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Tesis. prevalencia y factores de riesgo de HGNA en colelitiasis sintomática

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INTRODUCCIÓN: El hígado graso no-alcohólico (HGNA) es la acumulación de grasa hepática mayor del 5 al 10% del peso del hígado, sin antecedente de consumo crónico de alcohol. Existe poca información sobre la relevancia del HGNA como un problema actual de salud pública y de su asociación con la colelitiasis sintomática. MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudiaron pacientes con colelitiasis sintomática cuyo tratamiento fue colecistectomía laparoscópica y en los que intencionadamente se realizó biopsia hepática. Los criterios de inclusión fueron: edad 18-65 años, biopsia hepática diagnóstica y firma del consentimiento informado. Las variables estudiadas fueron: edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, circunferencia de cadera, índice cadera/cintura (ICC), tensión arterial (TA), glicemia, perfil de lípidos y presencia de síndrome metabólico. Se dividieron dos grupos: grupo I con paciente con HGNA y el grupo II con paciente con hígado normal. RESULTADOS: Se incluyeron 248 pacientes, 85.5% fueron mujeres y 14.5% fueron hombres. La prevalencia de HGNA fue de 77.5%. Se observó una diferencia significativa en el grupo I en: peso (p=<0.0001),><0.0001),><0.0001)><0.0001),><0.0001),><0.0001)><0.001) CONCLUSIÓN: El sobrepeso y obesidad determinados por el IMC, así como niveles bajos de HDL y la presencia de síndrome metabólico, son factores de riesgo independientes que incrementan la aparición HGNA en pacientes con colelitiasis sintomática, y deberá buscarse intencionadamente la presencia de HGNA en esta población.

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Tesis. prevalencia y factores de riesgo de HGNA en colelitiasis sintomática

  1. 1. i UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ INSTITUTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA SALUD MAESTRÍA EN CIENCIAS DE LA SALUD PÚBLICA FACTORES DE RIESGO PARA HÍGADO GRASO NO- ALCOHÓLICO EN PACIENTES CON COLELITIASIS SINTOMÁTICA. Tesis para obtener el grado de MAESTRÍA EN CIENCIAS DE LA SALUD PÚBLICA Presenta: Juan de Dios Díaz Rosales Ciudad Juárez, Chihuahua, México Mayo 2015
  2. 2. ii APROBACIÓN DE TESIS FACTORES DE RIESGO PARA HÍGADO GRASO NO-ALCOHÓLICO EN PACIENTES CON COLELITIASIS SINTOMÁTICA TESIS PRESENTADA POR JUAN DE DÍOS DIAZ ROSALES COMO REQUISITO PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRÍA EN CIENCIAS DE LA SALUD PÚBLICA _______________________________ ______________________________ CD. Daniel Alberto Constandse Cortéz Dra. Beatriz Díaz Torres Director del Instituto de Ciencias Biomédicas Jefe del Departamento de Ciencias de la Salud ______________________________ MCSP. Angélica Armida Araujo Sáenz Coordinadora del Programa de la Maestría En Ciencias de la Salud Pública _________________________________ Dra. Beatriz Díaz Torres Directora de Tesis
  3. 3. iii CURRICULUM VITAE Licenciatura de Médico Cirujano (1999-2003) Instituto de Ciencias Biomédicas / Universidad Autónoma de Ciudad Juárez. Tesis: TrkB es la clave en la lucha contra el neuroblastoma Cedula profesional: 4995375 Internado Médico de Pregrado (2004) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Secretaria de Salud. México, DF. Servicio Social Comunitario (2005-2006) Unidad Auxiliar de Salud Cajurichi, Secretaria de Salud. Municipio de Ocampo, Chih. Especialidad en Cirugía General (2008-2012) Hospital General de Ciudad Juárez / Universidad Autónoma de Ciudad Juárez. Tesis: Leucocitosis prequirúrgica como factor predictor en trauma penetrante Cedula profesional: 765966
  4. 4. iv TABLA DE CONTENIDO RESUMEN.............................................................................................................................................v SUMMARY...........................................................................................................................................vi ÍNDICE DE CUADROS .....................................................................................................................vii LISTA DE ABREVIATURAS...........................................................................................................viii 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................................ 1 2. ANTECEDENTES ...................................................................................................................... 3 2.1 HÍGADO GRASO NO-ALCOHÓLICO.................................................................................. 3 2.1.1 Fisiopatología.................................................................................................................. 3 2.1.2 Etiología ............................................................................................................................ 4 2.1.3 Epidemiología.................................................................................................................. 5 2.1.4 Presentación clínica....................................................................................................... 6 2.1.5 Diagnóstico diferencial ................................................................................................. 7 2.1.6 Estudios de laboratorio................................................................................................. 7 2.1.7 Imagenología ................................................................................................................... 9 2.1.8 Biopsia e histopatología............................................................................................... 9 2.1.9 Tratamiento .................................................................................................................... 11 2.1.10 Pronóstico.................................................................................................................... 12 2.2 COLELITIASIS ....................................................................................................................... 14 2.2.1 Cólico biliar .................................................................................................................... 15 2.2.2 Colecistitis litiásica ...................................................................................................... 16 2.2.3 Tratamiento .................................................................................................................... 18 2.3 COLELITIASIS E HÍGADO GRASO NO-ALCOHÓLICO................................................ 19 3. JUSTIFICACIÓN ...................................................................................................................... 20 4. HIPÓTESIS................................................................................................................................ 22 4.1 Nula.......................................................................................................................................... 22 4.2 Alterna..................................................................................................................................... 22 5. OBJETIVOS .............................................................................................................................. 23 5.1 General.................................................................................................................................... 23 5.2 Específicos ............................................................................................................................ 23 6. MATERIAL Y METODOS ....................................................................................................... 24 7. RESULTADOS ......................................................................................................................... 29 8. DISCUSIÓN............................................................................................................................... 34 9. CONCLUSIONES..................................................................................................................... 43 10. REFERENCIAS.................................................................................................................... 44 11. APENDICE 1......................................................................................................................... 49
  5. 5. v RESUMEN INTRODUCCIÓN: El hígado graso no-alcohólico (HGNA) es la acumulación de grasa hepática mayor del 5 al 10% del peso del hígado, sin antecedente de consumo crónico de alcohol. Existe poca información sobre la relevancia del HGNA como un problema actual de salud pública y de su asociación con la colelitiasis sintomática. MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudiaron pacientes con colelitiasis sintomática cuyo tratamiento fue colecistectomía laparoscópica y en los que intencionadamente se realizó biopsia hepática. Los criterios de inclusión fueron: edad 18-65 años, biopsia hepática diagnóstica y firma del consentimiento informado. Las variables estudiadas fueron: edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, circunferencia de cadera, índice cadera/cintura (ICC), tensión arterial (TA), glicemia, perfil de lípidos y presencia de síndrome metabólico. Se dividieron dos grupos: grupo I con paciente con HGNA y el grupo II con paciente con hígado normal. RESULTADOS: Se incluyeron 248 pacientes, 85.5% fueron mujeres y 14.5% fueron hombres. La prevalencia de HGNA fue de 77.5%. Se observó una diferencia significativa en el grupo I en: peso (p=<0.0001), IMC (p=<0.0001), circunferencia de cintura (p=<0.0001) , circunferencia de cadera (p=<0.0001), TA (p=<0.0001), niveles de HDL (p=<0.0001) y la presencia de síndrome metabólico (p=<0.001) CONCLUSIÓN: El sobrepeso y obesidad determinados por el IMC, así como niveles bajos de HDL y la presencia de síndrome metabólico, son factores de riesgo independientes que incrementan la aparición HGNA en pacientes con colelitiasis sintomática, y deberá buscarse intencionadamente la presencia de HGNA en esta población. Palabras clave: Hígado graso, colelitiasis, colecistitis, vesícula biliar
  6. 6. vi SUMMARY INTRODUCTION: The non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an accumulation of hepatic fat, which excess than 5 to 10% of total weight, without chronic consumption of alcohol. There is not information about the relevance of NAFLD as a public health problem in Mexico, nor about its relation with symptomatic cholelithiasis. MATERIAL AND METHODS: We studied patients with symptomatic cholelithiasis with surgical treatment (laparoscopic cholecystectomy) and hepatic biopsy. Inclusion criteria were: diagnosis of symptomatic cholelithiasis, age from 18 to 65 years old, diagnostic hepatic biopsy, and informed consent signed. Variables were: age, sex, weight, height, body mass index (BMI), waist circumference, hip circumference, waist-hip index, blood pressure, fasting glucose, lipid panel and metabolic syndrome. Patients were divided into two groups: group I with NAFLD and group II with normal liver. RESULTS: We included 248 patients, 85.5% were females and 14.5% were males. The prevalence of NAFLD was 77.5%. We observed a statistical difference between groups in variables: weight (p=<0.0001), waist circumference (p=<0.0001), hip circumference (p=<0.0001), blood pressure (p=<0.0001), HDL levels (p=<0.0001), and presence of metabolic syndrome (p=<0.0001). CONCLUSION: Overweight and obesity determined by BMI, HDL levels and metabolic syndrome are independent risk factors that increase the prevalence of NAFLD in patients with symptomatic cholelithiasis. Key words: Fatty liver, cholelithiasis, cholecystitis, gallbladder
  7. 7. vii ÍNDICE DE CUADROS 1. Características generales y por sexo del universo de estudio ……………………….29 2. Características basales por grupos de estudio y sus diferencias ……………………31 3. Odds ratio ajustado para HGNA en una población con colelitiasis sintomática ..….32 4. Odds ratio ajustado para HGNA en una población con colelitiasis sintomática ……33
  8. 8. viii LISTA DE ABREVIATURAS ALT – alanino-amino-transferasa AST – aspartato-amino-transfersa CCL – colecistitis crónica litiásica cm – centímetros DM2 – diabetes mellitus 2 ECV – enfermedades cardiovasculares g/día – gramos por día GGT – gamma-glutamil-transpeptidasa HDL – lipoproteínas de alta densidad HGNA – hígado graso no-alcohólico HTA – hipertensión arterial IC – intervalo de confianza ICC – índice cintura/cadera IMC – índice de masa corporal IMSS – Instituto Mexicano del Seguro Social kg – kilogramos LDL – lipoproteínas de baja densidad m2 – metros cuadrados mg/dL – miligramos por decilitro mm – milímetros mmHg – milímetros de mercurio OR – razón de momios (del inglés odds ratio) TA – tensión arterial U/L – unidades internacionales por litro US – ultrasonido
  9. 9. 1 1. INTRODUCCIÓN El hígado graso no-alcohólico (HGNA) es la acumulación de grasa hepática, que excede del 5-10% del peso total del órgano, sin que la causa sea el consumo crónico de alcohol (Bellentani & Marino, 2009). En el rango de lesiones que integran el HGNA, se encuentran: esteatosis simple, esteato- hepatitis no-alcohólica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (Serfaty & Lemoine, 2008). La prevalencia de HGNA en la población general en Estados Unidos es de hasta el 34% (Browning et al., 2004), en México la prevalencia estimada es del 10-14% (Lizardi-Cervera et al., 2006; Salas-Flores et al., 2012). Existen condiciones donde la prevalencia es mayor, como en pacientes diabéticos donde alcanza el 63% y en pacientes obesos de hasta el 96% (Almobarak et al., 2014). Su fisiopatología y evolución natural aún se encuentra en estudio y no es conclusiva. Sin embargo, aproximadamente el 10% de los portadores de HGNA evolucionará a esteato-hepatitis, 20-25% desarrollará fibrosis (Matteoni et al., 1999), 20% evolucionara a cirrosis y 5% a hepatocarcinoma (Ruffillo et al., 2011). Los factores de riesgo asociados a HGNA en la población general son: la obesidad, la resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertrigliceridemia y el síndrome metabólico (Caballería et al., 2013). El HGNA es una condición benigna y asintomática en el 60% de los portadores. Los pacientes con esteatosis simple tienen un buen pronóstico y su mortalidad no difiere de la mortalidad de la población general (Dam-Larsen,
  10. 10. 2 2004). Sin embargo en los pacientes con esteato-hepatitis, sus principales causas de muerte son: afecciones cardiovasculares (Ruffillo et al., 2011), neoplasias y falla hepática por cirrosis (Ong et al., 2008). A pesar de ser un problema creciente, más del 80% de la población general nunca ha escuchado el termino HGNA (Leung et al., 2009). Aun más preocupante es que los médicos de primer contacto no lo consideran como una causa común de enfermedad hepática crónica (Kallman et al., 2009). Por otro lado, la colelitiasis es una condición que actualmente es considerada un problema de salud pública en México. Tiene una prevalencia del 10-35% en países de occidente (Duncan & Riall, 2012), en México su prevalencia es del 14% en la población general (Méndez-Sánchez et al., 1993), aunque dicha prevalencia aumenta con la edad. No se tienen registros o publicaciones que estimen la prevalencia de colelitiasis ni de HGNA en Ciudad Juárez. A pesar de ser enfermedades (HGNA y colelitiasis) con alta prevalencia, existe poca información sobre la relevancia del HGNA como un problema actual de salud pública en México, así como de la asociación entre colelitiasis sintomática e HGNA. Ambas entidades comparten factores de riesgo y se supone un mecanismo similar, sin embargo ¿Cuál es la prevalencia y los factores de riesgo asociados a la presencia de HGNA en pacientes con colelitiasis sintomática?
