Actualización EULAR en el manejo del Lupus (LES) 2019.
Guías europeas sobre el manejo actual con revisión de la literatura.
Medicina Interna Reumatología
Artículo del BMJ
http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089
2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus
1.
2. INTRODUCCION
• El lupus tiene una presentación, curso y pronostico variable
• La primer recomendación de la EULAR en 2008 en cuanto a su manejo
incentivo el desarrollo de recomendaciones especificas en:
• Monitorizacion
• Enfermedad renal y neuropsiquiatrica
• Embarazo y salud de la mujer en lupus
• Nuevos datos han surgido en las estrategias de tratamiento y
objetivos validados, regímenes alternativos de glucocorticoides (GC) ,
terapia “multiples-blancos” con inhibidores de la calcineurina (CNI) en
nefritis lupica (LN) , y la aprobación de la primer terapia biológica para
lupus hace necesaria una actualización de las recomendaciones
3. METODOLOGIA
• Luego de su aprobación por el Comité Ejecutivo, el coordinador y
metodologista invitaron a una Task Force
• 2 fellows realizaron la revisión de la literatura
• Los instrumentos de procedimientos operativos de la EULAR y el
AGREE-II se siguieron
• Aplicando una metodología basada en Delphi, 14 preguntas de
investigación se seleccionaron para Revisión de la Literatura
• Se busco en PubMed con los términos relevantes,
• Se consideraron todas las publicaciones en Ingles de 01/2007 hasta
12/2017 debido a que es una actualización de las guias 2007
2 excepciones:
-tratamiento de manifestaciones cutáneas, donde no hubo restricciones en la
búsqueda
-Renales; la busqueda se limito de 01/2012-12/2017 (desde que las
recomendaciones de LN de la EULAR en 2012)
• Evidencia se categorizo basado en el diseño y validez de los estudios disponibles y la
fuerza de las recomendaciones fue graduada
• Hubo rondas de discusión luego de las cuales se llego a un consceso de 33
recomendaciones finales, en 4 categorías;
-Objetivos del tratamiento
-Tratamiento del lupus
-Manifestaciones especificas
-Comorbilidades
4. RESULTADOS Y DISCUSION
• PRINCIPIOS GLOBALES
• Sus manifestaciones, a menudo multisistema pero en ocasiones
limitadas a uno o pocos órganos, han llevado a los médicos a
enfocarse en la evidencia serológica, cuando el dx debería de ser
clínico luego de excluir dx competentes
• La monitorización con índices de cronicidd y escalas de actividad
incluyendo el PGA se recomienda
• El manejo multidisciplinario del paciente severo es deseable
• Terapia inmunosupresora se indica en lupus que pone en riesgo
algún órgano (para inducción y mantenimiento de la remisión)
5. RECOMENDACIONES.- Objetivos del
tratamiento
• Para mejorar los resultados a largo plazo, manejo debe enfocarse a la
remisión de los síntomas y signos de la enfermedad, prevención del
daño acumulativo y minimizar los efectos adversos de medicamentos,
asi como mejorar la calidad de vida
• Remision completa (ausencia de act. Clinica sin uso de GC o IS) es
infrecuente
• Se definen nuevos estados con bajo nivel de actividad
• SLEDAI <3 en antimalaricos o alternativa: SLEDAI<4 , PGA<1 con GC <7.5mg
de predonisona y bien tolerados Inmunosupresores)
• Han mostrado tasas comparables con remisión, con respecto a disminuir a la
