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Moore Expedited Devel & Rev Of New Drugs 2010 (L)


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Overview of strategic options for expediting new drug development

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Moore Expedited Devel & Rev Of New Drugs 2010 (L)

  1. 1. Expedited Development & Review of New Drugs Jason E. Moore, M.S., M.B.A. Regulatory Affairs Roundtable
  2. 2. Presentation Overview Strategic Options for Accelerating New Drug Approval Expedited Review: Subparts E and H Expedited  Review p Subpart E Life‐threatening or severely debilitating diseases where no satisfactory alternative  therapies exist Review Subpart E Fast Track Designation Subpart H Expedited ReviewSubpart H Fast Track  For “serious or life‐threatening conditions” Priority Review Directs attention and resources to the evaluation of  applications that have the potential for significant advances Designation Priority  Review applications that have the potential for significant advances Special Protocol Assessment Protocol review and agreement for pivotal trials, registration  stability, pivotal carcinogenicity studies SPA Orphan Drug  Designation Orphan Drug Designation Exclusivity and other benefits for drugs to treat diseases  or conditions that are considered rare in the United States
  3. 3. Introduction Strategic Regulatory Options for Accelerating Drug  Development & Approval
  4. 4. Marketing of Drug Products • Life science companies exist to get new drugs  through regulatory hurdles to the marketthrough regulatory hurdles to the market • To get to market $ illi ( f )• $802 million; 10‐15 years (Tufts CSDD) • $1.7 billion (Bain) • Much attention to speeding  development and lowering costs • FDAMA, PDUFA, AA & FT regulations • Corporate/regulatory strategy
  5. 5. New Drug Development 2 4 6 8 1 0 12 14 160
  6. 6. Requirements for Drug Approval • Safety (FDCA, 1933) • Efficacy demonstrated in adequate and well controlled studies (1962)(1962) • Ability to generate product labeling that • Defines an appropriate patient population  • Provides adequate information to enable safe and effective use• Provides adequate information to enable safe and effective use  • Approval for an indication, not drug • Basis for efficacy: • Regular approvalg pp • Clinical benefit • Established surrogate for clinical benefit • Accelerated approval (Subpart H) Surrogate (reasonably likely to predict CB)• Surrogate (reasonably likely to predict CB) • Benefits vs risks  • A note about regulatory risk in  new drug developmentnew drug development
  7. 7. How Many Trials? • 505(d) of the FDCA: Substantial evidence: “Adequate and well‐ controlled investigations” • FDA's position:  Congress generally intended to require at least two  d t d ll t ll d t di h i i it tadequate and well‐controlled studies, each convincing on its own, to  establish effectiveness.1 • Single trial (plus supportive evidence):  FDAMA (§115(a)): Agency may consider “data from one adequate and• FDAMA (§115(a)):  Agency may consider  data from one adequate and  well controlled clinical investigation and confirmatory evidence” to  constitute substantial evidence if FDA determines that such data and  evidence are sufficient to establish effectiveness. Effi G id “ ll l i i• Efficacy Guidance:  “generally only in cases in  which a single multicenter study of excellent  design provided highly reliable and  statistically strong evidence of an important  li i l b fit d fi t t dclinical benefit… and a confirmatory study  would have been difficult to conduct on  ethical grounds.”2  1 See e g Final Decision on Benylin 44 FR 51512 518 (August 31 1979); Warner Lambert Co V Heckler 787 F 2d 147 (3d Cir 1986))1 See e.g., Final Decision on Benylin, 44 FR 51512, 518 (August 31, 1979); Warner‐Lambert Co. V. Heckler, 787 F. 2d 147 (3d Cir. 1986)).  FDA’s position is based on the language in the statute and the legislative history of the 1962 amendments. Language in a Senate report suggested that the phrase "adequate and well‐controlled investigations" was designed not only to describe the quality of the required  data but the "quantum" of required evidence. (S. Rep. No. 1744, Part 2, 87th Cong. 2d Sess. 6 (1962)) 2 Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products, 1998.
