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Tercer Debate. Tratamiento para la sintomatología climatérica

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Francisco Quereda

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Tercer Debate. Tratamiento para la sintomatología climatérica

  1. 1. ¿Comenzar con TSEC o con TH para el tratamiento de los síntomas? Francisco Quereda Seguí Área de Ginecología. Universidad Miguel Hernández Hospital Universitario de San Juan de Alicante
  2. 2. Potenciales conflictos de intereses Participación en simposiums y ponencias, becas asistencia a congresos: - Lilly - Schering - Procter & Gambell - Pfizer - MSD - ISDIN - Italfármaco - Mylan - GSK - AMGEN - Theramex - Bayer - Organon - Lacer - Aristo - Effik - Novartis
  3. 3. El TSEC es lo más adecuado para el tratamiento de inicio de los síntomas climatéricos. Francisco Quereda Seguí Área de Ginecología. Universidad Miguel Hernández Hospital Universitario de San Juan de Alicante
  4. 4. HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate. Modificado de Calaf-Alsina J. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS. SPRINGER 2006 Riesgo de cáncer 100 75 50 25 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301 Poblacióndiana(%) Tiempo en años TH SERM’S Síntomas SERMs Bisfosfonatos, RE, o Denosumab Peri menopausia Post menopausia PTH o Teriparatida Hábitos de vida saludables Tratamiento local Menopausia avanzada TSEC Osteoporosis Densitométrica Establecida Posible secuencia de tratamientos en menopausia
  5. 5. “Ciencia es la búsqueda de la verdad, no un juego en el que uno intenta batir a su oponente, o perjudicar a otros”. Linus Carl Pauling, 1958
  6. 6. ¿Por qué un T-SEC? Tissue Selective Estrogen Complex Complejo Estrogénico Tejido Selectivo
  7. 7. “La terapia hormonal sustitutiva ha sido el avance más importante en la medicina preventiva del mundo occidental en los últimos 50 años” Wardle PG, Curr Opin Obstet Gynecol, 1997
  8. 8. Histerectomizadas Mujeres postmenopáusicas 63.2 años (50-70) Women’s Health Initiative ECE 0.625 mg. MPA 2.5 mg Placebo No histerectomizadas ECE 0.625 mg. Placebo Enfermedad cardiovascular Osteoporosis Cáncer de mama Cáncer colorrectal Función cognitiva N= 16.608 N= 10.739 Rossouw et al. JAMA 2002
  9. 9. Variable ECE y MPA ECE RR (IC 95) RR (IC 95) Accidente coronario 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12) Cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01) Accidente cerebrovascular 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77) Embolismo pulmonar 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06) Cáncer colorrectal 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55) Fractura de cadera 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91) Hallazgos del WHI trial Rossouw et al. JAMA 2002
  10. 10. 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 WHI (ECE/MPA) Prevalencia de uso Nueva prescripción % Steinkellner AR, et al. Menopause. 2012 Evolución de prevalencia de uso de TH y nuevas prescripciones en Estados Unidos
  11. 11. THS Ansiolíticos Hipnóticos Antidepresivos Isoflavonas Cimicífuga Racemosa Antihipertensivos Hipolipemiantes Antidiabéticos ¿SERMs? Lubricantes Hidratantes Otros SERMs Bisfosfonatos Estroncio PTH Denosumab SERMs ¿bifosfonatos? ¿denosumab?