mitad la acumulación de daños (OR 0.5-0.7) y prevención de reactivaciones
• En nefritis lupica, debe buscarse al menos la remisión parcial (>50%
reducción en proteinuria (Upr) a niveles subnefroticos y Cr sérica 10%
cercano a la basal a los 6-12 meses
• Remision renal completa (proteinuria <500mg/24 hrs y Cr. Serica
dentro del 10% basal) puede requerir mayor duración de Tx. (12-24
meses)
• AL MONITORIZAR RESPUESTA RENAL ES MAS IMPORTANTE LA
REDUCCION DE LA PROTEINURIA A <0.8G/DIA QUE LA HEMATURIA
RESIDUAL
6. PREVENCION DE REACTIVACION
• Carece de definición universal
• Son comunes y contribuyen a acumulación de daño en órgano y peor
pronostico
• Factores de riesgo reportados con frecuencia para mas recaidas:
• Edad menor al diagnostico
• No uso de antimalaricos
• Persistentemente generalizada la activiad de la enfermedad y act. Serologica
(anti-dsDNA y bajo complemento)
• Debemos evaluar la adherencia el tratamiento, monitorizar de cerca
7. TRATAMIENTO DE SLE.- Hidroxocloroquina
• HCQ esta recomendada para todos
los pacientes con lupus
• Hay evdiencia amplia de multiples
efectos beneficos , aun asi la falta
de apego al tx no es rara
• Se pueden medir niveles en sangre,
pero actualmente no es posible dar
una recomendacion
• Preocupacion por toxicidad renal
con uso a largo plazo de HCQ lleva
al uso de técnicas mas sensibles de
screening
• Prevalencia de anomalías
retinianas >10% con mas de 20
años de uso continuo
• Fx de riesgo para retinopatía:
• Duracion del tx OR 4.71 por c/5 años
de uso
• Dosis (OR 3.34 por c/100mg diarios)
• ERC (OR ajustado 8.56)
• Enf. Macular o retiniana preexistente
• El riesgo de toxicidad es muy bajo
para dosis < 5mg/kg
• Dosis diaria no debe exceder este
umbral
• El problema es que la eficacia de la HCQ se ha probado con dosis de
6.5mg/k/d
• Se desconoce si 5mg/kg/d será igual de efectiva
• Se puede considerar uso de la quinacrina en pacientes con manifestaciones
cutáneas y toxicidad reitiniana por HCQ
8. Glucocorticoides
• Proveen un alivio rápido de los
síntomas
• El objetivo a mediano-largo plazo
debe ser reducir dosis a <7.5mg/dia
de prednisona o descontinuarlos
• Uso a largo plazo tiene varios efectos
negativos incluyendo daño a órgano
irreversible
• 2 opciones:
• Uso de pulsos IV de Metilprednisolona (Toma
ventaja de los rapidos efectos no-genómicos
de los GC y permite menor dosis inicial de GC
VO
• Inicio rápido de Inmunosupresores, para
facilitar la eventual descontinuación de GC
oral
• Altas dosis de Metilprednisolona (250-
1000mg/d po 3 días) se usa en cuadros
agudos que comprometen órgano blanco
(renal, neuropsiquiatrico)
EXCLUIR INFECCIONES !!
9. BIOLOGICOS
• Hay evidencia que soporta los
efectos beneficos de los agentes
que actúan sobre células B
• Belimumab
• Se debe considerar en enf.
Extrarrenal con control inadecuado
en meds de primera línea (combo
de HCQ + prednisona +/-
Inmunosupresores
• Ademas de incapacidad para
disminuir GC a niveles aceptables
(7.5mg/d)
• + probable que respondan
pacientes con alto nivel de
actividad (SLEDAI >10) dosis de
prednisona >7.5mg/d y act.
Serologica (bajo C3/C4, altos títulos
anti dsDNA)
• Manifestaciones cutáneas, MSK y
serológicas responden mejor!!
