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ESCUELA ACADEMICA PROFESIONAL DE FARMACIA Y               BIOQUIMICAEXPOSITORES:                         PROFESORA:    Co...
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En las células cancerosas que no expresan  actividad de telomerasa, el acortamiento de  las cromosomas puede ser prevenido...
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 “Nada en la biología tiene  sentido excepto a la luz  de     la      evolución”  (Dobzhansky). Existe una diferencia  m...
 La pérdida completa de  la telomerasa se tolera  por varias generaciones  en levaduras, gusanos,  plantas y ratones.    ...
Nula homocigotos (- /        Especies                              Heterocigota (- / +)            Referencias            ...
Desde el punto de vista evolutivo, las células  germinales son las más importantes pues tienen el  potencial    de    tran...
o La teoría del soma desechable ofrece un  paradigma útil para pensar acerca de la  reproducción, las células somáticas y ...
Los   gallos   y   gallinas   pueden     ser  considerados portadores     mortales   del  inmortal ADN germinal.
El     envejecimiento no está     activamente     programado,     sino que resulta de la     acumulación     de     daños ...
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Los daños en el ADN presente en los telómeros  cortos aumentan en número con las divisiones  celulares acumuladas y la eda...
DIFERENCIAS EN LA REPARACIÓN DEL ADN  ENTRE CÉLULAS Y ESPECIESExisten células que gastan mas energía en: Reparación del A...
Porque el humano tiene vida larga.Y para el mantenimiento celular necesita de  mayor gasto energía para el reparo de  célu...
Ocurre una observación entre:a) Problema del reparo del ADN.b) Acumulación en reparación de ADN.Es adecuado permitir al cu...
Tratar que el daño del ADN prosiga su  naturaleza de forma lenta.Es un error evitar el cáncer bloqueándolo con  algún anti...
La reparación del ADN cambia“  dramáticamente durante la diferenciación  neuronal” (Nouspikel y Hanawalt, 2000).En etapa d...
La reparación del ADN se da por:Reparación homologa.- 2 cromosomas reparan la célula dañada(frente  a frente). Por medi...
Las células humanas  permanecen mas tiempo en  las fases G0 y G1(ciclo  celular).En estas fases las células  tienden a est...
En la separación utilizan el  mecanismo no homologo.Los humanos tenemos mas  células en las etapas G2 y  GS, no se pueden ...
Nuestro cuerpo regenera por las células madre(formadores de hueso, piel, etc.)Por su importancia necesitan de un mecanismo...
Al pasar el tiempo se van  acumulando las  mutaciones(micro-daños  acumulados).Por lo que el desgaste del  telomero es un ...
Desafortunadamente no se puede estudiar  fácilmente al no haber modelos apropiados  para la comparación.Ratones: vida cor...
El mecanismo de supresión tumoral basado en  la pérdida de telómeros (si es que se acepta  dicho modelo) tiene dos defecto...
Este al percibir una señal,  indicando que el telomero  es muy corto, manda una  señal para que la célula  no se reproduzc...
La fusión final del cromosomita se leerá como  anormal, no lo reconocerá.Por lo tanto el “checkpoint” permitirá su  evoluc...
2) Respuesta defectuosa ante el daño  producido en el ADN.-El dañarse el ADN puede afectar la  respuesta de defensa del cu...
Conclusión.-Los telómeros se encojen para evitar  cáncer en el futuro.Al mismo tiempo que ocurren 2  problemas:Los telóme...
PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17
PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO       CORTO DEL CROMOSOMA 17El cromosoma 17, brazo p, tieneuna      secuencia     corta  ...
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PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO           DEL CROMOSOMA 17La pérdida de los telómeros generarespuestas defectuosas ...
PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO     CORTO DEL CROMOSOMA 17Algunas células tumoralespueden omitir el punto decontrol de lo...
¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULASMADRE? Las células madres hematopoyéticas (HSC)   son, probablemente la población de ...
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¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULAS  MADRE?La regeneración de las CMH murinas también  cae en forma abrupta, pero a las ...
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¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULAS MADRE?El número total de células sanguíneas que se  requiere a lo largo de la vida d...
DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS  GERMINALES DE RATÓNLos ratones que carecen de telomerasa muestran una  pérdida d...
DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS  GERMINALES DE RATÓNSi las células madre intestinales se dividieran miles de   ve...
DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS  GERMINALES DE RATÓNLo más probable es que las células intestinales como  Lgr5+ ,...
DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEASGERMINALES DE RATÓN
TELOMERASALa telomerasa es una  enzima ribo-nucleoproteica  con actividad  polimerasa que está  presente en células de  la...
TELOMERASALa telomerasa es reprimida en las células somáticas  maduras después del nacimiento, produciéndose un  acortamie...
FUNCIÓN DE LA TELOMERASALos seres eucariotas poseen cromosomas lineales, los cuales se  presenta el problema de su acortam...
FUNCIÓN DE LA TELOMERASA
ACCIÓN DE LA TELOMERASALa cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación no está   apareada con la cadena de nueva ...
ACCIÓN DE LA TELOMERASA
ACCIÓN DE LA TELOMERASATras sucesivos ciclos de extensión la enzima va a producir   un extremo 3 libre más largo que el ex...
LAS DEFICIENCIAS DE LA TELOMERASA YOTROS TRASTORNOS DE LOS TELÓMEROSEl número de células madre en distintostejidos y su re...
   Anomalías clínicas en la pigmentación de la piel. Distrofia ungueal . Anomalías de la mucosa bucal conocida como  le...
FIBROSIS PULMONAR                    Es una enfermedad que                       daña los tejidos                       pr...
DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS  TRASTORNOS DEL TELÓMEROVarios genes han sido implicados en la DC, sobre  todo los tres ...
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DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROSTRASTORNOS DEL TELÓMERO Probablemente       algunos     factores contribuyen a la manifes...
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DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN               AL CÁNCER• La telomerasa se incrementa en la• Se considera que esto e...
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POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP)• Desde el punto de vista médico también tienen una  gran relevancia pues las difer...
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SNP DETECCIÓN DE CÁNCER gura 1:. LDR-SERS chip para la detección del cáncer de SNP Figura 2. Vista general de una sola SER...
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TELOMERASA Y ENVEJECIMIENTO
Telomerasa y enfermedades
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TELOMERASA Y ENFERMEDADES

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Telomerasa y enfermedades

  1. 1. ESCUELA ACADEMICA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICAEXPOSITORES: PROFESORA: Cotrina Jorge, Franco Joel Q.F. Angélica Minaya Caro Bacilio, Fiorella Velasquez Gonzales, Susana Cordero Marichini ,Abel Valer Quispe, Marylin Tito Requis, Luis Armando Polanco, Jhacki
  2. 2. Debido a la naturaleza del proceso de la replicación de ADN las puntas (telómeros) de nuestras cromosomas se vuelven más cortas después de cada replicación. El acortamiento de las cromosomas sirve para limitar el número de tiempos que caulquier célula pueda pasar por división
  3. 3. En las células cancerosas que no expresan actividad de telomerasa, el acortamiento de las cromosomas puede ser prevenido por otros mecanismos. El mantenimiento de la longitud del telómero permite la división celular ilimitada. El gen que codifica el componente activo de la enzima telomerasa, hTERT, es considerado un protooncogen porque la expresión anormal contribuye al crecimiento celular descontrolado.
  4. 4. Material genético de la célula denominado cromatinas, en el núcleo de cada célula.Justo antes de que la célula se divida la cromatina se esperiliza y se forman las cromosomas, en ella 2 rémales compuestos de molécula de azúcar (Desoxirribosa) y fosfatos. Así mismo, cada par de bases está unido por un enlace de hidrogeno.
  5. 5. Es un componente de núcleo celular que solo aparecen cuando la célula está en división, tiene una estructura filiforme, en forma de cadena lineal, más o menos alargada, en el caso de eucariotas y están compuestos por ácidos nucleicos y proteínas.
