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Oncogenes y el cancer

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articulo realizado para el trabajo final de bimestre de computacion UTPL

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Oncogenes y el cancer

  1. 1. Oncogenes y el cancer Carlo M. Croce, M.D. N Engl J Med 2008; 358:502-511January 31, 2008DOI: 10.1056/NEJMra072367 El Cáncer es una enfermedad causada por alteraciones en los oncogenes, genes supresores de tumores y genes con micro RNA. Estas alteraciones son usualmente eventos somáticos, aunque mutaciones de líneas germinales pueden predisponer a las personas al cáncer hereditario o familiar. Un simple cambio genético es raramente suficiente para desarrollar un tumor maligno. Hay muchas evidencias de procesos multipunto de alteraciones secuenciales en muchos oncogenes, genes supresores de tumores o microRNA en células cancerosas. Los tumores a menudo poseen clones citogenéticamente diferentes que aumentan desde la transformación inicial de las células hasta alteraciones genéticas secundarias o terciarias. Esta heterogeneidad contribuye a diferencias en la conducta clínica y respuestas a tratamientos de tumores con el mismo tipo diagnóstico. Además de clones y subclones iniciales, los tumores pueden contener células progenitoras de cáncer todas las cuales constituyen un espectro de células con diferentes alteraciones genéticas y estadios de diferenciación. Estas poblaciones pueden diferir en su sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos, haciendo el manejo clínico dificultoso. Por estas razones, los pasos iniciales en el desarrollo del cáncer son de considerable importancia y son una prioridad en el desarrollo de tratamientos racionales. Un ejemplo de estos conceptos es la leucemia mieloide crónica, la cual es iniciada por una translocación cromosomal T reciproco que funde el ABL protooncogene en un BCR gen. La fusión del gen, codifica la proteína oncogénica ABL con una actividad tirosinquinasa aumentada. Todas las células leucémicas conllevan éste tipo de alteración, la cual es el porqué de la inhibición de la excesiva actividad tirosinquinasa de la fusión de proteína inducida por el imatinib induce a la remisión completa en muchos pacientes. Cuando la recidiva ocurre, las células leucémicas usualmente llevan mutaciones en la ABL que las hacen resistentes a la droga. Evidencias de cambios genéticos somáticos La primera evidencia que el cáncer proviene de alteraciones genéticas somáticas viene de los
  2. 2. estudios de linfomas tipo Burkitt, en los cuales una de tres diferentes translocaciones juxtponen un oncogén, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de inmunoglobulinas. Los cromosomas 14q, 22q, y 2p partícipes de translocaciones, cada uno lleva elementos que aumentan en los locus de inmunoglobulinas, activando la yuxtaposición MYC. Segundo, los experimentos de transfección han mostrado que los fibroblastos del raton, cuando son transfectados in vitro con DNA de celulas cancerosas humanas, adquieren algunas de las propiedades de dichas celulas malignas, ocurriendo una transformación. La actividad de tranformación del DNA fue marcada en oncogenes retrovirales RAS de homologos humanos. Tercero, la clonacion y caracterizacion de las rupturas cromosomicas que son caracteristicas de linformas foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas grandes han mostrado una yuxtaposicion del ocogen BCL2 que aumenta los elementos en locus de inmunolobulinas de cadena pesada, resultando en desregulacion de BCL214. Cuarto, en ratones transgénicos que llevan un oncogen activado desde un tumor humano, desarrollan cancer que se parece al del tumor humano. Que estas características aparezcan solo luego de un periodo de latencia, sugiere que las alteraciones en otros genes deben ocurrir antes de la progresion hacia una neoplasia plena. La activacion de un oncogen en particular parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de un cancer abiertamente. Propiedades funcionales de los Oncogenes Historicamente, los eventos de transformacion cancerosa han sido definidos como eventos de iniciacion, que contribuyen a los estadios tempranos de neoplasias, o eventos de progresión que son los referidos a subsecuentes procesos de transformación. Los oncogenes codifican proteinas que controlas la proliferacion, la apoptosis o ambos. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de mutaciones o fusion de genes por yuxtaposicion o elementos favorecedores o por amplificación. Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciadores o durante la progresion tumoral. Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grupos: 1. Factores de transcripción 2. Remodeladores de cromatina 3. Factores de crecimiento
  3. 3. 4. Receptores de factores de crecimiento 5. Transductores de señales 6. Reguladores de la apoptosis Productos de los Oncogenes 1. Transcription Factors Son a menudo miembros de familias multigen que comparte dominios de estructuras comunes. Para actuar muchos factores de transcripcion requieren inteactuar con otras proteinas. En algunos turmoes por ejemplo la proteina de transcripcion Fos dimeriza con la transcripcion Jun a la forma del factor de transcripcion AP1 y este complejo incrementa la expresion de algunos genes que controlan la division celular. Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes de factores de transcripcion en canceres linfaticos y a veces lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de prostata. En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que resultan en fusion de proteinas ocurren consistentemente en el Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una fusión con un numero de genes acompañantes, resultando en una actividad transcripcional aberrante de proteinas fusionadas. La proteina del sarcoma de Ewing es una molécula que se liga al RNA con un dominio que cuando se fusiona a un dominio DNA heterologo, puede estimular grandemente la transcripcion de genes. Los carcinomas de prostata llevan translocaciones del gen TMPR552 que fusiona y activa al ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de los reguladores de transcripcion ETS, los cuales pueden activar o suprimir genes involucrados en proliferacion celular, diferenciacion y apoptosis. La fusion de TMPR552, que es un elemento androgeno sensible, con un gen relacionado ETS, crea una fusion de proteina que incrementa la proliferacion e inhibe la apoptosis de células en la prostata facilitando su transformacion en cancerígenas. 2. Remodeladores de Cromatina La modificacion en el grado de compactación de cromatina juega un rol en el control de la expresión de los genes, replicación, reparación y segregación de cromosomas. Dos clases de enzimas remodeladoras de cromatin a, la ATP dependiente que mueve posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican la N-terminal de las histonas.
  4. 4. El patron de modificacion de histonas constituye un codigo epigenetico que determina la interaccion entre nucleosomas y proteinas asociadas a la cromatina. Estas interacciones determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. En la leucemia linfocitica aguda en la leucemia mielogena, el gen ALL!, tambien llamado MLL, puede fusionarse con 1 o más de 50 genes. ALL1 es partde un muy grande complejo multiproteina estable. Muchas de éstas proteinas en el complejo son componentes de complejas transcripciones., otras estan involucradas en metilacion de histonas y procesamiento de RNA. El complejo completo de remodeladores, acetila, desacetila y metila los nucelosomas y las histonas libres. La fusion de ALL1 con 1 o más de 5o proteinas resulta en la formación de proteinas quimericas que subyacen a la leucemia linfoblastica y a laleucemia mieloide aguda. La fusion de ALL1 (MLL) desregula los genes que codifican los factores de transcripcion, el gen EPHA7 el cual codifica un receptor a tirosinaquinasa y microRNA tales como el miR191. 