Resultados negativos en ensayos clínicos del RITUXIMAB
• Se usa solo en pacientes con enf. Renal/extrarrenal
severa (hematológica/neuropsiquiatrica) refractaria a
otros inmunosupresores y/o belimumab)
• O en pacientes con contraindicaciones para ambos
• Como regla, mas de 1 inmunosupresor debe haber
fallado antes de intentar el rituximab
12. Cutaneas
• Gran cuerpo de evidencia surge de estudios en pacientes con lupus
cutáneo
• Proteccion UV efectiva con protectores de amplio espectro y dejar de
fumar son muy recomendados
• Casos atípicos o refractarios, biopsia se considera
• 1ª línea de tx: agentes tópicos (GC y/o Inh. De calcineurina) y
antimalaricos con o sin GC sistémicos
• HCQ es el antimalarico de elección (otra quinacrina)
• retinopatía no se considera entre los efectos adversos de la quinacrina
13. • Cerca del 40% de las pacientes no responden a 1ª línea
• Se puede añadir metrotexate
• Otros A. Micofenolico, retinoides, dapsona
• Belimumab y RTX han mostrado eficacia en l. Cutaneo, pero no se incluyo un
score validado cutáneo en estudios
• Talidomida es efectivo en varios subtipos cutáneos
• CONTRAINDICADO EN EMBARAZO
• Se considera terapia de rescate además que tiene recaidas frecuentes al
suspenderlo y polineuropatia irreversible
• Solo se considera cuando han fallado multiples agentes previos
14. Neuropsiquiatricos
• Atribuir al lupus estas manifestaciones
requiere un abordaje comprensivo y
multidisciplinario para descartar
“imitadores” (Infecciones, cáncer)
tomando en cuenta la presencia de riesgo
• Tiempo y tipo de manifestación
• Presencia Actividad generalizada, no-
neurológica de la enfermedad
• Analisis de LCR y Neuroimagen
• Anticuerpos antifosfolipidos
• El uso de modelos de atribución validados
puede ayudar en el proceso diagnostico
• Tratamiento depende del mecanismo fisiopatológico de base
• (embolico/ trombotico / isquémico)
• GC y/o Inmunosupresores se deben considerar en el embolico
• Antocoagulantes/antitromboticos se favorecen cuando hay anti-aPL
• No es fácil distinguir entre los mecanismos fisiopatológicos
• Ambos pueden coexistir Dar tx combinado IS + Anticoagulante
• La fase aguda del EVC se maneja igual al resto de la población,
• Inmunosupresores deben considerarse en ausencia de anti-aPL y otros Fac. de
riesgo o en EVC recurrente
15. HEMATOLOGICOS
• Frecuente que requiera antiinflamtorio/inmunosupresor en pacientes
con lupus y trombocitopenia o AHAI
• Tx de 1a línea para trombocitopenia significativa por lupus (<30,000)
Consiste en dosis mod/alta de GC + Inmunosupresor para ahorra
esteroides(AZA, MMF, ciclosporina) Ciclosporina es el menos mielotoxico
Terapia inicial con pulsos de metil (1-3 dias) se recomienda
Inmunoglobulina puede considerarse en la fase aguda en casos de respuesta
inadecuada a altas dosis de GC o para evitar complicaciones infecciosas
• Tx de trombocitopenia es largo y con recaidas al descontinuar el
esteroide
• En pacientes sin respuesta a GC (no alcanzan >50,000 plt) o con
recaidas se considera el rituximab
• Trombopoietina o esplenectomía como ultimas opciones
• Anemia hemolítica autoinmune es menos común que la
trombocitopenia en lupus, tx sigue los mismos principios
• Leucopenia autoinmune es común pero rara vez necesita tx.