  11. 11. 3 2. ANTECEDENTES 2.1 HÍGADO GRASO NO-ALCOHÓLICO El HGNA es una enfermedad hepática crónica por depósito de lípidos y que afecta a individuos sin hábitos de alcoholismo (<30 g/día en hombres y <20 g/día en mujeres). El común denominador de esta condición es el acumulo de grasa intrahepática del 5-10% de su peso (Bellentani & Marino, 2009). En el espectro de lesiones que incluyen en el HGNA se encuentran: esteatosis simple, esteato-hepatitis, cirrosis y hepatocarcinoma (Serfaty & Lemoine, 2008). 2.1.1 Fisiopatología La fisiopatología está actualmente en estudio y aun no es conclusiva, debido a que es difícil medir su historia natural en un periodo corto de tiempo. Sin embargo, se ha observado que el 10% de pacientes progresan de forma lenta a esteato-hepatitis (Ruffillo et al., 2011) y de estos 25-35% evoluciona a fibrosis avanzada (Matteoni et al., 1999), 9-20% evoluciona a cirrosis (Dam- Larsen, 2004) y finalmente solo un 5% evoluciona a carcinoma hepatocelular (Ahmed et al., 2010). Los factores que transforman la esteatosis simple en esteato-hepatitis permanecen sin aclarar, sin embargo, se ha considerado una teoría de doble impacto: Primer impacto: la esteatosis simple se desarrolla a partir de un incremento de la síntesis endógena de ácidos grasos y un aumento en su liberación hacia el hígado, además de la incorporación deficiente de triglicéridos y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un decremento en la
  12. 12. 4 beta oxidación mitocondrial de ácidos grasos que provoca resistencia a la insulina (fenómeno primario e indispensable en este paso) (Mahtab & Akbar, 2013). Segundo impacto: se compone de una lesión secundaria por las adipocitoquinas que activan a las células estriadas del hígado, provocando aumento en la fibrosis y la peroxidación lipídica (Mahtab & Akbar, 2013). 2.1.2 Etiología El HGNA es considerado como una patología multifactorial. Los factores de riesgo asociados son: obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertriglicéridemia y síndrome metabólico (Cortez-Pinto & Camilo, 2004), otros autores incluyen valores elevados de alanino-amino- transferasa (ALT), aspartato-amino-transferasa (AST) y gamma-glutamil- transpeptidasa (GGT) (Caballería et al., 2013). Independientemente del índice de masa corporal (IMC), la sola presencia de diabetes mellitus 2 (DM2) incrementa significantemente el riesgo de padecer HGNA (Salas-Flores et al., 2012). La obesidad central es también un factor de riesgo principal, incluso en pacientes con IMC normal (Mahtab & Akbar, 2013). Diversos estudios en humanos y animales, sugieren que los factores dietéticos pueden aumentar la infiltración grasa y la peroxidación lipídica en varias enfermedades hepáticas incluyendo el HGNA (Nseir et al., 2010). Independientemente de la edad, sexo, IMC y total de calorías consumidas por el paciente, se ha asociado el desarrollo de HGNA a la alta ingesta de bebidas procesadas, y de productos de origen animal, (Zelber-Sagi et al., 2007). Otros
  13. 13. 5 estudios refiere que los pacientes con HGNA consumen una cantidad 5 veces mayor de carbohidratos procedentes de bebidas procesadas (Nseir et al., 2010). Incluso, se sugiere que variables como las pocas horas de sueño (<5 hr) y la pobre calidad del mismo, pueden conducir a alteraciones metabólicas que aumenten el desarrollo de HGNA de forma significativa (OR 1.28; IC 1.13 – 1.44) (Kim et al., 2013). 2.1.3 Epidemiología Los estudios epidemiológicos son difíciles de llevar a cabo, no hay estudios de prevalencia en la población a lo largo del tiempo, y no hay datos de la incidencia de esta enfermedad ya que se carecen de estudios prospectivos en este sentido (Bellentani & Marino, 2009). Actualmente el HGNA es la causa más común de enfermedad hepática crónica en adultos en países industrializados y su prevalencia varía según la población estudiada y el método de detección. A nivel mundial, la prevalencia de HGNA en la población general es de 20-45%, mientras que la prevalencia de esteato-hepatitis no-alcohólica es de 2-3%. La prevalencia de HGNA en Estados Unidos es del 33-34% de la población adulta (Browning et al., 2004), mientras que en Europa oscila entre 25-30% y en Asia varia del 10-40% (Lankarani et al., 2013; Jeong et al., 2013; Almobarak et al., 2014). En México, no existen datos claros sobre la prevalencia de esta condición, sin embargo, se calcula que oscila entre 10.3- 17.5% (Salas-Flores et al., 2012; Lizardi-Cervera et al., 2006). Como se describió anteriormente, la prevalencia se incrementa según la población en estudio. En pacientes diabéticos es de 34-75% (Mahtab &
  14. 14. 6 Akbar, 2013), en obesos grado I es de75-80% (Bellentani & Marino, 2009), y en obesos grado II y III es de 86-96% (Chisholm et al., 2012; Almobarak et al., 2014). La presencia de HGNA es casi universal si se presentan las dos condiciones (obesidad y DM2). La prevalencia de HGNA en pacientes con síndrome metabólico es de 70-83% (Alberti et al., 2009). 2.1.4 Presentación clínica Generalmente el HGNA es una condición benigna y asintomática en 48-100% de los portadores (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). La enfermedad puede ser descubierta de forma incidental durante los chequeos de rutina o el por presentar síntomas inespecíficos como: astenia, dolor en hipocondrio derecho, prurito y edema. La sospecha diagnóstica requiere de la evidencia de esteatosis hepática sin causas secundarias. Esto implica la exclusión de infección viral hepática, enfermedades metabólicas hereditarias, enfermedad hepática por alcoholismo o terapia con medicación esteatogénica (Karlas et al., 2013). Los pacientes usualmente se encuentran en la 5ta o 6ta década de la vida, la mayoría son femeninos con sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2) u obesidad (IMC ≥30 kg/m2) (Cortez-Pinto & Camilo, 2004), portadores de DM2 o con intolerancia a la glucosa e hiperlipidemia (Mahtab & Akbar, 2013). El hallazgo más común es la hepatomegalia reportada en un 50-75% de los pacientes (Mahtab & Akbar, 2013), acompañándose o no de ascitis, esplenomegalia, ictericia, incluso asterixis y datos de hipertensión portal, sin embargo todos estos datos caracterizan a la enfermedad avanzada (Cortez- Pinto & Camilo, 2004).