  12. 12. Estudio WHI: Incidencia acumulada de enfermedad cardiaca coronaria durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo. (%) Años de seguimiento 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Placebo E+P Placebo E Impacto de la histerectomía Quereda 2005, con datos del WHI trial
  13. 13. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Accidente cerebrovascular durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo. (%) Años de seguimiento 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Placebo E+P Placebo E Impacto de la histerectomía Quereda 2005, con datos del WHI trial
  14. 14. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Cáncer de mama invasivo durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo (%) Años de seguimiento 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Placebo E Placebo E+P RR: 0.77 (0.59-1.01) RR: 1.26 (1.00-1.59) Quereda 2005, con datos del WHI trial Impacto de la histerectomía
  15. 15. Variable ECE y MPA ECE RR (IC 95) RR (IC 95) Accidente coronario 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12) Cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01) Accidente cerebrovascular 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77) Embolismo pulmonar 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06) Cáncer colorrectal 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55) Fractura de cadera 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91) Hallazgos del WHI trial Rossouw et al. JAMA 2002 Anderson et al., JAMA 2004
  16. 16. Riesgos y beneficios de la TH durante 5 años por mil mujeres de 50 a 59 años (WHI Trial) Manson y Kaunitz, NEJM 2016
  17. 17. Problemas en la prescripción, aceptación y uso de la TH Rechazo No inicio Abandono * Gestágeno Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017
  18. 18. Estudio WHI: Incidencia acumulada de enfermedad cardiaca coronaria (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas). (%) Años de seguimiento 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 E+P a placebo de E Placebo E E Impacto de la Medroxiprogesterona Quereda 2005, con datos del WHI trial
  19. 19. (%) Años de seguimiento 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 E+P a placebo de E Placebo E E Estudio WHI: Incidencia acumulada de accidente cerebrovascular (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas). Impacto de la Medroxiprogesterona Quereda 2005, con datos del WHI trial
  20. 20. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Cáncer de mama invasivo durante el seguimiento. (%) Años de seguimiento 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Placebo E Placebo E+P E E+P RR: 0.77 (0.59-1.01) RR: 1.26 (1.00-1.59) Quereda 2005, con datos del WHI trial Impacto de la Medroxiprogesterona
  21. 21. (%) Años de seguimiento 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 E+P a placebo de E Placebo E E Estudio WHI: Incidencia acumulada de tromboembolismo venoso (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas). Impacto de la Medroxiprogesterona Quereda 2005, con datos del WHI trial
  22. 22. C-21 derivados Pregnanos •Acetato de Medroxiprogesterona •Acetato Megestrol •Acetato Ciproterona Espirolactona • Drospirenona Progestágenos Derivados 19-nortestosterona Estranos •Noretindrona •Acetato de Noretiesterona •Diacetato de etinodiol •Linestrenol •Noretinodrel Gonanos •Norgestrel •Levonorgestrel •Norgestimato •Desogestrel •Gestodene •Dienogest Progesterona - En presencia de útero, el tratamiento con estrógenos debe llevar asociado tratamiento con gestágenos. - En ausencia de útero en general la THS debe ser de solo estrógenos Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017
  23. 23. ¿Por qué un T-SEC? Tissue Selective Estrogen Complex ¿Por qué? ECE 0.45 mg Bazedoxifeno 20mg Complejo Estrogénico Tejido Selectivo
  24. 24. Estrógenos Conjugados Equinos (ECE) • Compuesto múltiples estrógenos: • estrona, equilina, 17-alfa-dihidro-equilina • 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilenina, 17-beta-estradiol y delta-8-9-dihidroestrona • Agonistas ER-α and –β • Eficacia comprobada en síntomas vasomotores y osteoporosis • Más de 60 años de experiencia • Estudios preclínicos: la mejor combinación con SERM Bazedoxifeno (BZX) • Perfil farmacológico idóneo • Seguridad endometrio y OP • Estudios preclínicos: El mejor sustituto del gestágeno. Mantiene efectos deseables de estrógenos y no introduce negativos Peano et al., Endocrinol 2009
  25. 25. Pickar et al., Menopause 2018 (tomado de Berrodin et al., Mol Endocrinol 2009) Perfil global de expresión genética de estrógenos, SERMs y TSECs