  6. 6. Existen 2 tipos de ADN:El ADN que construye los genesdispersos entre una gran cantidad deADN no codificanteEn el ADN no codificante seencuentra el centromero El centromero Los telomeros
  7. 7. (del griego telos, "final" y meros, "parte") son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además están involucradas en enfermedades tan
  8. 8. La telomerasa (TERT) es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde ARN. Se trata de una ribonucleoproteina que contiene en su molécula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pierden en cada división
  9. 9. Es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce células anormales derivadas de los propios tejidos, más o menos parecidas a las originales de las que proceden, y que pueden comportarse de diferentes modos, pero que en general tienden a llevar a la muerte a la persona que proceden sin el tratamiento adecuado
  10. 10. Causa del cáncer: No se sabe de una causa única y específica, pero se conocen muchos factores de riesgo que precipitan su aparición o predisponen a ellaDiagnóstico del cáncerBiopsia: El diagnóstico del cáncer se basa en la biopsia del tumor para un estudio histológico, con grado de diferenciación y de invasión, y para un estudio molecular que determine sus marcadores biológicos y genéticos.
  11. 11. Cáncer de cuello del útero Cáncer de o uterino Cáncer de colon vejiga y recto Cáncer de Cáncer de tiroides endometrio Cáncer de seno Cáncer de (mama) estómago TIPOS DECáncer de riñón CÁNCER Cáncer de hígado Cáncer de Leucemia pulmón Cáncer de Melanoma próstata Cáncer de Linfoma no páncreas Hodgkin
  12. 12. Disqueratosis es la queratinización prematura y defectuosa de queratinocitos individuales. Existen dos tipos de disqueratosis: disqueratosis acantolítica y disqueratosis neoplásica.
  13. 13. afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten
  14. 14. NIVELES MUTACIONALESEs una clasificación de las mutaciones basada en la cantidad de material hereditario afectado por la mutación: Mutación génica: mutación que afecta a un solo gen. Mutación: cromosómica: mutación que afecta a un segmento cromosómico que incluye varios genes. Mutación genómica: mutación que afecta a cromosomas completos (por exceso o por defecto) o a juegos cromosómicos completos
  15. 15.  “Nada en la biología tiene sentido excepto a la luz de la evolución” (Dobzhansky). Existe una diferencia marcada entre la función de los telómeros en el ser humano y la mayoría de otros eucariotas.
  16. 16.  La pérdida completa de la telomerasa se tolera por varias generaciones en levaduras, gusanos, plantas y ratones. La pérdida de la telomerasa produce una disminución medible y predecible en la longitud de los telómeros de la siguiente generación.
  17. 17. Nula homocigotos (- / Especies Heterocigota (- / +) Referencias -) Viable para un máximoLa levadura en Revisado en Lundblad de muchos (> 10) No manifiesta fenotipociernes (2002 ) generaciones Defecto de Retraso enLevadura de fisión No manifiesta fenotipo Haering et al (2000) el crecimientoCaenorhabditis Viable para hasta 6 No manifiesta fenotipo Cheung et al (2006)elegans generaciones Viable para un máximoArabidopsis No manifiesta fenotipo Fitzgerald et al (1999) de 10 generaciones Viable para hasta 6Ratón No manifiesta fenotipo Liu et al (2000) generaciones Diversos trastornos, Vulliamy et como la disqueratosis al (2001) , Fogarty et congénita, anemia Frecuencia no al (2003) ,Yamaguchi etHumano aplásica y fibrosis conocida (letal?) al (2005) , Armanios et pulmonar. al (2007) ,Calado et Predisposición al al (2009 )
  18. 18. Desde el punto de vista evolutivo, las células germinales son las más importantes pues tienen el potencial de transmitirse las siguientes generaciones, mientras que las células somáticas se pierden inevitablemente con cada generación.
  19. 19. o La teoría del soma desechable ofrece un paradigma útil para pensar acerca de la reproducción, las células somáticas y el envejecimiento (Kirkwood y Holliday, 1979).o Todas las células somáticas y tejidos reflejan una estrategia evolutiva para propagar ADN germinal.
  20. 20. Los gallos y gallinas pueden ser considerados portadores mortales del inmortal ADN germinal.
  21. 21. El envejecimiento no está activamente programado, sino que resulta de la acumulación de daños después de la reproducción (Kirkwood y Holliday, 1979).