  15. 15. 7 2.1.5 Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial es amplio e incluye las siguientes condiciones: enfermedad hepática alcohólica crónica, deficiencia alfa 1- antitripsina, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, cirrosis alcohólica, hepatotoxicidad inducida por drogas, hematocromatosis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, otras hepatitis virales, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hepatotoxididad por isoniazida, síndrome de malabsorción, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enteropatía perdedora de potasio, toxicidad por vitamina A, y enfermedad de Wilson (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). El diagnóstico diferencial más difícil es con la enfermedad hepática alcohólica crónica. La primera dificultad es definir el umbral donde la esteato- hepatitis está relacionada con el consumo de alcohol. Muchos centros aceptan de 20-40 g/día en hombres y 20 g/día en mujeres como causante de la infiltración grasa (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). 2.1.6 Estudios de laboratorio Esta enfermedad es probablemente la causa más común de elevación de transaminasas (Armstrong et al., 2012). Un 20-30% de adultos norteamericanos tienen ALT, AST o GGT elevadas, y 79% de estos corresponden a HGNA (Clark et al., 2003; Serfaty & Lemoine, 2008). Los niveles de ALT pueden ser el primer indicio de HGNA y se ha usado para determinar su presencia, debido a que es más específica tanto para la lesión hepática como para la infiltración grasa (Wong et al., 2008). Aunque no
  16. 16. 8 existe un consenso del punto de corte, se considera que niveles de 30-47 U/L pueden determinar la sospecha de HGNA (Wong et al., 2008). Los niveles de AST pueden ser superiores a los de ALT en los casos de fibrosis y progresión de la enfermedad (Cortez-Pinto & Camilo, 2004), por lo que la elevación de AST en el contexto de HGNA debe considerarse como un signo de mal pronóstico. La GGT está casi siempre elevada, mientras que la fosfatasa alcalina muestra valores dos veces superiores a su límite normal (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Otros mencionan que los niveles de enzimas hepáticas no están en relación directa con las características histológicas (Mahtab & Akbar, 2013). Otras pruebas de función hepática, como albumina, bilirrubinas, y tiempo de protrombina son usualmente normales, a menos que el paciente presente cirrosis y falla hepática (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Se ha reportado niveles elevados de ferritina en 21-63% de los pacientes, lo que generalmente refleja inflamación hepática. Aunque con un patrón fluctuante, se ha reportado la presencia de anticuerpos antinucleares en 10-25% de los pacientes, así como de otros anticuerpos no específicos contra el musculo liso y anticuerpos anti-mitocondriales en un 36%. Un alto titulo de los marcadores anteriores parece estar asociado a la resistencia a la insulina (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Otros datos de laboratorio agregados son hiperglicemia, hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia hasta en un 20-80% de los pacientes (Cortez-Pinto & Camilo, 2004).
  17. 17. 9 2.1.7 Imagenología El ultrasonido (US) en un buen estudio diagnóstico al inicio, con una sensibilidad de hasta 90% para HGNA. Los hallazgos incluyen aumento de la ecogenicidad y márgenes vasculares alterados (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Sin embargo, este estudio no puede detectar pequeñas acúmulos de grasa y no puede establecer el diagnóstico de esteato-hepatitis, así como tampoco puede establecer el estadio de la fibrosis (Mishra & Younossi, 2007). La tomografía computada es otra técnica efectiva para detectar la esteatosis hepática. Se puede hacer un diagnóstico cuantitativo de la esteatosis usando medio de contraste. Para el correcto diagnóstico se usan las imágenes pre y post-contraste (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Actualmente la espectrografía por resonancia magnética, también puede cuantificar el contenido de triglicéridos en el hígado, convirtiéndolo en un método sensible, cuantitativo, no invasivo de detección (Ruffillo et al., 2011), sin embargo fuera del alcance de muchos centros hospitalarios. De todos los estudios de imagen que sugieren la presencia de esteatosis, ninguno puede distinguir los estados de inflamación (hepatitis), ni la severidad de la fibrosis (Ruffillo et al., 2011). 2.1.8 Biopsia e histopatología Al presente, no existe ningún estudio de imagen no-invasivo que pueda analizar el grado de lesión hepática, inflamación y fibrosis. Por lo anterior, la biopsia hepática permanece como el estándar de oro para el diagnóstico y el estadio (Serfaty & Lemoine, 2008).
  18. 18. 10 La característica histológica es un exceso de grasa (triglicéridos) dentro del hepatocito, que supera el 5-10% del peso total del hígado, distribuyéndose principalmente en la región perivenular; mientras que las áreas periportales son usualmente respetadas. Los grados de esteatosis y de actividad del HGNA tienen 4 divisiones (Mishra & Younossi, 2012):  Grado 0: no presenta esteatosis.  Grado 1: <33%, esteatosis macrovesicular (esteatosis +/++, degeneración en globo +, infiltrado central +, fibrosis perisinusoidal).  Grado 2: 33-66%, esteatosis macro y microvesicular (degeneración en globo ++, infiltrado portal ++, fibrosis periportal).  Grado 3: >66%, esteatosis mixta (degeneración en globo +++, infiltrado difuso +++, fibrosis en puente focal o extensivo).  Grado 4: cirrosis “criptogénica”. La necesidad de una biopsia es controversial, la falta de pruebas terapéuticas especificas argumentan contra la necesidad de una evaluación histológica. Los candidatos para una biopsia son pacientes con diagnóstico por imagen, mayores de 45 años, diabéticos y/u obesos (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Se ha propuesto un escore clínico-biológico para seleccionar a los candidatos a biopsia e incluye: IMC (<28= 0, ≥28=1), edad (<50 años= 0, ≥50 años=1), ALT (<2XN=0, ≥2XN=1), y triglicéridos (<150 mg/dL=0, ≥150 mg/dL=1). El resultado oscila en un rango de 0 a 4; un resultado de 0 a 1 sugiere que no existe fibrosis septal y con esto se evita una biopsia innecesaria (Cortez-Pinto & Camilo, 2004).
  19. 19. 11 En la práctica, la biopsia hepática puede posponerse por 3-6 meses, en espera de cambios en los hábitos que pueden ser benéficos como: ejercicio, cambio de dieta, abstinencia de alcohol. Si aun con esto, las enzimas hepáticas permanecen elevadas, la biopsia hepática puede ser realizada (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Este estudio se puede realizar mediante una punción percutánea, sin embargo, es un procedimiento invasivo que no está exento de complicaciones (Ruffillo et al., 2011). Otro método es la toma de la biopsia directa mediante laparoscopía (Ramos-De la Medina et al., 2008) este último lo consideramos como la forma más segura de toma de muestra. Todos los pacientes, previo consentimiento informado, deben ser advertidos de las limitaciones, riesgos y beneficios del estudio. Idealmente, para maximizar la información diagnóstica y pronostica, todas las biopsias deben ser evaluadas por un patólogo con especial entrenamiento en hígado. 2.1.9 Tratamiento Considerando los aspectos fisiopatológicos del desarrollo de HGNA, el tratamiento se debe enfocar principalmente en los factores involucrados, como la obesidad, la resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. El manejo inicial del HGNA incluye el cambio en el estilo de vida con la reducción de peso gradual y el incremento de la actividad física, así como un cambio en los macronutrientes dietéticos (Zelber-Sagi et al., 2007). El objetivo es la pérdida del 10% de peso en un periodo de 6 meses, esto se consigue con una disminución aproximada de 400-600 gr por semana.
  20. 20. 12 Se debe tener cuidado de una reducción de peso muy acelerada puede conducir a fibrosis o inflamación portal, esto ocurre por el incremento en la circulación de ácidos grasos libres provenientes de la movilización del tejido adiposo, estrés oxidativo e inducción de citosinas (Karlas et al., 2013). Otra estrategia empleada es el uso de tiazilidinedionas y metformina como agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina. Las tiazilidinedionas se unen a los receptores activados de proliferación de peroximas, determinando una modulación de la expresión genética en los adipocitos que conducen a la disminución de ácidos grasos libres. La metformina reduce la gluconeogénesis hepática, disminuyendo la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal y aumentando la sensibilidad a la insulina. Se ha demostrado que reduce la lipogénesis, aumentando la oxidación de ácidos grasos libres y reduciendo los niveles de ALT, esteatosis y esteato-hepatitis. Por lo tanto, reduce la grasa hepática en un 50% y disminuye la inflamación y necrosis hepática (Karlas et al., 2013). 2.1.10 Pronóstico Existen pocos estudios de seguimiento a largo plazo en HGNA, por lo que definir la historia natural de la enfermedad es difícil. Al parecer, la progresión depende de la severidad histológica al momento del diagnóstico. Los pacientes con esteatosis simple tienen un buen pronóstico, ya que muy pocos progresan a fibrosis y casi ninguno a cirrosis (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Aunque algunos estudios refieren que la mortalidad en pacientes con HGNA no difiere de la de la población general (Bellentani & Marino, 2009), otros refieren que la sobrevida de los pacientes con HGNA es menor (Ekstedt et al., 2006). Las cusas de muerte en pacientes con HGNA son principalmente
  21. 21. 13 cardiovasculares, le siguen las neoplásicas y finalmente la falla hepática crónica (Ruffillo et al., 2011). No está por demás mencionar que los pacientes con cirrosis por HGNA, tienen un mal pronóstico, y que del 9-26% mueren por falla hepática dentro de los 4-10 años de seguimiento (Ong et al., 2008). Se ha confirmado que los pacientes con HGNA y DM2 desarrollaran más casos de cirrosis y tendrán mayor mortalidad que aquellos que solo padecen HGNA (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). Actualmente el HGNA con enzimas hepáticas elevadas es un factor predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular independiente de los tradicionales factores de riesgo y de los componentes del síndrome metabólico (Bellentani & Marino, 2009). Su diagnóstico está asociado a una menor supervivencia, en comparación con la población general en la misma edad y género. La presencia de HGNA incrementa la severidad y progresión de otras enfermedades como la hepatitis crónica por virus de hepatitis C, la cirrosis alcohólica y la hemocromatosis (Bellentani & Marino, 2009); además, la esteato-hepatitis es recurrente en un 33% en pacientes que recibieron trasplante hepático y de estos un 12% progresa a cirrosis (Cortez-Pinto & Camilo, 2004). El HGNA y la obesidad también afectan otras condiciones que no matan al paciente, pero que si disminuyen su calidad de vida de forma importante como son las alteraciones en la motricidad por patología articular y las complicaciones psicológicas derivadas (Karlas et al., 2013).