3. FActores de crecimiento La activacion constitutiva de genes de factores de crecimiento puede contribuir a transformacion maligna. El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste en cadenas beta y es segregado desde plaquetas durante la coagulación. Esto puede inducir proliferacion de varios tipos celulares y estimular a los fibroblastos a participar en la cura de las heridas. El oncogen sis del virus del sarcoma de simios es estructuralmente simnilar al gen para la cadena beta del PDGF. La sobreexpresion de PDGF induce la transformacion in vitro de fibroblastos que contienen receptores PDGF, esto no influencia a que los fibroblastos carezcan de estos receptores. Este bucle autocrino conlleva una sobreexpresión de PDGF-β, la expresión de receptores PDGF-β y el crecimiento de celulas desregulado. Un anticuerpo contra el PDGF-β, un anticuerpo contra sus receptores o pequeñas moléculas que bloqueen el receptor inhibe el crecimiento de los fibroblastos transformados. La familia de gliproteinas secgregadas WNT inhibe la fosforilacion de β-catenin, la cual esta involucrada en la adhesion de celula a celula y en la activacion de señales de transduccion y sus vias. La proteina APC controla la actividad de β-catenin. En la poliposis familiar adenomatosa, mutaciones inactivantes de APC bloquean la degradacion de β-catenin por inhibicion de la
  5. 5. fosforilacion. Como resultado, la β-catenin libre en el citoplasma se transloca al nucleo, donde activa genes incolucrados con la proliferacion e invasion. 4. Receptores de factores de crecimiento Estos receptores estan alterados en muchos canceres. En muchos tumores una delecion del dominio de ligandinas de receptores de factor epidermico de crecimiento (EGFR), un proteina transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activacion constitutiva del receptor en ausencia de la ligandina. El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del receptor, proveyendo sitio de interaccion para las proteinas citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo SRC y otros dominios de ligadura. Estas interacciones desregulan señales en muchas vias. El activamiento de mutaciones ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR — ERBB2, ERBB3, and ERBB4 — y dentro de los dominios kinasa de HER2/neu y los receptores de señalamiento KIT. Tales mutaciones ocurren en canceres de mama, pulmon y estroma gastrointestinales. Dos clases de agentes clinicamente activos anti-EGFR han sido desarrollados: anticuerpos monoclonales contra los dominios extracelulares del receptor (cetuximab) e inhibidores competitivos de la actividad tirosinquinasa del receptor (erlotinib and gefitinib). El factor de crecimiento endotelial (VEGF) regula el control de la hipoxia dependiente de la transcripcion de genes. La actividad activity VEGF es medidada por tres receptores tirosinquinasa: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4). VEGF estimula la angiogenesis en una variedad de canceres. Se han desarrollado inhibidores de VEGF y VEGFRs. El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal y el SU5412, una pequeña molecula que se liga al receptor tirosinquinasa de VEGFR1 y VEGFR2 como tambien a las quinasas de receptores PDGF yKIT. El inhibidor de la ABL quinasa, imatrib tambien inhibe los receptores quinasas PDGF y KIT. Tumores de estroma gastrointestinal puden llevar mutaciones activantes KIT33 que responden al imatinib o a otros inhibidores de estos receptores quinasas. 5. Transductores de señales La union de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas causa la reorganizacion de los receptores y la autofosforilacion de tirosinas en la porcion intracelular de la molecula.