  22. 22. Sin telomerasa Los extremos del cromosomas sin suficiente repeticiones de telómeros . .o Fracaso para reproducir. .  Cromosomas propensoso Defectos en la variables de a la fusión. crecimiento.  Cromosomas resultanteso Acelerado envejecimiento comprometen la en algunos tejidos. capacidad de las célulaso Ausencia o retraso de las para continuar la división respuesta a la lesión tisular 22 celular.
  23. 23. Los daños en el ADN presente en los telómeros cortos aumentan en número con las divisiones celulares acumuladas y la edad en las células de humanos y primates, pero no en ratones.Estas observaciones apoyan la idea de que la perdida de ADN telomérico impide el crecimiento del tumor y contribuye al envejecimiento en los seres humanos y los primates. En ratones, plantas gusanos, levaduras no funciona de esta manera.
  24. 24. DIFERENCIAS EN LA REPARACIÓN DEL ADN ENTRE CÉLULAS Y ESPECIESExisten células que gastan mas energía en: Reparación del ADN. Funciones de mantenimiento celular necesarias para la producción de crías viables.Desventaja comparado con los que no realizan reparación.
  25. 25. Porque el humano tiene vida larga.Y para el mantenimiento celular necesita de mayor gasto energía para el reparo de células dañadas.(tiempo).Los de vida corta no gastan mucha energía.
  26. 26. Ocurre una observación entre:a) Problema del reparo del ADN.b) Acumulación en reparación de ADN.Es adecuado permitir al cuerpo producir mecanismo de defensa.Si se quiere retrasar el envejecimiento, se debe hacer énfasis en la buena reparación del ADN, no en evitar que tenga daño alguno.
  27. 27. Tratar que el daño del ADN prosiga su naturaleza de forma lenta.Es un error evitar el cáncer bloqueándolo con algún antioxidante.“Si el envejece; no es tanto por el daño, sino por la mala reparación.”
  28. 28. La reparación del ADN cambia“ dramáticamente durante la diferenciación neuronal” (Nouspikel y Hanawalt, 2000).En etapa de los neuroblastos.Las neuronas soportan mejor la reparación de ADN, la neurona longeva no.
  29. 29. La reparación del ADN se da por:Reparación homologa.- 2 cromosomas reparan la célula dañada(frente a frente). Por medio del intercambio de una base con otra. Al duplicarse el ADN, podrían haber errores al ser colocados.Reparación no homologa.- Por medio de cromosomas diferentes.Este proceso es mucho mas eficiente en humanos que en ratones.
  30. 30. Las células humanas permanecen mas tiempo en las fases G0 y G1(ciclo celular).En estas fases las células tienden a estar separadas, porque los cromosomas se homólogos tienden a juntar cuando hay duplicación(mitosis).En la separación utilizan el mecanismo no homologo.
  31. 31. En la separación utilizan el mecanismo no homologo.Los humanos tenemos mas células en las etapas G2 y GS, no se pueden producir a cada momento(vía no homologa).Los ratones utilizan la vía homologa.
  32. 32. Nuestro cuerpo regenera por las células madre(formadores de hueso, piel, etc.)Por su importancia necesitan de un mecanismo de separación mas eficiente(si su ADN se daña, lo tendrán las subsiguientes).Concluyendo en que se necesita una mejor reparación del ADN.
  33. 33. Al pasar el tiempo se van acumulando las mutaciones(micro-daños acumulados).Por lo que el desgaste del telomero es un mecanismo de supresión tumoral.Como las células sufrirán daños con el tiempo, estas se acortan para no multiplicarse rápido(evitando un cáncer temprano).El telomero corto contribuye a no presenciar cáncer.
  34. 34. Desafortunadamente no se puede estudiar fácilmente al no haber modelos apropiados para la comparación.Ratones: vida cortaHumanos: ciclos mas prolongadosSe realizaría el estudio con ratones(solo cuando el telomero este gravemente afectado).Y como el ratón es de vida corta, no es posible el estudio por años.