  22. 22. 14 2.2 COLELITIASIS La colelitiasis es una enfermedad adquirida, que consiste en la formación de litos en el interior de la vesícula biliar como resultado de una alteración del metabolismo de los componentes de la bilis (colesterol y sales biliares). Su distribución es universal, a nivel mundial se estima que la prevalencia es del 7-10%. En Estados Unidos, los hallazgos en las autopsias muestran una prevalencia entre el 11-35% en adultos, lo que se equivale aproximadamente a 25 millones de personas afectadas, solo en ese país (Duncan & Riall, 2012). México, tiene una prevalencia de 14% de forma general, 8% en hombres y 20% en mujeres (Méndez-Sánchez et al., 1993). La litiasis se clasifica en: 1) litos de colesterol o pigmentados (consiguen su color debido a la concentración de bilirrubinato de calcio), 2) litos negros, que son pequeños y alquitrán (se asocian a cirrosis y enfermedades hemolíticas como; esferocitosis y enfermedad de células falciformes), 3) litos cafés, que son comunes en Asia (se asocian a desordenes de la motilidad biliar e infecciones bacterianas) (Elwood, 2008). El lodo biliar es una mezcla de partículas y bilis que puede estimular la microlitiasis, ejemplos de estos casos se presentan en los embarazos continuos y en pacientes que reciben nutrición parenteral total. La mayoría de los pacientes con lodo biliar no tienen síntomas, sin embargo puede causarlos e incluso llegar a la colecistitis (Indar & Beckingham, 2002). Aunque más del 80% de la colelitiasis es formada por colesterol en países de occidente; su patogénesis es multifactorial, y en ella se envuelven factores ambientales, genéticos, orgánicos, étnicos y dietéticos (Cafasso &
  23. 23. 15 Smith, 2014). La hipersecreción y precipitación de colesterol y sales cálcicas dentro del árbol biliar son factores determinantes en la génesis de la colelitiasis por bilis super-saturada (Tsai et al., 2006). Los factores de riesgo para el desarrollo de colelitiasis son: sexo femenino, sobrepeso y obesidad por IMC, rápida pérdida de peso, número de embarazos, predisposición familiar y mutaciones en el gen ABCB4. Así como comorbilidades asociadas como: DM2, cirrosis, hipertrigliceridemia, enfermedad de Crohn, las cuales tienen algún grado de estasis biliar (Cafasso & Smith, 2014). 2.2.1 Cólico biliar Se estima que 20% de los individuos con colelitiasis tendrán cólico biliar. Este término describe la constelación de síntomas que experimentan los pacientes cuando la vesícula se contrae tratando de vencer la obstrucción en su salida, usualmente causada por un lito en el cuello vesicular o en la bolsa de Hartmann (Indar & Beckingham, 2002). Este dolor es descrito como un fuerte cólico localizado en el epigastrio e hipocondrio derecho, e irradiado a la escapula derecha o al área interescapular. Estos síntomas ocurren después de una comida copiosa rica en grasa y a veces durante la noche pueden despertar al paciente (Indar & Beckingham, 2002). El cólico biliar no complicado usualmente se resuelve de forma espontánea dentro de los primeros 30 minutos y hasta 6 horas, o con la administración de analgésicos. Sin embargo, una vez que el individuo experimenta el inicio de los síntomas, estos tenderán a la recurrencia
  24. 24. 16 (Abraham et al., 2014). Este cólico a veces es indistinguible de los síntomas de reflujo gastroesofágico. Otros síntomas asociados pueden ser: nausea, escalofríos, malestar general y diarrea ocasional (Cafasso & Smith, 2014). El abordaje de un cuadro agudo requiere de descartar otras patologías como angina de pecho, nefrolitiasis, pancreatitis, gastritis, enfermedad acido- péptica y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los exámenes de laboratorio incluyendo la cuenta leucocitaria usualmente son normales (Cafasso & Smith, 2014). El US abdominal es el estándar de oro para el diagnóstico (Cafasso & Smith, 2014). Aunque altamente sensible (hasta el 100%) para la identificación de litos y lodo biliar, tiene utilidad limitada en los pacientes obesos, en pacientes con abundante gas intestinal, y es operador dependiente lo que le confiere una baja especificidad (18%) (Hwang et al., 2014). El 3% de los pacientes con colelitiasis sintomática desarrollará un cuadro de síntomas y/o complicaciones por años. Estas complicaciones incluyen colecistitis aguda, crónica o crónica-agudizada, coledocolitiasis, colangitis, pancreatitis biliar y cáncer de vesícula biliar (Tsai et al., 2006). 2.2.2 Colecistitis litiásica La colelitiasis es la causa más común de colecistitis crónica (CCL). Existe una prevalencia del 11 al 35% de colelitiasis como hallazgo en autopsias en la población norteamericana, sin embargo, solo el 10-20% de estos pacientes desarrolla síntomas y/o alguna complicación relacionada (Elwood, 2008)
  25. 25. 17 Actualmente la CCL y sus variantes son la entidad quirúrgica más prevalente en los países industrializados donde se realizan alrededor de unas 700,000–800,000 colecistectomías al año (Elwood, 2008), considerándolo como un problema actual de salud pública, cuyos gastos anuales en el mundo ascienden a $6.5 billones de dólares (Cafasso & Smith, 2014). Más del 90% de los casos de colecistitis aguda son resultado de la obstrucción del conducto cístico, dicha obstrucción es realizada por litos o lodo biliar que se impacta en el cuello de la vesícula biliar. Esta obstrucción causa aumento de la presión intraluminal y aumento en la concentración de bilis supersaturada lo que desencadena una respuesta inflamatoria (Knab et al., 2014), mediada por las prostaglandinas I2 y E2. Secundariamente ocurre una infección por enterobacterias (Escherichia coli, Klebsiella y Streptococcus faecalis) en un 20% de los casos (Indar & Beckingham, 2002). La CCL aguda se diagnóstica en base a los signos y síntomas de inflamación y peritonitis localizada en el cuadrante superior derecho y se debe diferenciar del cólico biliar por el dolor constante y la presencia del signo de Murphy (dolor en cuadrante superior derecho que incapacita o detiene la inspiración cuando se palpa al mismo tiempo). Los pacientes con CCL aguda severa pueden tener ictericia (bilirrubina ≥3 mg/dL) causada por inflamación y edema alrededor de la vía biliar, así como de manera directa por oclusión causada por la vesícula distendida hacia la vía biliar (Knab et al., 2014). Cuando el cuadro agudo se perpetua se puede complicar con colecistitis enfisematosa, mucocele y/o empiema e incluso perforación y peritonitis generalizada (Indar & Beckingham, 2002).
  26. 26. 18 El US típicamente muestra líquido perivesicular, una vesícula distendida, edema de pared (≥3 mm) y colelitiasis. Puede presentarse Murphy sonográfico (dolor en cuadrante superior derecho que corta la inspiración cuando se visualiza el área con el transductor). El US Dúplex o Doppler Color muestra un área hiperemica, con flujo perivesicular e inflamación (Hwang et al., 2014). Las radiografías muestran imágenes radiopacas solo en 10-20% de los casos, y se puede observar gas en la vía biliar en caso de una colecistitis enfisematosa o en el caso de un fistula bilioenterica (Luu & Deziel, 2014). La gammagrafía con ácido hidroxi-amino-diacetico es el estándar de oro, cuando el diagnóstico sigue incierto después del US. Se le administra una dosis de isotopo radiomarcado y luego se escanea el abdomen, es positivo si el lumen vesicular no capta el radioisótopo 1 o 2 horas después de la administración. La imagen por resonancia magnética es una tecnología en actual uso en países de primer mundo. Dentro de sus ventajas se encuentran: visualización de la cavidad y pared abdominal completa, información adicional del árbol biliar completo, y la carencia de radioacion ionizante. Las desventajas son: disponibilidad limitada, tiempo de exposición durante la realización del estudio (Knab et al., 2014). 2.2.3 Tratamiento El tratamiento estándar de oro de la colelitiasis sintomática en cualquiera de sus variantes es la colecistectomía (laparoscópica o abierta) (Cafasso & Smith, 2014). El manejo medico consiste en la disolución de los litos con medicamentos como el ácido ursodesoxicólico, sin embargo, solo está reservada para los pacientes que no son candidatos a cirugía, con una recurrencia de hasta el 50% en 5 años. Se han intentado otra medidas como
  27. 27. 19 las modificaciones en la alimentación pero estas medidas solo reducen la sintomatología (Cafasso & Smith, 2014). 2.3 COLELITIASIS E HÍGADO GRASO NO-ALCOHÓLICO La colelitiasis y el HGNA parecen compartir algunos factores de riesgo en común: obesidad, DM2, dislipidemia y sedentarismo. Sin embargo, los factores más fuertemente asociados a ambas enfermedades son: obesidad abdominal y sedentarismo (Loria et al., 2005). Actualmente, se agregado al síndrome metabólico como un factor predictor en la génesis de colelitiasis de colesterol (Koller et al., 2012). El síndrome metabólico y el HGNA están íntimamente vinculados, como lo demuestra la alta prevalencia de esta condición dual. Así, el HGNA, con su impacto directo sobre la síntesis de colesterol hepático y su fuerte asociación como factor de riesgo metabólico, podría ser uno de los mecanismos que contribuya al riesgo de padecer colelitiasis. Así mismo, la colelitiasis podría representar un riesgo para desarrollar HGNA (Koller et al., 2012). Estas observaciones especularon que la prevalencia de HGNA podría incrementarse en pacientes con colelitiasis, en comparación con la población general (Loria et al., 2005). La prevalencia de HGNA en pacientes con colelitiasis fue de 55% en un estudio mexicano (Roesch-Dietlen et al., 2008) y de 56% pacientes caucásicos (Koller et al., 2012). Este grupo propone que la colelitiasis representa un factor de riesgo independiente para padecer HGNA en pacientes con factores de riesgo metabólicos. Ellos proponen que el HGNA representa un enlace en la patogenia entre el síndrome metabólico y la colelitiasis.