  8. 8. Expedited Review Subpart E
  9. 9. Subpart E • In 1988, FDA formalized procedure to expedite the  development, evaluation, and marketing of products  intended to treat life‐threatening or severely  debilitating diseases where no satisfactory  alternative therapies existp • Largely superceded by Subpart H, but remains viable • One of few instances in which FDA has been receptive  to less substantial datato less substantial data • Supports broad patient access • Allows a compressed clinical trial p procedure • No formal application procedures  or guidance docsor guidance docs
  10. 10. Applicable Definitions • “Life Threatening”: Diseases or conditions where the  likelihood of death is high or likely (ie, 6 months to 1  year) unless the course of the disease is interruptedyear) unless the course of the disease is interrupted,  and diseases or conditions with potentially fatal  outcomes where the endpoint of clinical trial analysis  is survival • Eg, metastatic breast cancer,  amyotrohic lateral sclerosis “S l D bilit ti ” Di diti th t• “Severely Debilitating”: Diseases or conditions that  cause major irreversible morbidity.  • Alzheimer’s disease or Huntington’s diseaseAlzheimer s disease or Huntington s disease [21 CFR 312.81]
  11. 11. Subpart E Elements • Four key elements • Early consultation between FDA and sponsor y p [21 CFR 312.82] • Phase 2 controlled clinical studies designed to  provide sufficient data to support an approval  decision Ri k b fi l i i FDA’ f S/E• Risk‐benefit analysis in FDA’s assessment of S/E [21  CFR 312.84] • Post‐approval studies requiredPost approval studies required  [21 CFR 312.85]
  12. 12. Early Consultation • FDA will consult earlier and more fully on  design  of preclinical and clinical studies • Essentially, Agency itself makes an investment in  the development process
  13. 13. Phase 2 Controlled Clinical Studies • FDA will consider using data derived from  phase 2 trials as basis for approval • Phase 3 studies not eliminated, but instead   “compressed” into the phase 2 studies.  • Phase 1 and 2 studies generally larger and more  complex—thus more expensive—than  t diti l h 2 t ditraditional phase 2 studies • Traditional assessment of  b fit/ i k i b tbenefit/risk remains, but  Agency can be more flexible
  14. 14. Phase 2 Controlled Clinical Studies (cont) • Sponsors should plan in advance a strategy for  replicating key findings through a second well‐ t ll d t dcontrolled study • But, in rare cases, a single multi‐center study  demonstrating a consistently dramatic increase indemonstrating a consistently dramatic increase in  survival among independently evaluable study  sites could be the basis of an approvalpp • FDA may ask sponsor to submit a  Treatment IND protocol while  application is under review if  preliminary results appear promising  [21 CFR 312 83][21 CFR 312.83]
  15. 15. FDA Benefit‐Risk Analysis • FDA reviews marketing application for adequacy of  substantial evidence of safety and efficacy FDA i l id f f d ffi• FDA requires no less evidence of safety and efficacy,  but have greater flexibility on where hurdle is set • Subpart E codifies a review procedure to consider• Subpart E codifies a review procedure to consider  disease severity, and whether a satisfactory  alternative therapy exists, in determining whether  benefits > risks • All normal safeguards to ensure  patient safety still applypatient safety still apply
  16. 16. Post‐Approval Studies • Upon approval, FDA will almost certainly require the  sponsor to conduct post approval studies whichsponsor to conduct post‐approval studies, which  could include: • Different doses or schedules • Variations of approved use  • Different patient populations or stages of disease  • Longer treatment times• Longer treatment times • Two‐fold purpose: • Extend knowledge about drug’s safety  and efficacy • Allow physicians to optimize  product useproduct use
  17. 17. Strategic Issues/Risks of Subpart E • Increased Agency participation could result in loss of  control of R&D process • “Condensed” study approach leads to “condensed”  study costs • Requirement for post‐approval studies offsets some  advantages of condensed studies • Treatment protocol brings with it… • Product liability exposure L ll d d• Less controlled study
  18. 18. Expedited Review Subpart H
