas por la parte intracelular a receptores de la membrana citoplasmática. La JAK concreta será diferente para cada receptor. También hay casos de JAKs que se encuentran en forma soluble en el citoplasma. Alejandro Jurado Félix
  54. 54. Alejandro Jurado Félix
  55. 55. 1.- Interacción ligando – Receptor 2.- Las JAK relacionan a los receptores con STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) y los activan. 3.- Los STAT se introducen de forma directa en el núcleo y activan la transcripción génica. Alejandro Jurado Félix
  56. 56. Receptores acoplados a la proteína G •Familia mas extensa de receptores de la membrana plasmatica, •Representan 1% de todo el genoma humano Ligandos: •Quimiocinas •Calcitonina •Vasopresina •Glucagon •Serotonina •Hormona paratiroidea •Histamina •Corticotropina •Adrenalina •Rodopsina •Noradrenalina Alejandro Jurado Félix
  57. 57. Unión del ligando Activación de la Vía de la cAMP proteína G Cambios en la forma de los Intercambio de receptores GDP por GTP Activación de Interacción con la receptores Proteína G Alejandro Jurado Félix
  58. 58. •Proteínas del citoesqueleto •Bombas iónicas •Calpaína •Calmodulina •Proteína cinasa A •Canales iónicos regulados por cAMP Alejandro Jurado Félix
  59. 59. Receptores de las hormonas esteroideas Los ligandos difunden Receptores a través de la localizados en el membrana y se unen núcleo al receptor inactivo Secuencias Activación del especificas de ADN receptor Alejandro Jurado Félix
  60. 60. Factores de transcripción •Los factores de crecimiento inducen la actividad de los factores de transcripción. •Regulan la proliferación celular productos de genes inductores del crecimiento c-MYC o c-JUN y de genes inhibidores como p53 •Tienen un diseño modular contienen dominios para la unión del ADN y para la regulación de la transcripción Alejandro Jurado Félix
  61. 61. Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rápida no pueden depender de la síntesis de nuevos factores de transcripción, si no de modificaciones tras la traducción que permite su activación •Heterodimerización •Fosforilación •Liberación de la inhibición •Liberación de la membrana mediante rotura proteolítica
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