  28. 28. 20 3. JUSTIFICACIÓN Apenas reconocido en los años 80 y tomado hace algunos años como un problema serio de salud, el HGNA es actualmente la enfermedad hepática crónica más frecuente en países de occidente (Almobarak et al., 2014) superando a la cirrosis alcohólica y a la hepatitis por virus C. Debido a su alta prevalencia, se estima que en un futuro la falla hepática relacionada a HGNA liderará las causas principales de trasplante hepático en Estados Unidos. Actualmente, el HGNA es considerado como la manifestación hepática del síndrome metabólico y la causa más común de alteraciones en las enzimas hepáticas. El HGNA es considerado un problema importante de salud pública en el mundo debido a que afecta una importante proporción de la población. En Estados Unidos afecta entre el 33-34% de la población (Browning et al., 2004), en Europa entre el 25-30% y en Asía hasta el 40% de la población (Almobarak et al., 2014). En México la prevalencia estimada es de 14.3% (Lizardi-Cervera et al., 2006). Por otro lado, la colelitiasis es una de las enfermedades digestivas más comunes y costosas en el mundo. Se estima que el 10% de la población en occidente sufre de este problema (Indar & Beckingham, 2002). En Estados Unidos se estima que 6.3 millones de hombres y 14.2 millones de mujeres entre las edades de 20 a 74 años sufren de esta patología, y que para su resolución, se realizan unas 700,000-800,000 colecistectomías al año. Actualmente, la colelitiasis es considerada como otro problema de salud pública en México (Chavez-Tapia et al., 2012) con una prevalencia nacional
  29. 29. 21 reportada en un periodo de 35 años de 14.3% de forma general, 8.5% en hombres y 20.4% en mujeres (Méndez-Sánchez et al., 1993). La colelitiasis y su relación con la síntesis de colesterol hepático pueden considerarse como un mecanismo que contribuye al metabólico y podría ser uno de los mecanismos que contribuya a padecer HGNA. Conocer los factores de riesgo asociados a la presencia del HGNA en los pacientes con colelitiasis podría proveer una visión más amplia sobre el problema y con esto planear un programa de terapia temprana o preventiva entre los individuos en riesgo. Al conocer la asociación y los factores de riesgo de HGNA que tienen los pacientes con colelitiasis que los predispongan a una afección temprana, se podría sentar las bases para formular un programa de salud pública con actividades para detectar a los pacientes con HGNA y colelitiasis sintomática desde el primer nivel de atención e intervenir sobre los factores asociados, así como evitar la evolución a formas más graves de la enfermedad. En vista del número elevado de pacientes portadores de HGNA que potencialmente progresaran a formas más severas (como cirrosis y hasta hepatocarcinoma), si no es abordado actualmente, en un futuro se requerirán enormes recursos y grandes gastos en el cuidado de pacientes con progresión de la enfermedad. Por lo tanto, resulta importante conocer la relación del HGNA en una población susceptible como son los pacientes con colelitiasis y poder iniciar tempranamente medidas de prevención y tratamiento que eviten su progresión a etapas de mayor severidad y potencialmente salvar millones de vidas de pacientes en esta condición.
  30. 30. 22 4. HIPÓTESIS 4.1 Nula El sobrepeso y obesidad no son factores de riesgo de HGNA en los pacientes con colelitiasis sintomática en un población cautiva en Ciudad Juárez. 4.2 Alterna El sobrepeso y obesidad son factores de riesgo de HGNA en los pacientes con colelitiasis sintomática en un población cautiva en Ciudad Juárez.
  31. 31. 23 5. OBJETIVOS 5.1 General  Identificar los factores de riesgo asociados a hígado graso no- alcohólico en pacientes con colelitiasis sintomática en un Hospital General en Ciudad Juárez. 5.2 Específicos  Determinar la prevalencia de hígado graso no-alcohólico en pacientes con colelitiasis sintomática.  Identificar las características antropométricas de los pacientes con hígado graso no-alcohólico y colelitiasis sintomática.  Identificar las comorbilidades en pacientes con hígado graso no- alcohólico y colelitiasis sintomática.  Identificar que comorbilidades son factores de riesgo asociados a hígado graso no-alcohólico y colelitiasis sintomática.  Describir la asociación de cada factor de riesgo en hígado graso no- alcohólico y colelitiasis sintomática.
  32. 32. 24 6. MATERIAL Y METODOS Estudio observacional, analítico y transversal, en una muestra de pacientes a conveniencia que se llevó a cabo en derechohabientes al Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) y adscritos al Hospital General Regional No. 66 en Ciudad Juárez, durante el periodo del 1ro enero al 31 de diciembre del 2013. Se estudiaron los pacientes con colelitiasis sintomática tratados con colecistectomía laparoscópica y en quienes se realizó (de manera rutinaria y bajo consentimiento informado) una biopsia hepática como tamizaje para HGNA. Los criterios de inclusión fueron: pacientes de ambos sexos, edad ≥18 años y ≤65 años, con diagnóstico de colelitiasis sintomática tratada con colecistectomía laparoscópica, y con toma de biopsia durante el procedimiento quirúrgico de tratamiento. Criterios de exclusión: mujeres embarazadas, infección por virus de hepatitis B y C, consumo de alcohol frecuente (al menos 3 veces a la semana), tratamiento establecido con estatinas o fibratos, uso de medicamentos hepatotóxicos, como: diltiazem, esteroides, antirretrovirales y taxomifeno. Criterios de eliminación: expedientes incompletos, resultado de biopsia hepática no diagnóstica, diagnóstico histológico de cirrosis hepática de cualquier etiología, diagnóstico histológico o presuntivo de cáncer hepático, biliar o pancreático. Las variables fueron: edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, circunferencia de cadera, índice cadera/cintura (ICC), tensión arterial (TA), glicemia y perfil de lípidos
  33. 33. 25 (colesterol total, lipoproteínas de alta densidad –HDL-, triglicéridos), presencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus y síndrome metabólico. La edad y el sexo fueron descritos en la historia clínica. El peso y talla fueron medidos con bata de exploración y sin zapatos en la consulta externa de cirugía general y/o durante su hospitalización. El IMC fue calculado con la siguiente formula: IMC = peso (kg) / talla (m2). La clasificación del IMC se muestra a continuación (“Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).,” 2001):  Normopeso: 18.5-24.9 kg/m2  Sobrepeso: 25-29.9 kg/m2  Obesidad: >30 kg/m2 La circunferencia de cintura fue medida en el punto medio entre el borde inferior de la caja torácica y la cresta iliaca, en un plano horizontal y se clasificó como sigue (Rosales, 2012):  Obesidad abdominal en hombres ≥ 102 cm.  Obesidad abdominal en mujeres ≥ 88 cm. La circunferencia de cadera fue medida tomando como punto de referencia debajo de la cresta iliaca, la parte más prominente de los glúteos, en un plano horizontal. El ICC se obtuvo dividiendo la circunferencia de cintura entre la circunferencia de cadera. Se clasificó como sigue (Rosales, 2012):  Obesidad en hombres si el ICC es > 0.90
  34. 34. 26  Obesidad en mujeres si el ICC es > 0.85 Las mediciones de TA fueron obtenidas con el paciente en sentado y en reposo durante 5 minutos, se realizaron 3 mediciones con diferencia de un minuto de intervalo y se obtuvo un promedio de las dos últimas para el análisis, desechando la primera (por razones de sesgo en la medición). Dichas mediciones se realizaron con un tensiómetro automático (OMRON©). Las muestras sanguíneas fueron tomadas de la vena antecubital, previo ayuno de 12 horas. Se tomaron: marcadores para hepatitis B y C, glucosa y perfil de lípidos en ayuno que incluyen: colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), y triglicéridos mediante una analizador automático biocromático ABA-2000 (Abbott Laboratories, Irving, TX). El estatus de la glucosa se determinó en base a la clasificación de la Asociación Americana de Diabetes (American Diabetes Association, 2012):  Normal: ≤ 99mg/dL  Intolerancia a la glucosa: entre 100-125mg/dL  Diabetes mellitus: ≥ 126mg/dL Los resultados de colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos se clasificaron de la siguiente forma (Douglas et al., 2003): Colesterol total en ayuno:  Ideal: < 200mg/dL  Hipercolesterolemia: ≥200mg/dL HDL en ayuno:
  35. 35. 27  Factor de riesgo mayor en hombres: < 40mg/dL  Factor de riesgo mayor en mujeres: < 50mg/dL Triglicéridos en ayuno:  Optimo: <150 mg/dL  Hipertrigliceridemia: ≥150 mg/dL El síndrome metabólico fue definido por la presencia de 3 o más de los siguientes criterios (“Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).,” 2001):  Incremento de la circunferencia de cintura (hombre ≥ 102 cm, mujer ≥ 88 cm)  Alteración de la glucosa en ayuno (≥ 110 mg/dl o bajo tratamiento)  Hipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl o bajo tratamiento)  Decremento de la concentración de HDL (hombres < 40 mg/dl, mujeres < 50 mg/dl)  Alteraciones en la TA (≥ 130/85 mmHg o bajo tratamiento) Se realizó una biopsia incisional con una pinza de biopsia laparoscópica Biopince® (Amedic, Sweden). La medida de la biopsia fue de al menos 10 mm de largo y se envió a lectura al departamento de patología. Las biopsias fueron procesadas de forma rutinaria -fijadas en formaldehido y puestas en bloques de parafina-, se analizaron al ser teñidas con hematoxilina-eosina.
  36. 36. 28 Se dividieron dos grupos: grupo I con pacientes que tenían en binomio HGNA-colelitiasis y el grupo II con pacientes con hígado normal-colelitiasis y se compararon las variables. Para el análisis estadístico, se realizó una depuración de la base de datos. Se realizó un análisis estadístico analítico, comparando la frecuencia de las variables cualitativas con la prueba de X2 de Pearson, y la diferencia entre variables cuantitativas de distribución normal (no relacionadas) usando la prueba t de Student. Se usó regresión logística para determinar el Odds Ratio (OR) de cada uno de los factores de riesgo en el grupo HGNA-colelitiasis. La significancia estadística se estableció en el 5% para todos los análisis. Se usó el programa IBM SPSS Statistics© versión 20 para el cálculo estadístico. El protocolo fue evaluado por Comité Institucional de Bioética del IMSS y de la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez para su revisión, aprobación y aseguramiento que durante su conducción no se ejecutara ninguna acción que atentara contra la integridad física, mental, moral o emocional de los sujetos en estudio. Todos los pacientes firmaron una hoja de consentimiento informado donde se explicó los beneficios y posibles riesgos de participar en el estudio, así como la autorización para la publicación de los resultados en una tesis de grado y en formato de uno o varios artículos en una revista de difusión nacional e internacional (apéndice 1). Todos los pacientes son derechohabientes del IMSS, así como todos los insumos se encuentran dentro del cuadro básico del Instituto, por lo que no existen fuentes de financiamiento externas al Instituto.