  19. 19. Subpart H ‐‐ “Accelerated Approval” • Intended to expedite approval for patients with  “serious or life threatening illnesses” when the drugserious or life threatening illnesses  when the drug  provides “meaningful therapeutic benefit” to  patients over existing treatments [21 CFR 314.500] • Elements: • Use of surrogate endpoints P t l t di• Post‐approval studies  • Pre‐review of promotional materials • Provisions for restricted distribution or use • Again, no guidance document on  Subpart H/AA, but…
  20. 20. Accelerated Approval Discussed  Extensively in FRExtensively in FR 57 FR 58942-5896057 FR 58942 58960
  21. 21. “Serious and Life‐Threatening” • “Serious”:  • A matter of judgment, but based on its impact on  factors such as survival day‐to‐day functioning or thefactors such as survival, day‐to‐day functioning, or the  likelihood that the disease, if left untreated, will  progress from a less severe condition to a more serious  one (HIV/AIDS IBD Alzheimer’s)one (HIV/AIDS, IBD, Alzheimer s) • “Life‐threatening”:  • Diseases or conditions where the likelihood of  death is high or likely unless the  course of the diseases is interrupted,  and  • Diseases or conditions with  potentially fatal outcomes where  the endpoint of clinical trial p analysis is survival
  22. 22. “Meaningful Therapeutic Benefit” • “Benefit” • is clinically meaningful y g • Depends almost completely on clinical setting • FDA cites use of “available internal and external• FDA cites use of  available internal and external  expertise” to define Benefit risk context• Benefit‐risk context
  23. 23. Surrogate Endpoints • Accelerated approval of new drugs and biologics  based on product’s effects on an objective surrogatebased on product s effects on an objective surrogate  (non‐ultimate) clinical endpoint [21 CFR 314.510] • Surrogate Endpoint: “A laboratory or physical sign• Surrogate Endpoint:  A laboratory or physical sign  that is used in the therapeutic trials as a substitute  for a clinically meaningful endpoint that is a direct f y gf p measure of how a patient feels,  functions, or survives and that  is expected to predict the  effect of the therapy.” [57 FR 13234] bl h d bl h d• Established vs un‐established surrogates 
  24. 24. Motivation for Using Surrogates • Replace a distal endpoint with a more proximal  one that can be measured  • earlier • more easily or frequently  • with higher precision • Less subject to competing risks • Less affected by other treatment  modalities  • Reduced sample size requirements • Faster decision making
  25. 25. Biomarkers and Surrogate Endpoints  • Surrogate endpoints are a subset of biomarkers • Surrogate Endpoint: Laboratory effect or other direct measurement that  itself does not directly measure clinical benefit, but is thought to  correspond to clinical outcome • Biomarker: Characteristic that is objectively measured and evaluated as  indicator of normal biologic or pathogenic processes or pharmacological  responses to a therapeutic interventionresponses to a therapeutic intervention  • Physiologic function (blood pressure; total lipids, lipid fractions; CD4 count) • Effects on activity of an intrinsically or externally induced molecule (enzyme,  hormone, or cytokine), y ) • Effect on etiologic agents or anatomical features (RNA viral load; tumor size;  coronary artery occlusion; hallmarks of neurologic disease) • A biomarker is a candidate for surrogate  endpoint if the biomarker is expected  to predict clinical benefit based on  epidemiologic, therapeutic,  pathophysiologic, or other scientific evidence
  26. 26. Post‐Marketing Data • Required to… • “verify and describe the drug’s clinical benefit and to resolveverify and describe the drug s clinical benefit and to resolve  remaining uncertainty as to the relation of the surrogate  endpoint upon which approval was based to clinical benefit, or  the observed clinical benefit to ultimate outcomes.”  [21 CFR 314 510][21 CFR 314.510] • If data are not confirmatory,  or the applicant fails to  d h d i hconduct the study with  due diligence, the regulations  describe a procedure for p withdrawing the product  from the market  [21 CFR 314 530][21 CFR 314.530]
  27. 27. Strategic Issues/Risks of Subpart H • Surrogate‐Related Evidence for Accelerated Approval • Substantial evidence from well controlled clinical trialsSubstantial evidence from well controlled clinical trials  regarding a surrogate endpoint • NOT: Borderline evidence regarding a clinical benefit endpoint  • ODAC Meeting on Accelerated Approvals (March 2003)• ODAC Meeting on Accelerated Approvals (March 2003) • Confirmatory studies should be part of drug development plan • Early discussion of confirmatory studies with Agency • ODAC wants to be consulted on confirmatory study plans• ODAC wants to be consulted on confirmatory study plans  • Other Issues • Statistical issues i l di hi h d b l• Requires post‐approval studies, which tend to be larger 