  26. 26. Yu et al., Int J Cancer 2018 (modificado de) TSEC: Comparación del efecto de estradiol y ECE en marcadores de proliferación celular y apoptosis. (modelos experimentales en roedores) Proliferación celular (Ki67) Actividad apoptótica (caspasa)
  27. 27. Yu et al., Int J Cancer 2018 (modificado de) TSEC: Supresión por Bazedoxifeno del efecto de estrógenos en tumores mamarios y peso uterino (modelos experimentales en roedores) Tumores palpables Número de tumores Peso uterino
  28. 28. Programa Global de “SMART Trials” 1 2 3 5 4 SMART 1, n=3,397 24 m Síntomas menopáusicos y protección endometrial vs RLX SMART 2, n=318 3 m Sintomas vasomotores SMART 3, n=652 3 m Atrofia vulvovaginal vs BZX SMART 5, n=1,843 12 m DMO, protección endometrial y densidad mamaria vs BZX, y ECE+MPA SMART 4, n=1,061 Estudio de seguridad 12 m y extension 12 m Protección endometrial y DMO vs ECE+MPA α Includes additional pilot dose finding study 203 1. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92:1025-1038; 2. Pickar JH, et al. Fertil Steril 2009; 92: 1018-24; 3. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16:1116-1124; 4. Kagan R, et al. Menopause. 2010;17:281-289; 5. Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file. Ensayos clínicos en todo el mundo con 7,500 mujeres1-8,α para evaluar BZX 20/ECE 0.45 mg (DUAVIVE 0.45 mg) and BZX 20/ECE 0.625 mg (DUAVIVE 0.625 mg)
  29. 29. Llaneza P et al., Gynecol Endocrinol 2018 Principales resultados de eficacia y seguridad con TSEC. SMART trials - Reducción de sofocos (número y severidad) - Mejoría calidad del sueño - Mejoría perfil metabólico de riesgo - Mejoría en calidad de vida - Mejoría índices salud vaginal - Amenorrea similar a placebo - Mejoría en DMO lumbar y cadera - Seguridad endometrial - Mastodinia y eventos mamarios similar a placebo - Menos acontecimientos adversos y abandonos que con TH
  30. 30. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Archer et al. J Women’s Health 2016 Efecto sobre los sofocos (grado de mejoría) SMART 1-2)
  31. 31. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Komm et al., Steroids 2014 “La Ficha Técnica aprobada en Europa, no incluye la indicación de “prevención de la osteporosis”
  32. 32. Efecto sobre marcadores de resorción ósea Rosini et al, Drug Design Development and Therapy 2013
  33. 33. ? Riesgos Beneficios
  34. 34. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
  35. 35. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. a a a a a a a a a a a a 49-5245-4841-4437-4033-3629-3225-2821-2417-2013-169-125-81-4 0 10 20 30 40 Weeks (%) BZA 20 mg/CE 0.625 mg Placebo BZA 20 mg/CE 0.45 mg CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg aP<0.001 vs all other treatment groups. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; Pfizer Inc. Data on file Tasa mensual de sangrado (SMART-5)
  36. 36. Efectos sobre la mama (SMART 1-2-3-4-5) Pickar J, et al. Abstract NAMS 2013 Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013
  37. 37. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Mirkin et al. J Women’s Health 2016
  38. 38. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Palacios et al, Maturitas 2015 Incidencia de tensión mamaria (SMART-5)
  39. 39. Cambio en densidad mamaria a 12 meses (SMART-5) -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 %BreastDensity Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013 Placebo (n=182) BZA/CE 20/0.45 (n=186) BZA/CE 20./0.625 (n=191) BZA 20 (n=98) CE/MPA 0.45/1.5 (n=68)
  40. 40. Palacios et al, Maturitas 2015 Incidencia efectos adversos serios y de discontinuación por efectos adversos (SMART-5)
  41. 41. “Ciencia es la búsqueda de la verdad, no un juego en el que uno intenta batir a su oponente, o perjudicar a otros”. Linus Carl Pauling, 1958
  42. 42. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017
  43. 43. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir. Perfil de la mujer “SMART” - Mujer 53-56 años (40-65) Postmenopáusica con útero - Síntomas vasomotores - Síntomas vulvovaginales frecuentes - Problemas para gestágenos - Interés en la prevención de osteoporosis SMART: Selective estrogens, Menopause, And Response to Therapy
  44. 44. HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate. Modificado de Calaf-Alsina J. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS. SPRINGER 2006 Riesgo de cáncer 100 75 50 25 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301 Poblacióndiana(%) Tiempo en años TH SERM’S Síntomas SERMs Bisfosfonatos, RE, o Denosumab Peri menopausia Post menopausia PTH o Teriparatida Hábitos de vida saludables Tratamiento local Menopausia avanzada Osteoporosis Densitométrica Establecida Posible secuencia de tratamientos en menopausia TSEC TSEC

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