  37. 37. 29 7. RESULTADOS Se incluyeron 248 pacientes, 212 (85.5%) fueron mujeres y 36 (14.5%) fueron hombres, para una razón M:H de 5:1. La media de la edad fue de 38.5 años (±10.4), la media del peso fue de 77.2 kg (±15.7), la media de la altura fue de 156.9 cm (±8.3), la media del IMC fue de 31.3 kg/m2 (±6.1), las medias de cintura y cadera fueron de 100 cm (±14.1) y 107 cm (±12.5) respectivamente, mientras que la media del ICC fue de 0.93 (±0.08). La media de la tensión arterial fue de 120/75 mmHg (±17.3/±12.2), la media de la glicemia en ayunas fue de 107.1 mg/dL (±35.4), la media del colesterol fue de 186.1 mg/dL (±56.9), la media de HDL fue de 38.2 mg/dL (±9.5), y la de LDL fue de 121.2 mg/dL (±51.3). Finalmente el promedio de triglicéridos fue de 198.4 mg/dL (±128.2). En el cuadro 1 se observan las medias de las variables y sus desviaciones estándar de forma general y por sexos. Cuadro 1. Características antropométricas y de laboratorio Total (n=248) Mujeres (n=212) Hombres (n=36) Variable Medía (DE) Media (DE) Media (DE) Edad (años) 38.5 (±10.4) 37.1 (±9.8) 47.1 (±10.0) Medidas antropométricas Peso (kg) 77.2 (±15.7) 75.8 (±15.4) 85.7 (±14.2) Altura (cm) 156.9 (±8.3) 155 (±6.4) 168.4 (±9.0) IMC (kg/m2) 31.3 (±6.1) 31.6 (±6.3) 30.2 (±4.2) Cintura (cm) 100.1 (±14.1) 99.7 (±14.9) 102.1 (±8.8) Cadera (cm) 107.6 (±12.5) 108.5 (±12.5) 102.3 (±11.3) ICC 0.93 (±0.08) 0.9 (±0.1) 1 (±0.1) Tensión arterial (mmHg) Tensión sistólica (mmHg) 120.2 (±17.3) 119.7 (±17.5) 123.3 (±15.9) Tensión diastólica (mmHg) 75.9 (±12.2) 75.5 (±12.6) 78.2 (±8.7) Laboratorio Glucosa (mg/dL) 107.1 (±35.4) 102.9 (±28.9) 131.6 (±55.8) Colesterol total (mg/dL) 186.1 (±56.9) 184.7 (±58.4) 194.3 (±46.8) HDL (mg/dL) 38.2 (±9.5) 39 (±10.0) 34.3 (±4.9) LDL (mg/dL) 121.2 (±51.3) 119.9 (±52.7) 129.3 (±43.1) Triglicéridos (mg/dL) 198.4 (±128.2) 185.3 (±82.1) 275.4 (±261.2)
  38. 38. 30 Se identificaron (mediante histopatología) 192 (77.5%) pacientes con HGNA y 56 (22.5%) pacientes con hígado normal. En el análisis en ambos grupos no se identificó diferencia estadísticamente significativa entre las proporciones mujer a hombre (p=0.95), edad (p=0.53), altura (p=0.15), ICC (p=0.2), niveles de glucosa (p=0.17), colesterol total (p=0.38), LDL (p=0.64) y triglicéridos (p=0.4). Tampoco se encontró diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que presentaron HTA (p=0.5), DM2 (p=0.15), hipertrigliceridemia (p=0.07), hipercolesterolemia (p=0.2), LDL de riesgo (p=0.9), y obesidad abdominal (p=0.3). Sin embargo en las siguientes variables si se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos: en el peso, cuya diferencia fue de 13.8 kg a favor del grupo HGNA (p=<0.0001), en el IMC cuya diferencia fue 6 kg/m2 a favor del grupo HGNA (p=<0.0001), en la circunferencia de cintura cuya diferencia de 10 cm a favor del grupo HGNA (p=<0.0001) y en la circunferencia de cadera cuya diferencia fue de 9 cm a favor del grupo HGNAa (p=<0.0001). La diferencia entre la tensión arterial sistólica y diastólica fue de 9 y 7 mmHg respectivamente a favor del grupo HGNA (p=<0.0001 para ambas), los niveles de HDL fueron significativamente menores en el grupo HGNA con una diferencia de 6.8 mg/dL (p=<0.0001). Lo mismo ocurrió en lo que respecta al porcentaje de pacientes con niveles de HDL de riesgo (94% vs 50%, p=<0.05), de sobrepeso-obesidad por IMC (94% vs 64%, p<0.02), la obesidad por ICC (81% vs 64%, p = <0.0001) y en la presencia de síndrome metabólico (69% vs 43%, p=0.01) todos s favor del grupo HGNA. En el cuadro 2 se observan las comparativas en las variables por grupo de estudio.
  39. 39. 31 Cuadro 2. Características basales por grupos de estudio y sus diferencias Variable HGNA (n=192) hígado normal (n=56) p Sexo (%) Mujeres 164 (77.4%) 48 (22.6%) 0.95** Hombres 28 (77.8%) 8 (22.2%) Edad (años) (media, DE) 38.8 (±9.6) 37.6 (±13) 0.53* Medidas antropométricas (media, ± DE) Peso (kg) 80.4 (±14.4) 66.6 (±14.9) <0.0001* Altura (cm) 156.5 (±7.8) 158.4 (±9.6) 0.15* IMC (kg/m2) 32.8 (±5.6) 26.4 (±4.6) <0.0001* Cintura (cm) 102.3 (±13.8) 92.5 (±12.7) <0.0001* Cadera (cm) 109.6 (±12.3) 100.6 (±10.5) <0.0001* ICC 0.9 (±0.1) 0.9 (±0.1) 0.2* Tensión arterial (mm/Hg) (media, ± DE) Sistólica 122.3 (±17.6) 113.2 (±14.4) <0.0001* Diastólica 77.0 (±12.6) 71.9 (±9.8) <0.0001* Laboratorio (mg/dL) (media, ±DE) Glucosa 114.6 (±50) 104.9 (±29.7) 0.17* Colesterol total 193.6 (±78.1) 183.9 (±49.1) 0.38* HDL 36.8 (±8.7) 43.6 (±10.6) <0.0001* LDL 124.8 (±69.1) 120.2 (±45.2) 0.64* Triglicéridos 202.1 (±137) 185.6 (±91.5) 0.4* Condición preexistente (%) HTA 27% 21% 0.5** DM2 21% 12% 0.15** Hipertrigliceridemia 65% 50% 0.07** Hipercolesterolemia 33% 43% 0.2** HDL de riesgo 94% 50% <0.0001** LDL de riesgo 62% 64% 0.9** Sobrepeso-obesidad 94% 64% <0.0001** Obesidad abdominal 79% 71% 0.3** Obesidad por ICC 81% 64% 0.01** Síndrome metabólico 69% 43% <0 .0001** * valores de p obtenidos con t de student; ** valores de p obtenidos con X2 Se realizó un análisis de regresión logística, donde se observó una razón de Momios (OR; del inglés Odds Ratio) ajustada con un incremento en el riesgo en las siguientes variables continuas: peso, IMC, cintura, cadera, tensión arterial sistólica y diastólica. Finalmente la variable continua HDL tuvo un OR disminuido con cada unidad aumentada. No se observo incremento del riesgo en las siguientes variables: edad, altura, ICC, glucosa, colesterol total, LDL, y triglicéridos. En el cuadro 3 se observan los incrementos en el riesgo
  40. 40. 32 (OR) por cada unidad aumentada de la variable estudiada sus intervalos de confianza y su valor de p. Cuadro 3. OR (Odds Ratio) ajustado para HGNA en una población con colelitiasis sintomática Variable OR (IC 95%) * p ** Ajustada por: Edad (años) 1.01 (0.98 - 1.04) 0.5 Peso (kg) 1.07 (1.04 - 1.09) <0.0001 Altura (cm) 0.97 (0.94 - 1.01) 0.15 IMC (kg/m2) 1.28 (1.18 - 1.38) <0.0001 Cintura (cm) 1.06 (1.03 - 1.08) <0.0001 Cadera (cm) 1.07 (1.04 - 1.10) <0.0001 ICC 12.2 (0.25 - 82.6) 0.2 Tensión sistólica (mmHg) 1.04 (1.02 - 1.06) 0.001 Tensión diastólica (mmHg) 1.04 (1.01 - 1.06) 0.006 Glucosa (mg/dL) 0.99 (0.98 - 1.001) 0.08 Colesterol total (mg/dL) 0.998 (0.992 - 1.002) 0.26 HDL (mg/dL) 0.925 (0.895 - 0.96) <0.0001 LDL (mg/dL) 0.998 (0.993 - 1.004) 0.55 Triglicéridos (mg/dL) 1.001 (0.998 - 1.004) 0.39 IC: intervalo de confianza * valores de OR e IC obtenidos con regresión logística ** valores de p obtenidos con t de student En el análisis de OR ajustado de las variables cualitativas dicotómicas, las siguientes tuvieron un aumento en el riesgo con un valor de p estadísticamente significativo: HDL de riesgo, sobrepeso-obesidad, obesidad por ICC y síndrome metabólico. Las variables dicotómicas que no tuvieron aumento del riesgo según el análisis fueron: HTA, DM2, hipertrigliceridemia, LDL de riesgo y obesidad abdominal. En el cuadro 4 se observa el OR de las variables dicotómicas, su intervalo de confianza y el valor de p.