  28. 28. Strategic Issues/Risks of Subpart H (cont) • Vast majority of post‐approval studies conducted (in  cancer indications) were controlled trials comparing  the Subpart H product with one or more alternativethe Subpart H product with one or more alternative  treatments • So, sponsors that choose this option must beSo, sponsors that choose this option must be  confidents that their drug will be comparable  (ie, non‐inferior) to alternative treatments • This is especially important because of  expedited withdrawal procedures
  29. 29. “E” Versus “H” Subpart E • Procedure to expedite the  development evaluation and Subpart H • “Accelerated approval” of new  drugs and biologics based ondevelopment, evaluation, and  marketing of products intended  to treat “life‐threatening or  severely debilitating diseases  h i f drugs and biologics based on  product’s effects on an objective  surrogate endpoint • Intended to expedite approval  where no satisfactory  alternative therapies exist” • Less substantial data Supports broad patient access for patients with “serious or life  threatening illnesses” when the  drug provides “meaningful  therapeutic benefit” to patients• Supports broad patient access • Allows a compressed clinical  trial procedure therapeutic benefit to patients  over existing treatments
  30. 30. Fast Track Designation
  31. 31. Fast Track Designation • Fast Track refers to a process for interacting with FDA  during drug development  • 1997: Sec. 112 of FDAMA created Sec. 506 of FDCA • Codifies and expands Subpart H regulations  • Under Sec. 506, FDA must, at the request of a sponsor,  facilitate development and expedite review of drugs that  demonstrate the potential to address unmet medical  needs for “serious or life‐threatening conditions” • “Fast Track Product”: drugs that  demonstrate the potential todemonstrate the potential to  address unmet medical needs  for serious or life‐threatening  conditions
  32. 32. Fast Track Algorithm Is some aspect of the condition serious or life‐threatening?serious or life threatening? No Not FTYes; possibly FT Does the drug show potential to treatDoes the drug show potential to treat a serious aspect of the condition? Yes, possible FT No Not FT Is the drug development program designed to determine whether the drug will affect f h d p a serious aspect of the condition? Yes, possible FT No Not FT
  33. 33. Fast Track Algorithm (cont) Is there any approved treatment for the serious or life‐threatening aspect of theg p condition being studied? Yes, possibly FT No FTes, poss b y Is a medical need unmet by available treatments No FT available treatments Yes, possibly FT Is that unmet medical need being No Not FT Is that unmet medical need being studied with this product? No Not FT Yes FT
  34. 34. Fast Track Components • FDA may approve application based on  li i l d i t t d i tclinical endpoints or surrogate endpoints,  and impose R i t f t l t di ( d• Requirement for post‐approval studies (and  provision for expedited withdrawal) • Pre‐review of promotional materialsPre review of promotional materials • Permits “rolling” marketing  applicationsapplications • FDA awareness efforts
  35. 35. Qualifying for Fast‐Track Designation • Sponsor may request designation if met  conditions of algorithmconditions of algorithm • Request generally required to state and  support:pp • That the therapy is intended to treat a serious or  life‐threatening condition, and Th t th th h th t ti l• That the therapy has the potential  to address an unmet medical need  that is being evaluated • Note: FT Designation applies to  combination of therapy and  indication (and not to theindication (and not to the  product alone)
  36. 36. “Serious and Life‐Threatening” ‐‐ Same as  in Subpart Hin Subpart H • “Serious”: • A matter of judgment but based on its impact on factors• A matter of judgment, but based on its impact on factors  such as survival, day‐to‐day functioning, or the likelihood  that the disease, if left treated, will progress from a less  ( /severe condition to a more serious one (HIV/AIDS, IBD,  Alzheimer’s) • “Life‐threatening”:• Life‐threatening :  • Diseases or conditions where the likelihood  of death is high or likely unless the  course of the diseases is interrupted, and  • Disease or conditions with potentially  fatal outcomes where the endpointfatal outcomes where the endpoint  of clinical trial analysis is survival.