  35. 35. El mecanismo de supresión tumoral basado en la pérdida de telómeros (si es que se acepta dicho modelo) tiene dos defectos graves:1) Cuando los telómeros se acortan:Pueden pegarse los cromosomas(su naturaleza es de evitar pegarse).Terminan leyendo como 1 solo cromosoma.Las células poseen un detector “CHECKPOINT”(mecanismo de defensa).
  36. 36. Este al percibir una señal, indicando que el telomero es muy corto, manda una señal para que la célula no se reproduzca.Existe una señal de daño que producen los telómeros cortos.En caso de la unión de 2 cromosomas fusionados(el lector no reconoce el telomero corto).
  37. 37. La fusión final del cromosomita se leerá como anormal, no lo reconocerá.Por lo tanto el “checkpoint” permitirá su evolución(con la daño celular).
  38. 38. 2) Respuesta defectuosa ante el daño producido en el ADN.-El dañarse el ADN puede afectar la respuesta de defensa del cuerpo para reparar el ADN(relacionado con el gen “P53”).La alteración de los cromosomas, repercuta en el mecanismo de reparación del ADN.Terminando en no reparar correctamente, propiciando el cáncer.
  39. 39. Conclusión.-Los telómeros se encojen para evitar cáncer en el futuro.Al mismo tiempo que ocurren 2 problemas:Los telómeros cortos se pegan(2 cromosomas fusionados).Los telómeros muy cortos pueden hacer que 1 gen se dañe en su lectura “P53”(quien controla la reparación de ADN).
  40. 40. PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17
  41. 41. PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17El cromosoma 17, brazo p, tieneuna secuencia corta derepeticiones de los telómeros enla mayoría de individuosnormales (Martenset y col, 1998;Britt-Compton y col. 2006). Las anomalías ligadas al gen p53, localizado en 17p13.1, están presentes en la mayoría de cánceres humanos
  42. 42. PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17 Se presume que estos telómeros críticamente cortos activan respuestas al daño del ADN similar a las roturas en la doble cadena del ADN. Esta respuesta al daño del ADN (mediada tal vez por p53) dará lugar a la detención del crecimiento o la apoptosis celular.
  43. 43. PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17La pérdida de los telómeros generarespuestas defectuosas ante eldaño en el ADN o células contelómeros cortos fusionadas, queeliminan la señal de daño en elADN.Esto degenera en la pérdida delp53, la inestabilidad del genoma yun fenotipo mutador.
  44. 44. PÉRDIDA DE TELÓMEROS EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17Algunas células tumoralespueden omitir el punto decontrol de los telómeros por laregulación positiva de laactividad de la telomerasaantes del desarrollo del tumor.
  45. 45. ¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULASMADRE? Las células madres hematopoyéticas (HSC) son, probablemente la población de células madre mas ampliamente estudiada. A partir de estudios de CMH humanas y murinas, ha quedado claro que éstas representan una población celular heterogénea que no se renuevan en el sentido absoluto de la palabra.
  46. 46. ¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULASMADRE?Las propiedades funcionales de poblaciones de células madres cambian notablemente tanto en el hombre y como en el ratón.Estos cambios funcionales se relacionan con un cambio bastante brusco en la regeneración de HSC en la vida temprana reflejado en un rápido descenso en la tasa de desgaste del telómero después de 3-4 años en humanos y en babuinos de 1-2 años.
  47. 47. ¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULAS MADRE?La regeneración de las CMH murinas también cae en forma abrupta, pero a las 4-6 semanas después del nacimiento.La mayoría de CMH trasplantados en ratones adultos derivan de un grupo pequeño de células en reposo que se dividen menos de 10 veces en toda la vida.
  48. 48. ¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULAS MADRE?La regeneración muy limitada de células madre adultas es compatible con la mínima pérdida de longitud de telómeros observado en granulocitos de personas entre 20 y 60 años de edad.Se propone que las CMH se dividen menos de 200 veces durante toda la vida.
  49. 49. ¿CUÁNTAS VECES SE DIVIDEN LAS CÉLULAS MADRE?El número total de células sanguíneas que se requiere a lo largo de la vida del hombre se calcula en el orden de 4 1016 células (∼1012 células/día 365 días 100 años).Teóricamente, sólo 55 divisiones de una sola célula podría satisfacer esta necesidad: 255=4 1016 .