16. Enfermedad renal
• Pacientes en riesgo alto de desarrollar involucreo renal deben estar
bajo vigilancia cada 3 meses
• Hombres
• Lupus de inicio juvenil
• Serologicamente activo incluyendo positividad para anticuerpos anti-C1q
• Luego del dx, confirmado con biopsia, tx de la nefritis lupica incluye
fase de inducción inicial seguido de prolongado mantenimiento
• MMF y CYC son los agentes de elección para inducción
• Baja dosis de CYC se prefiere mas que la dosis alta(efectividad
comparable con menor gonadotoxicidad
• Los datoa apoyan el uso de MMF y altas dosis de CYC en formas severas de
LN asociado con aumento en el riesgo de progresión a enfermedad
terminal (reducción en la TFG, presencia de necrosis fibrinoide o atrofia
tubular/fibrosis intersticial)
• Caida significativa en Proteinuria (<1gr/d) a 6 meses o <0.8g/d a 12 m
• Es un predictor de respuesta favorable a largo plazo
• MMF y AZA se pueden usar para mantenimiento, con el primero asociado a
menos recaidas
• La elección depende del ag usado para inducción, y en el paciente (edad,
sexo, deseo de embarazarse)
• Casos refractarios o recaidas, considerar rituximab
17. • Luego de las recomendaciones
de la EULAR 2012, varios
estudios sobre Inh. De
calcineurina en Nef. Lup
proliferativa , ya sea individual o
terapia multiobjetivo
(tacrolimus + MMF)
• Los estudios han sido hechos en
Asiaticos y han sido de corta
duración deben replicarse en
otras etnias y prolongarlos
• A este momento se pueden
considerar como segunda línea
para inducción o
mantenimiento , sobretodo en
NL membranosa, podocitopatia,
o en enf. Proliferativa con sx
nefrótico refractario, a pesar de
tx por 3-6 meses
• Monitorizar Cr sérica y niveles
séricos para evitar toxicidad
19. ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS (APL) Y SX
ANTIFOSFOLIPIDOS(APS)
• Presencia de aPL se asocia con complicaciones tromboticas y
obstétricas y aumento de daño acumulativo
• En portadores de aPL, metaanalisis reciente apoyan el uso de aspirina
a dosis bajas para profilaxis primaria en el subgrupo de aPL con lupus
• Debido al potencial de sangrados, no esta claro si debe aplicarse a
pacientes c/lupus con cualquier anticuerpos aPL o solo al perfil de
alto riesgo
• Triple positividad aPL
• Anticoagulante lupico
• Altos niveles de anticuerpos anticardiolipina
• Pacientes con lupus y aPL deben recibir tx anticoagulante adicional,
como Heparinas de BPM, durante periodos de alto riesgo (embarazo,
postoperatorio), pero no hay estudios al respecto
• Con la evidencia actual, el tx de APS en contexto de lupus no debe
direrir del tx del APS primario
• Un ensayo primario comparo rivaroxaban con warfarina en pac triple
positivos aPL , y se termino antes de tiempo , se concluyo;
• El uso de nuevos anticoagulantes oral para prevención secundaria
dee evitarse
20. INFECCIONES
• Riesgo se asocia tanto a causa de la enfermedad como por el tx
• Altas dosis de GC, CYC, MMF y RTX aumentan el riesgo de infección
• Alta actividad de la enfermedad, Leucopenia severa e involucro renal
(Hipogamaglobulinemia en sx nefrótico)
Proteccion contra infecciones debe ser proactiva con prevención
primaria y reconocer a tiempo infección y tratarla
Los pacientes deben recibir vacunas de acuerdo a las
recomendaciones de la EULAR para enf. reumáticas autoinmunes
Inmunizacion contra influebza
estacional y pneumococica (PCV13 y
PPSV23) deben ser fuertemente
consideradas
• Vacuna de Herpes Zoster no se ha
evaluado en lupus
• Dx y Tx temprano de sepsis se
recomienda
• Utilizar escalas como el quick SOFA
21. Enf. Cardiovascular
• Lupus es un Factor de riesgo independiente para enf CVS
• Persistente actividad de la enfermedad, Nefritis lupica , presencia de
aPL y por el uso de glucocorticoides
• Debemos identificar enf. CVS subclínica en lupus con; placas en
carótida, grosos de la intima-media, calcio-coronario score
• Aspirina a dosis bajas diario se puede considerar para prevención
primaria , puede reducir los eventos CVS en lupus HR = 0.24
• Debe considerarse estudios recientes en DM y 3era edad, donde los
efectos beneficos se contraponen con mayor riesgo de sangrados
• El uso rutinario de estatinas no
esta recomendado para todos los
pacientes , mas bien debe
considerarse en base a los
niveles de lípidos y otros FR
tradicionales
• Calculadora de riesgo CVS a 10-
años usando SCORE
• Se recomienda pero subestima el
riesgo en pacientes con lupus