  37. 37. Selected Fast Track Indications • CDER • Coronary syndrome • CBER • Advanced RA • CVA • ALS • Malignancies • Malignancies • Fabry’s Disease • Critical limb ischemiag • Acute pancreatitis • Platelet adhesion • HIV • Muscular dystrophy • Hepatic failure • Crohn’s disease• HIV • SLE • ARDS • Crohn s disease • HIV • SLE • Acromegaly • Multiple Sclerosis
  38. 38. Discusses… • Criteria for qualification • Process for designation  of drug for FT program • Programs for expediting  development and  review
  39. 39. Fast Track Programs for Expediting  Development ‐‐ MeetingsDevelopment ‐‐ Meetings • Pre‐IND consultation • Design of preclinical studies to demonstrate potential toDesign of preclinical studies to demonstrate potential to  address UMN • Overall development strategy • Other possible issues regarding FT designation• Other possible issues regarding FT designation  • End‐of‐P1 meeting • Potential for data from P2 controlled clinical  t i l f lif th t i ltrials for life‐threatening or severely  debilitating illnesses to be basis for approval  (21 CFR 312.82)  E d f P2 ti• End‐of‐ P2 meeting • Agreement on design of pivotal trials  (note substantial evidence standard  (21 CFR 314 126) i li bl )(21 CFR 314.126) remains applicable)
  40. 40. Fast Track Programs for Expediting  Development ‐‐ Meetings (cont)Development ‐‐ Meetings (cont) • Pre BLA/NDA meeting, to achieve agreement on: P li i id f ff ti i i i l WCT• Preliminary evidence of effectiveness seen in principal WCTs • Structure, content, and timing of BLA/NDA, including in rolling  submission • Structure and content of any electronic submissions • Readiness for, and proposed timing of, PAIs • Potential for, and proposed timing of, advisory committee , p p g , y presentation • Meeting to discuss labeling issues  In addition to meeting minutes the• In addition to meeting minutes, the  FDA will provide (commitment)  letters at EOP1 and EOP2  commenting on adeq ac ofcommenting on adequacy of  P2/3 development plans
  41. 41. FT Programs for Expediting Review • Rolling Submission • Only entire sections eligible (eg CMC Tox Clinical;Only entire sections eligible (eg, CMC, Tox, Clinical;  some exceptions, at Agency discretion) • No draft reports • Official filing awaits complete application; review  clock starts with complete NDA/BLA • Expectation that submission schedule  is adhered to by sponsor Scheduling of review TBD by• Scheduling of review TBD by  division • User fee must be paid withUser fee must be paid with  first portion
  42. 42. Other Programs/Standards  Applicable with FTApplicable with FT • Priority Review of BLAs/NDAs – FT products  normally eligible (see below) • Eligibility for Priority Review and Accelerated  Approval (unlinked) • Efficacy standard in 505(d) (unlinked)y ( ) ( )
  43. 43. Priority Review • All marketing applications designated as “priority” or  “standard” • Depends on estimate of therapeutic, preventive, or  diagnostic value • Directs attention and resources to the evaluation ofDirects attention and resources to the evaluation of  applications that have the potential for significant  advances, particularly for patients with serious or life‐ threatening illnessesthreatening illnesses • FDA, under its PDUFA requirements,  is committed to review “standard”  NDA BLA i hi 10 hNDA or BLA within 10 months  of submission • Reviews “priority” NDA or BLAReviews  priority  NDA or BLA  within 6 months
  44. 44. Priority Review (cont) • Drug or biologic product may receive priority review, for  example, if • There is documented improvement in patient compliance• There is documented improvement in patient compliance • There is a significant reduction or elimination of a treatment‐ limiting drug reaction • There is adequate safety ad effectiveness data to justify theThere is adequate safety ad effectiveness data to justify the  use of the product in a new subpopulation of patients with the  disease [CDER MAPP 6020.3] • While biologic products must be intended for the g p treatment, diagnosis, or prevention of a  serious or life‐threatening disease to  receive a priority review…p y • Drug products can attain a priority  designation if they offer a significant  improvement compared to marketed p p products for serious or  non‐serious disease