  6. 6. La autofosforilacion aumenta la actividad quinasa de los receptores o promueve la interaccion del receptor con dominios de proteinas citoplasmáticas como la SRC hologoga al dominio) que son efectores y reguladores del señalamiento intracelular. En humanos hay aproximadamente 120 SRC homologos en 100 profeinas diferentes que median la respuesta a señales iniciadas por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas proteinas comparten dominios con actividad enzimatica que son activadas por otros receptores. Muchos oncogenes codifican miembros de vias de señales de transducción. Ellos caen dentro de dos principales grupos: a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos: - ABL, LCK y SRC, y - serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1 b) proteinas guanosin-trifosfato Las proteinas involucradas en la transduccion de la señal se vuelven oncogenicas si ellas sostienen mutaciones activantes. Un importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y SGK que son criticas para el señalamiento de la tirosinquinasa y pueden ser mutadas en celulas cancerigenas. 6. Reguladores de la Apoptosis El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacion de casi todos los linformas foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas, codifican una proteina citoplastmatica que se localiza en mitocondrias e incrmeenta la sobrevida celular por inhibicion de la apoptosis. Es tambien importante en la leucemia linfocitica cronica y en el cancer de pulmon. La familia de miembros BCL2, BCL-XL y BCL2 inhibien la apoptosis y regulan muchos tumores. Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis: 1- la via del stress 2- la via de la muerte de los receptores El stress es disparado por proteinas que contienen BCL2 homologa, este dominio inactiva la BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe la apoptosis y de este modo activa la caspasa que induce apoptosis. Drogas que mimetizan al BCL2 y pueden ligarse a BCL-XL o BCL2 estan bajo desarrollo. Son peptidos o pequeñas moleculas que se ligan a estas proteinas. Este abordaje a atraido consideable atencion a causa que muchos tumores sobreexpresan las proteinas BCL2. La via de la muerte de los receptores es activada por la unon de ligandinas
  7. 7. FAS, TRAIL y factor de necrosis tumoral o sus correspondientes receptores en la superficie celular. La activacion o muerte de receptores activa la aspasa que causa muerte celular. Activacion de Oncogenes La activacion de oncogenes por reorganización cromosomal, mutaciones y amplificacion de genes confiere una ventaja de crecimiento o incremento de sobrevida de celulas que llevan tales alteraciones. Los tres mecanismos causan una alteracion en la estructura del oncogen o un incrmeento en la desregulacion de tal expresion. Reorganizacion cromosomal Las inversiones y translocaciones cromosomales son anomalias citogeneticas comunes en celulas cancerigenas. En cánceres hematopoyeticos y tumores solidos, las translocaciones incrementan las inversiones o transcripciones desreguladas del oncogen. En el cancer prostatico, la fusion de geners ocurre entre un gen que lleva un promotor que esta muy activo en la celula target y otro que lleva la actividad oncogenica, como el ERG1. En canceres de celulas B y T los mecanismos mas comun de activacion por translocacion asemeja la desregulacion MYC, por otra parte en canceres mieloides y sarcomas de tejidos blandos, la fusion de genes es mas comun. mutaciones Cuando un oncogen es activado por mutacion, la estructura de la proteina codificada es cambiada en una via que aumenta su actividad transformadora. Muchos tipos de mutacion ocurren en oncogenes. Ejemplos son el oncogen RAS (KRAS, HRAS yNRAS), los cuales codifican proteinas con actividad union guanosin nucleotido. Cuando hay una mutacion en un codon 12, 13, o 61, el gen RAS codifica una proteina que permanece activa y continuamente transduce señales por union tirosinaquinasa a serina y treonina quinasa. La señales incesantes inducen a continuo crecimiento celular. La mutacion de oncogenes en RAS ha sido asociado con la exposicion de cancerigenos Medioambientales. Mutaciones der KRAS son comunes en carcinomas de pulmon, colon y pancreas donde las mutaciones de NRAS ocurren principalmente en la leucemia mielogena y en el sindrome mielodisplasico. Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en 59% de melanomas, 18% de canceres colorectales, 14% de carcinomas hepatocelulars y 11% de gliomas. Muchas mutaciones BRAF cambian el residuo valina a la posicion 599 hacia acido glutamico (V599E).