  41. 41. 33 Cuadro 4. OR (Odds Ratio) ajustado para HGNA en una población con colelitiasis sintomática Variable OR (IC 95%) * p ** Ajustada por: HTA 1.36 (0.67 - 2.78) 0.5 DM 2 0.52 (0.24 - 1.13) 0.15 Hipertrigliceridemia 1.82 (0.99 - 3.33) 0.07 Hipercolesterolemia 0.67 (0.36 - 1.22) 0.2 HDL de riesgo 15 (6.84 – 32.88) <0.0001 LDL de riesgo 0.92 (0.49 – 1.72) 0.9 Sobrepeso-obesidad 8.33 (3.33 - 18.54) <0.0001 Obesidad abdominal 1.5 (0.78 - 2.99) 0.3 Obesidad por ICC 2.4 (1.25 - 4.64) 0.01 Síndrome metabólico 2.93 (1.59 - 5.40) 0.001 IC: intervalo de confianza * valores de OR e IC obtenidos con regresión logística ** valores de p obtenidos con X2
  42. 42. 34 8. DISCUSIÓN Hasta el año 2012, pocos estudios habían sugerido la asociación de HGNA y colelitiasis. Ambas entidades comparten factores de riesgo como obesidad central, DM2, y resistencia a la insulina. Todas estas condiciones son componentes del síndrome metabólico, por lo que actualmente el HGNA es considerado como la manifestación hepática de dicho síndrome (Fracanzani et al., 2012). En este estudio, encontramos una prevalencia de HGNA de 77.5% en la población estudiada. Dicha prevalencia resultó muy superior a lo estimado en occidente para la población general, donde la prevalencia oscila entre el 20-30% (Caballería et al., 2013) y superior a lo encontrado por otros estudios similares (pacientes con colelitiasis) donde se reporta de 55-56%% (Lizardi- Cervera et al., 2006; Roesch-Dietlen et al., 2008; Ramos-De la Medina et al., 2008; Koller et al., 2012). Dicha diferencia se puede deber a que los factores de riesgo en la población estudiada son mayores que en otras poblaciones en similares condiciones de colelitiasis. Otros estudios han medido la prevalencia de colelitiasis en la población con HGNA, encontrando que dicha prevalencia oscila entre el 14.8-19.9% (Lizardi-Cervera et al., 2006; Loria et al., 2005). La diferencia entre la prevalencia de colelitiasis en pacientes con HGNA y la prevalencia de HGNA en pacientes con colelitiasis radica en la susceptibilidad de la población con colelitiasis sintomática. La razón M:H en la muestra de pacientes con HGNA fue 6:1, superior a la mostrada en otro estudio similar realizado en población mexicana, donde
  43. 43. 35 la razón M:H fue de 4:1 (Roesch-Dietlen et al., 2008). En el tamizaje de HGNA en la población general en México, se encontró una razón inversa M:H de 1:5 (Lizardi-Cervera et al., 2006). Dicho contraste M:H (6:1 vs 1:5) se debe al tipo de población estudiada en la detección de HGNA (pacientes con colelitiasis vs población general). Sin embargo, son datos que debemos tener en cuenta cuando se realice la detección sobre una población específica. Es decir, podemos esperar una mayor prevalencia de HGNA en mujeres con colelitiasis sintomática, y a la inversa, esperar una mayor prevalencia de HGNA en hombres no enfermos en la detección de HGNA en la población general. Esto último, no pudimos reproducirlo en nuestro estudio, ya que no rastreamos el HGNA en población general. La media de edad en los pacientes con HGNA y colelitiasis fue de 38.8 años, dicho promedio es inferior a lo mostrado por otros estudios similares cuya media fue de 55 ±18 años (Ramos-De la Medina et al., 2008; Roesch- Dietlen et al., 2008; Yener et al., 2010). Esto refleja que nuestra población enferma con HGNA y colelitiasis es 16.8 años más joven que la estudiada bajo las mismas circunstancias en otras unidades hospitalarias. La media de edad en nuestro grupo con HGNA también fue menor a la mostrada por otro estudio de detección en la población general no enferma (38.8 ±14.4 vs 46.3 ±9.8) (Lizardi-Cervera et al., 2006), este resultado sugiere que aquellos pacientes con colelitiasis sintomática pueden padecer HGNA de forma más temprana en la vida que la población general (al menos 7.5 años más tempranamente). Cabe recordar que el HGNA no es una condición aguda, sin embargo aquellos
  44. 44. 36 que padecen de colelitiasis pueden encaminarse hacia la formación de HGNA de forma más temprana que aquellos que se dicen sanos. En este estudio no se encontró diferencia en las medias de edad entre el grupo HGNA vs hígado normal (38.8, ±9.6 vs 37.6 ±13, p=0.53), sin embargo otro estudio similar mostro una diferencia estadísticamente significativa en las medias de edad entre el grupo HGNA vs hígado normal (55.6 ±17.9 vs 48.1 ±14.8, p=0.02) (Ramos-De la Medina et al., 2008). Nuestros pacientes demostraron una edad considerablemente más joven (16.8 años) en la detección de la enfermedad a diferencia de otra población similar (38.8 ±9.6 vs 55.6 ±17.9), esta diferencia se puede deber a las discrepancias en la alimentación y a la distinta prevalencia y grados de obesidad en nuestra ciudad. Se ha referido que la edad avanzada es un factor de riesgo de padecer HGNA sugiriendo que dicho lapso de tiempo otorga un periodo suficiente para el desarrollo de HGNA (Ramos-De la Medina et al., 2008). Al comparar los resultados de peso y talla de nuestro grupo con HGNA y el grupo con HGNA en la población general (Lizardi-Cervera et al., 2006) se observaron un par de diferencias en las medias de peso (80.4 ±14.4 vs 85.3 ± 16.1) y altura (156.5 ±7.8 vs 163 ±18). La razón dichas diferencias radica en el análisis de las poblaciones estudiadas. Mientras que en el presente estudio el grupo con HGNA fue predominantemente femenino (M:85% vs H:15%), en el estudio en población general, el grupo HGNA hubo predominio de pacientes masculinos (H:84% vs M:16%) (Lizardi-Cervera et al., 2006).
  45. 45. 37 En este estudio, la media del IMC en el grupo HGNA fue 4 kg/m2 mayor que en otros estudios similares. Según este marcador, en el presente estudio el grupo con HGNA fue en promedio obeso (32.8 ±5.6 kg/m2) en comparativa con los grupos similares de otros estudios cuya media del IMC se encontró en sobrepeso (28.7 ± 4.8 kg/m2) (Roesch-Dietlen et al., 2008) (Yener et al., 2010). Al comparar esta variable (IMC) con lo mostrado en la población general con HGNA (Lizardi-Cervera et al., 2006) también encontramos una diferencia de 3.4 kg/m2 (32.8 ±5.6 vs 29.4 ±4.3). Este resultado continúa siendo mayor en este estudio (en el grupo HGNA) a pesar que la mayor proporción de pacientes con HGNA en la población general fueron hombres (Lizardi-Cervera et al., 2006). Lo anterior es debido a que en este estudio, la población con HGNA y colelitiasis se encuentra en mayor grado de obesidad en comparación con otras poblaciones con HGNA y colelitiasis (Roesch- Dietlen et al., 2008) (Yener et al., 2010), así como en la comparación con la población general que padece HGNA (Lizardi-Cervera et al., 2006). La media de cintura en este estudio fue de 102.3 ±13.8 vs 92.5 ±12.7 cm para los grupos HGNA vs hígado normal respectivamente, con una diferencia de 9.8 cm (p=<0.001). La media de cintura en el grupo HGNA estaba dentro del rango de obesidad abdominal tanto para hombres (≥ 102 cm) como para mujeres (≥ 88 cm). Dicho resultado fue mayor 12.8 cm al mostrado en otro estudio similar donde la media de cintura en el grupo HGNA y colelitasis fue 89.5 ± 7.5 cm (Roesch-Dietlen et al., 2008). Tanto el sobrepeso (Caballería et al., 2013), como la obesidad (Ju et al., 2013) determinadas mediante el IMC, son las condiciones más asociadas a la presencia de HGNA en la población general. Al parecer lo mismo sucede
  46. 46. 38 en la población con colelitiasis. En este estudio, el porcentaje de sobrepeso- obesidad en el grupo HGNA fue de 94%, mientras que el porcentaje en el grupo hígado normal fue solo del 64% (p=<0.001). Sin embargo cuando se analizó la proporción de pacientes con obesidad abdominal el resultado no fue estadísticamente significativo (79% vs 71%, p=0.3). Lo mismo ocurrió cuando se analizó el OR ajustado en la variable obesidad abdominal, cuyo resultado en nuestro estudio fue estadísticamente no significativo (OR 1.5; IC 0.78 - 2.99, p=0.3). Ya se ha demostrado un incremento importante de HGNA por criterios al ultrasonido entre pacientes con obesidad (Caballería et al., 2013). También, se ha descrito que la condición de obesidad abdominal está más fuertemente asociada al desarrollo de HGNA que la obesidad definida por IMC en la población general (Flores-Huerta, 2008), este resultado no se pudo replicar en nuestro estudio (pacientes con colelitiasis como enfermedad de base). Esto puede deberse a que la obesidad abdominal tiene una prevalencia importante en ambos grupos comparativos (HGNA;79% vs hígado normal;71%). Una explicación a esta elevada prevalencia de obesidad abdominal en ambos grupos es que la obesidad central, juega un papel pivote en la génesis de la litiasis vesicular, la cual es la patología de base en nuestro estudio. En otro estudio realizado en población general (Caballería et al., 2013), tampoco se pudo reflejar significancia estadística en este variable (obesidad central) (HGNA;58.4 vs hígado normal;32.7%; OR 1.23, IC 0.79 – 1.93, p= 0.365). De cualquier manera, la obesidad tanto central como la determinada por el IMC, parecen jugar un papel importante como factor de riesgo para el
  47. 47. 39 desarrollo de HGNA de forma individual o asociado a síndrome metabólico en la población general (Ju et al., 2013), no así en pacientes con colelitiasis, donde la influencia es mayor en el sobrepeso y obesidad determinadas por el IMC. La obesidad se relaciona con el exceso de ácidos grasos libres y la resistencia a la insulina, que interfieren con su oxidación en los hepatocitos, activando vías metabólicas que aumentan la producción de radicales libres, induciendo una mayor producción de triglicéridos intrahepáticos (Caballería et al., 2013) y un estado inflamatorio crónico de baja intensidad. Este fenotipo inflamatorio se asocia, desde edades tempranas, con diversos cambios morfológicos y funcionales que tienen como consecuencia al síndrome metabólico (Flores-Huerta, 2008) cuya representación hepática es el HGNA. En el presente estudio se mostró que el sobrepeso y la obesidad (por IMC) juegan un papel clave en el desarrollo de HGNA en los pacientes con colelitiasis sintomática. Sin embargo, esta condición puede ser reversible como lo mostró un estudio de seguimiento durante 7 años en pacientes sin HGNA, donde se encontró que aquellos que desarrollaron la condición aumentaron su peso de forma significativa (5.8 ± 6.1 vs. 1.4 ± 5.5 kg, p=<0.0001) y que la remisión del cuadro se asoció de forma significativa a una reducción de peso (2.7 ± 5.0 kg) (Zelber-Sagi et al., 2012). En este estudio, la prevalencia de DM2 en el grupo HGNA que en otro estudio similar (HGNA en población con colelitiasis) (21% vs 17%) (Roesch- Dietlen et al., 2008) y mayor a la prevalencia mostrada en otro estudio poblacional (21% vs 4%) (Lizardi-Cervera et al., 2006). Esta última diferencia