  45. 45. Special Protocol Assessment
  46. 46. Special Protocol Assessment • Provided for in section 505(b) of the Act by Section  119(a) of FDAMA FDA i t t ith t h t th• FDA is to meet with sponsors to reach agreement on the  design and size of pivotal clinical trials • If agreement reached, Agency will reduce agreement to  writing and make it part of administrative record  • An agreement may not be changed by the sponsor or  FDA after the trial begins, except g , p • with the written agreement of the  sponsor and FDA, or  • if "a substantial scientific issue essentialif  a substantial scientific issue essential  to determining the safety or  effectiveness of  the drug" is  identified later
  47. 47. Special Protocol Assessment • Upon request, FDA will evaluate within 45 days  certain protocols to assess whether they meet  i ifi d l i id ifi d bscientific and regulatory requirements identified by  the sponsor (eg, design, conduct, analysis) • Animal carcinogenicity protocolsg y p • Final product stability protocols  • Certain clinical protocols for phase 3 trials Trials whose data will form the primary basis for• Trials whose data will form the primary basis for  an efficacy claim (pivotal clinical trials) and have been subject of discussion at  an end‐of‐phase 2/pre‐phase 3 meeting  with the review divisionwith the review division  • Trials for which the division agrees  to such a review because the division  is aware of the developmental context  h h h l b din which the protocol is being reviewed  and the questions are being answered
  48. 48. Discusses… • Background • Requests – Timing – Format • Agency Process• Agency Process • Meetings • Documentation
  49. 49. Orphan Drug Designation
  50. 50. Orphan Drug Designation • Orphan Drugs treat diseases or conditions that are  considered rare in the United States • "...the term rare disease or condition means any  disease or condition which  ( )• (a) affects less than 200,000 persons in the U.S.  [prevalence], or  • (b) affects more than 200,000 persons ( ) , p in the U.S. but for which there is  no reasonable expectation that the cost  of developing and making available p g g in the U.S. a drug for such disease  or condition will be recovered from  sales in the U.S. of such drug." g • See 21 CFR 316
  51. 51. Incentives under the ODA • A seven‐year period of exclusive marketing to the first  sponsor who obtains marketing approval for a designated  orphan drug or biological product for a particular indicationorphan drug or biological product for a particular indication • Tax credits for clinical research undertaken by a sponsor to  generate required data for marketing approval • Human drug application not subject to a User Fee unless it• Human drug application not subject to a User Fee unless it  includes an indication for other than a rare disease or  condition • Protocol Assistance• Protocol Assistance • The ODA provides for formal protocol assistance  when requested by the sponsors of drugs  for rare diseases or conditions • A sponsor need not have obtained  orphan drug designation to receive  protocol assistance
  52. 52. OOPD Grants Program  • Requires separate application; not synonymous  with orphan drug designation • Provides funds for clinical development of orphan  products • All studies must be conducted under an IND/IDE • Clinical trials are awarded grantsClinical trials are awarded grants  from $200,000 (Phase 1) to  $350,000 (Phase 2 and 3) $ , ( ) per year in total costs for  up to 3 years
  53. 53. New Drug Development 2 4 6 8 1 0 12 14 160
  54. 54. Thank you!! Jason E. Moore, M.S., M.B.A. j @ l h | 713 842 1249    |   713‐842‐1249 x207‐moore/9/1b6/b0b 
  55. 55. Questions?