  50. 50. DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS GERMINALES DE RATÓNLos ratones que carecen de telomerasa muestran una pérdida de alrededor de 5kb por generación.Asumen una pérdida de 100 pb de ADN telomérico por división celular, las siguientes generaciones de ratones sin telomerasa se estiman ser separadas por aproximadamente 50 divisiones.
  51. 51. DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS GERMINALES DE RATÓNSi las células madre intestinales se dividieran miles de veces, se esperaría un fenotipo intestinal severo en la primera generación de ratones KOTERC a menos que éstas pudieran de alguna manera evitar la pérdida de telómeros.
  52. 52. DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEAS GERMINALES DE RATÓNLo más probable es que las células intestinales como Lgr5+ , que se dividen cada 24 horas, incluyen un pequeño grupo de células madre Lgr5+ y una gran proporción de células progenitoras Lgr5+ (similar a células CD34 de la médula ósea humana).Solo una fracción muy pequeña ( <1% ) de células CD34 son probablemente verdaderas CMH.Solo una pequeña fracción de los ordenados individuales en las células Lgr5 son capaces iniciar la formación de la cripta in vitro
  53. 53. DIVISIONES CELULARES ESTIMADAS EN LÍNEASGERMINALES DE RATÓN
  54. 54. TELOMERASALa telomerasa es una enzima ribo-nucleoproteica con actividad polimerasa que está presente en células de la línea germinal, en tejidos fetales y en ciertas células madre poco diferenciadas, y que permite el alargamiento de los telómeros. También se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares.
  55. 55. TELOMERASALa telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división celular.Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider en 1985 estudiando el protozoo Tetrahymena.
  56. 56. FUNCIÓN DE LA TELOMERASALos seres eucariotas poseen cromosomas lineales, los cuales se presenta el problema de su acortamiento durante la replicación debido a que al eliminar el cebador de los Fragmentos de Okazaki del extremo 5 de la cadena retardada del telómero del nuevo cromosoma lineal se produce un hueco que no puede ser rellenado por acción de la ADN polimerasa.• Esto se debe a que la ADN polimerasa sólo funcionan en dirección 5 - 3 y necesitan un extremo 3–OH.• De esta manera, en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a razón de 15 a 25 nucleótidos en cada proceso replicativo.
  57. 57. FUNCIÓN DE LA TELOMERASA
  58. 58. ACCIÓN DE LA TELOMERASALa cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido a la eliminación del cebador.La porción de ADN telomérico no apareado presenta repeticiones en tándem (en humanos hay centenares de repeticiones de la secuencia TTAGGG) ricas en guanina, lo que le confiere mayor estabilidad al telómero.• La telomerasa reconoce dichas secuencias y va a realizar una extensión del telómero en dirección 5 - 3, utilizando como molde para la síntesis de ADN, su propia molécula de ARN sin necesidad de cebador alguno. Luego se desplaza más adelante y repite este mecanismo, construyendo así el telómero de forma discontinua.
  59. 59. ACCIÓN DE LA TELOMERASA
  60. 60. ACCIÓN DE LA TELOMERASATras sucesivos ciclos de extensión la enzima va a producir un extremo 3 libre más largo que el existente al final de la replicación, extremo que deja espacio para que se una un cebador y se inicie la síntesis de la cadena retardada en la otra cadena por acción de las ADN polimerasas dando lugar a un telómero bicatenario. • Al final, se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el último ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e incluso aumentar la longitud del telómero.
  61. 61. LAS DEFICIENCIAS DE LA TELOMERASA YOTROS TRASTORNOS DE LOS TELÓMEROSEl número de células madre en distintostejidos y su regeneración son importantesen la discusión de los trastornos de ladeficiencia de la telomerasa humana.todas, las consecuencias fenotípicas deresultado de la deficiencia de telomerasahumana comprometen la función deltelómero limitando la proliferación de(las células (madre).