  48. 48. 40 se debe al tipo población estudiada (pacientes con HGNA-colelitiasis vs pacientes con HGNA). En consecuencia, podemos esperar una mayor prevalencia de enfermedades crónicas (entre ellas DM2 e HTA) en los pacientes con colelitiasis, sin embargo esto no lo podemos comprobar y no fue motivo de este estudio. El síndrome metabólico fue una condición predominante en el grupo HGNA vs hígado normal en este estudio (69% vs 43%, p=<0.0001). Estos valores son superiores a otras series en población general que muestran una prevalencia de síndrome metabólico del 22.8-38.4% en México y España respectivamente (Lizardi-Cervera et al., 2006; Caballería et al., 2013). En el modelo de regresión logística ajustado, el síndrome metabólico se comportó como un factor de riesgo independiente de sufrir HGNA (OR 2.93; IC 1.59 – 5.40, p=0.001). Los resultados del presente estudio concuerdan con lo observado en la literatura, el HGNA es el componente hepático del síndrome metabólico y probablemente en un futuro se considere dentro de los criterios para integrar el mismo síndrome. El HGNA y el síndrome metabólico comparten los mismos factores de riesgo (obesidad, hiperglucemia, dislipidemia e HTA), y por lo tanto, ambos (HGNA y síndrome metabólico) tienen múltiples factores de riesgo para ECV. En este sentido hay cada vez más evidencias de asociación entre HGNA y el riesgo ECV (Caballería et al., 2013). Se ha observado que aquellos pacientes con un ultrasonido hepático con HGNA, tienen una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica, independientemente de la obesidad y
  49. 49. 41 otros factores pronósticos. Además, aquellos pacientes con HGNA, sin otro componente patológico, invariablemente desarrollaran resistencia a la insulina y DM2 (Ekstedt et al., 2006). La biopsia hepática es el único medio para confirmar el diagnóstico de HGNA y determinar la severidad de la enfermedad (Ramos-De la Medina et al., 2008). No hay un consenso acerca de que técnica de biopsia hepática da mejores resultados. Considerando los riesgos y los costos relacionados a la biopsia hepática durante la colecistectomía laparoscópica o tradicional, parece seguro y factible el tamizaje por este medio. Este abordaje representa una oportunidad de detección con mínimos riesgos y costos para los pacientes o la institución pública que ofrece el servicio. La alta prevalencia de HGNA en colelitiasis sintomática, confirmada en este estudio, justifica la biopsia rutinaria en todos los pacientes sometidos a colecistectomía (laparoscópica o tradicional) (Yener et al., 2010). En nuestro estudio no hubo ninguna complicación transoperatoria o postquirúrgica en relación a la toma de la biopsia. Las biopsias estudiadas en el presente estudio fueron revisadas por un grupo de patólogos con experiencia en histología hepática, sin embargo, como lo muestran otros estudios (Caballería et al., 2013), puede existir variabilidad interobservador o intraobservador en la interpretación de la biopsia. Dicha variable no pudo ser controlada y no fue medida en este estudio, debido a que es el primer estudio de su tipo en la región. En la continuidad del presente estudio, esta variable se controlará con el análisis de un único patólogo con experiencia en histología hepática.
  50. 50. 42 Este estudio cuenta con algunas limitaciones: la realización sobre una población derechohabiente al IMSS y no a población abierta es sin duda la más importante, otra limitación es que este estudio se realizó en solo una unidad hospitalaria y no en todas las tres unidades hospitalarias del IMSS en Ciudad Juárez. Otra limitación fue la selección de la muestra de pacientes, dicha selección se realizó a conveniencia debido a la naturaleza del estudio y a las limitantes del tiempo.
  51. 51. 43 9. CONCLUSIONES En el presente estudio el sobrepeso y obesidad determinados por el IMC, la obesidad determinada por ICC, así como niveles bajos de HDL y la presencia de síndrome metabólico, demostraron ser factores de riesgo que incrementan la aparición HGNA en pacientes con colelitiasis sintomática. Dichos factores deberán buscarse intencionadamente así como la presencia de HGNA en esta población. El sobrepeso y la obesidad por IMC parecen ser los factores más importantes para el desarrollo de HGNA, inclusive por encima de la influencia de la obesidad central. Debido a la nula morbilidad durante la realización de la biopsia hepática en conjunto con la colecistectomía laparoscópica, podemos concluir que dicho procedimiento durante el presento estudio fue un método seguro para la detección precoz del HGNA en pacientes con colelitiasis. Dicho procedimiento (biopsia hepática por laparoscopía) es seguro y recomendable debido a la alta prevalencia de la enfermedad en la población con colelitiasis sintomática. Por último y en relación al carácter del presente estudio (epidemiología clínica), debemos enfatizar sobre la sensibilización de los médicos de primer contacto frente a las enfermedades crónicas analizadas (colelitiasis e HGNA), tratando de optimizar el control de los factores de riesgo aquí expuestos en la práctica clínica habitual para evitar el desarrollo y evolución del HGNA. Son necesarios más estudios, bien diseñados, para trabajar en medidas de salud pública y disminuir la incidencia y la prevalencia de las complicaciones a largo plazo en aquellos pacientes que padecen HGNA y colelitiasis sintomática.
  52. 52. 44 10. REFERENCIAS Abraham, S., Rivero, H. G., Erlikh, I. V, Griffith, L. F., & Kondamudi, V. K. (2014). Surgical and nonsurgical management of gallstones. American Family Physician, 89(10), 795–802. Ahmed, M. H., Abu, E. O., & Byrne, C. D. (2010). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): new challenge for general practitioners and important burden for health authorities? Primary Care Diabetes, 4(3), 129–37. Alberti, K. G. M. M., Eckel, R. H., Grundy, S. M., Zimmet, P. Z., Cleeman, J. I., Donato, K. A., … Smith, S. C. (2009). Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International. Circulation, 120(16), 1640–5. Almobarak, A. O., Barakat, S., Khalifa, M. H., Elhoweris, M. H., Elhassan, T. M., & Ahmed, M. H. (2014). Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in a Sudanese population: What is the prevalence and risk factors? Arab Journal of Gastroenterology. 15(1):12-5. American Diabetes Association. (2012). Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 35 Suppl 1(Supplement_1), S64–71. Armstrong, M. J., Houlihan, D. D., Bentham, L., Shaw, J. C., Cramb, R., Olliff, S., … Newsome, P. N. (2012). Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort. Journal of Hepatology, 56(1), 234–40. Bellentani, S., & Marino, M. (2009). Epidemiology and natural history of non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology, 8 Suppl 1, S4–8. Browning, J. D., Szczepaniak, L. S., Dobbins, R., Nuremberg, P., Horton, J. D., Cohen, J. C., … Hobbs, H. H. (2004). Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology (Baltimore, Md.), 40(6), 1387–95. Caballería, L., Arteaga, I., Pera, G., Rodríguez, L., Alumà, A., Auladell, M. A., & Torán, P. (2013). [Risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease: a case-control study]. Medicina Clínica, 141(6), 233–9. Cafasso, D. E., & Smith, R. R. (2014). Symptomatic cholelithiasis and functional disorders of the biliary tract. The Surgical Clinics of North America, 94(2), 233–56. Chavez-Tapia, N. C., Kinney-Novelo, I. Mac, Sifuentes-Rentería, S. E., Torres-Zavala, M., Castro-Gastelum, G., Sánchez-Lara, K., … Méndez- Sánchez, N. (2012). Association between cholecystectomy for gallstone
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  57. 57. 49 11. APENDICE 1 INTITUTO MEXICANO DE SEGURO SOCIAL – HOSPITAL GENERAL REGIONAL NO. 66 HOSPITAL GENERAL REGIONAL NO. 66 CARTA DE CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACIÓN CON FUNDAMENTO EN LA LEY GENERAL DE SALUD. ARTICULO 77 BIS. REGLAMENTO DE LA LEY GENERAL DE SALUD EN MATERIA DE PRESTACIÓN DE SERVICIOS DE ATENCIÓN MÉDICA. ARTICULOS 80, 81, 82, 83 Y A LA NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-168-SSA1-1998. DEL EXPEDIENTE CLÍNICO FRACCIONES 10.1.1.1. A LA 10.1.1.4. Nombre Edad NSS Lugar y Fecha Servicio: Cirugía Cama Yo Nombre (s) del Paciente Manifiesto mi libre voluntad para autorizar los procedimientos diagnósticos, terapéuticos y quirúrgicos que se me indiquen o apliquen después de haber recibido y entendido la información suficiente, clara, oportuna y veraz sobre mi enfermedad y estado actual, además de los beneficios, riesgos, complicaciones y secuelas inherentes. Al mismo tiempo, autorizo que los resultados de las pruebas, diagnósticos, y terapéutica realizada pueda utilizarse para usos de investigación médica, y sean publicados a nivel nacional o internacional, en cualquier formato (electrónico, impreso, congreso, etc.) siempre y cuando se cuide y mantenga en secreto mi identidad. Se me han comunicado las alternativas existentes y disponibles, ysobretododel derecho a cambiar mi decisión en cualquier momento antes del procedimiento o intervención. Me comprometo a proporcionar información completa y veraz, así como seguir las indicaciones médicas con el propósito de que mi atención sea adecuada. Otorgo mi autorización al personal de salud para la atención de contingencias y urgencias derivadas del acto médico señalado, atendiendo al principio de libertad prescriptiva. Procedimiento o intervención quirúrgica Electiva ( ) Urgente ( ) Diagnóstico previo al procedimiento o intervención quirúrgica: COLELITIASIS Procedimiento o intervención quirúrgica proyectada: COLECISTECTOMÍA + BIOPSIA DE HÍGADO Riesgos más frecuentes inherentes al procedimiento o intervención quirúrgica y a las condiciones actuales del paciente: SANGRADO, HEMATOMA, SEROMA, FUGA Y FISTULA BILIAR, LESIÓN INADVERTIDA, HERNIA POSTINCISIONAL, ETC. Beneficios: TRATAMIENTO DE SU ENFERMEDAD Y ETAPIFICACIÓN DE ENFERMEDAD HEPÁTICA Nombre completo y firma del paciente, familiar, tutor o persona legalmente responsable Nombre completo y firma del testigo Nombre completo y firma del médico tratante Nombre completo y firma del testigo

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