  8. 8. Este cambio ocurre dentro del dominio quinasa de la proteina BRAF, resultante en una actividad constitutiva de proteinas que estimulan sin control la cascada MAP quinasa, desregulando genes involucrados en la proliferacion celular, diferenciacion y sobrevida. En melanomas, las mutaciones BRAF pueden preceder a transformacins neoplásicas. Amplificacion de genes Un ejemplo de amplificación, la cual usualmente ocurre durante la progresion tumoral, es la del gen dihidrofolato reductasa (DHFR) en leucemia linfoblastica metrotexate resistente. La DHFR es acompañada por alteraciones citogeneticas que espejan la amplificacion de los oncogenes. El segmento de DNA amplificado usualmetne involucra algunas cientos de kilobases y puede contener genes. Miembros de diferentes familias de oncogenes son a menudo amplificados: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. MYC es amplificado en tumores de pulmon a celulas pequeñas, cancer de mama, cancer de esofago, cancer de ovario y de cabeza y cuello, donde la amplificacion de NMYC se correlaciona con un avance del estadio tumoral. La translocacion yuxtapone CCND1 y estimula elementos de inmunoglobulinas y su caracteristicas, algo que ocurre en cancer de mama, esofago, higado y cabeza y cuello. La amplificación de ERBB2 (tambien llamada HER2/neu) en cáncer de mama se correlaciona con peor pronóstico. Un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogene, el trastuzumab es efectivo en cancer de mana que sobreexprese el HER2/neu. Oncogenes en la iniciación y progresión del Cáncer Cuando la leucemia mieloide crónica se convierte en aguda, el clon maligno adquiere una translocación adicional, un isocromosoma 17 o trisomía del cromosoma 8. Cuando el linfoma folicular se torna agresivo, las células del linfoma a menudo sostienen una translocación T en adición a la original. Estos hallazgos soportan la hipótesis que muchos tumores hematopoyéticos y sarcomas de tejidos blandos son iniciados por activación de este oncogén, seguidos por alteraciones en la actividad supresora de genes y otros oncogenes. En contraste, muchos carcinomas son iniciados por la pérdida de función de un gen supresor seguido por alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores. Ese proceso multipunto en el cáncer humano ha sido también encontrado en modelos de ratones llevando oncogenes activados o genes supresores de tumores inactivados en los cuales la duración y agresividad de la enfermedad pudo ser cambiada por introducción dentro del genoma del ratón la misma alteración genética secuencial observada en tumores humanos.
  9. 9. La metilación de islas CpG islands localizadas en regiones promotoras de un número de genes supresores de tumores ha sido también considerada un punto epigenetico importante en el proceso de carcinogenes. Oncogenes como Targets terapéuticos Proteínas oncogénicas en células cancerígenas pueden ser target por pequeñas moléculas y cuando la proteína oncogénica es expresada en la superficie celular por anticuerpos monoclonales. El Imatinib es el punto inicial del target de un proceso multipunto en la leucemia mieloide crónica. La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR. De particular interés son la familia de inhibidores BCL2, los cuales inducen la muerte por apoptosis de células cancerosas. En la leucemia promielocitica, la cual es iniciada por una translocación cromosómica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el ácido retinoico puede inducir una diferenciación terminal y muerte de células APL. Esta modalidad es llamada terapia de diferenciación. Genes MicroRNA Estos no codifican proteínas como lo hacen otros. En su lugar, lso productos d estos genes consisten en simples cadenas de RNA de 21 a 23 nucleótidos. Su función es regular la expresión de genes. Una molécula microRNA puede The products of these genes consist of a single RNA strand of about 21 to 23 nucleotides; their function is to regulate gene expression. A microRNA molecule can ser el RNA mensajero contenido en una secuencia de nucleótidos que complemente la secuencia de micro_RNA. Por esta vía, éste bloquea la traducción de proteínas o causa degradación del RNA mensajero. Un ejemplo de este rol ocurre en la fisiopatología de la leucemia linfocítica crónica, actuando en la patogénesis. La función de los micro RNA depende de sus targets específicos. Puede ser un supresor tumoral si su target es un gen supresor de tumores. Sumario La identificación de oncogenes involucrados en la iniciación y progresión de tumores ha generado targets para el desarrollo de nuevas drogas antineoplásicas. Algunas nuevas drogas, pequeñas moléculas y anticuerpos monoclonales afectan directamente los productos de oncogenes. Considerables progresos han sido hechos en la producción de pequeñas moléculas capaces de inhibir la actividad enzimática de genes ABL, KIT, EGFR, and ERBB2.
  10. 10. Para casos en los cuales los productos de oncogenes no son enzimas ha sido mucho más difícil desarrollar nuevos agentes. La ventaja de esta terapia orientada a targets es la dependencia de las células tumorales de productos de oncogenes para el crecimiento y sobrevida. Las células cancerígenas son más sensibles al tratamiento que células normales, vistas desde esta perspectiva.

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