  62. 62.  Anomalías clínicas en la pigmentación de la piel. Distrofia ungueal . Anomalías de la mucosa bucal conocida como leucoplasia . Las complicaciones mas severas la DC están relacionados con la insuficiencia de médula ósea, fibrosis pulmonar y cáncer
  63. 63. FIBROSIS PULMONAR Es una enfermedad que daña los tejidos profundos en sus pulmones. Las pequeñas cavidades de aire en los pulmones y sus estructuras se llenan de cicatrices y se tornan rígidos. Se dificulta tomar aire y es posible que la sangre no reciba suficiente oxígeno. La edad media de presentación es entre los 40 y 70 años, aunque puede aparecer a
  64. 64. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS TRASTORNOS DEL TELÓMEROVarios genes han sido implicados en la DC, sobre todo los tres genes implicados en el complejo de la enzima telomerasa .Las mutaciones fueron descubiertas inicialmente en DKC1, ubicado en el cromosoma X. Ubicación del gen DKC1 en el cromosoma X.
  65. 65. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS TRASTORNOS DEL TELÓMEROLa conexión con la telomerasa fue sugerida por primera vez cuando se halló que la proteína nucleolar codificada por DKC1, la disquerina, estabilizaba la ARN telomerasa y mantenía la longitud del telómero a través de la telomerasa.
  66. 66. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS TRASTORNOS DEL TELÓMEROMutaciones en hTERC y hTERT, los otros genes de la telomerasa, fueron encontrados en DC autosómica dominante.Un 50% de pacientes con DC presentan mutaciones en los genes del complejo de la telomerasa, el resto presenta mutaciones en los genes de mantenimiento del telómero, (TINF2, NHP2 y NOP10).
  67. 67. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROSTRASTORNOS DEL TELÓMERO UBICACIÓN DEL GEN TERC UBICACIÓN DEL GEN TERT
  68. 68. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS TRASTORNOS DEL TELÓMEROLas mutaciones en TERT y TERC se han vinculado con otras enfermedades como la insuficiencia de médula ósea por anemia aplásica,el síndrome mielodisplásico y enfermedades no asociadas a la sangre como la fibrosis pulmonar idiopática.
  69. 69. ANEMIA APLÁSICALa anemia aplásica idiopática es una afección que resulta de una lesión a las células madre en la sangre, células que se transforman en otros tipos de células sanguíneas.La lesión causa una reducción en el número de todo tipo de células sanguíneas en el cuerpo: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Esta
  70. 70. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROS TRASTORNOS DEL TELÓMEROLas familias con mutaciones en los genes de la telomerasa presentan la enfermedad a edades más tempranas en cada generación subsiguiente.• Explicación: La limitación en la actividad de la telomerasa en línea germinal resulta en gametos con telómeros más cortos, y por lo tanto, descendientes con esta característica. Tras el nacimiento, las células madre con telómeros cortos reducen el número de divisiones celulares antes de que se active una respuesta al daño del ADN, y finalmente, producen senescencia y muerte celular.
  71. 71. DEFICIENCIA DE TELOMERASA Y OTROSTRASTORNOS DEL TELÓMERO Probablemente algunos factores contribuyen a la manifestación de las enfermedades en tejidos específicos: 1. Ambientales: Fumar, consumo de alcohol, estrés psicológico. 2. Genéticos
  72. 72. TELOMERASA Y CÁNCERLa enzima telomerasa es responsable de la regeneración de los telómeros, y hasta un 90% de muestras de tumores humanos, incluyendo cáncer de pulmón , muestran actividad telomerasa, lo que indica que la regeneración de los telómeros es un paso esencial para la mayoría de las formas de carcinogénesis.
  73. 73. ETIOLOGÍALos factores de predisposición al cáncer depende la proliferación indefinida de células humanas versus células anormales, y reside en el gen de la transcriptasa reversa telomerasa:- Disfunción del telomero- Niveles de telomerasa- Tratamiento quimiterápico- Variación genética en la telomerasa vinculado a: - Los alelos TERT hipomórficos - Asociación del locus TERT
  74. 74. DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER• La telomerasa se incrementa en la• Se considera que esto es mayoría de cánceres humanos necesario para permitir a la (Kim y col. 1994; Cao y col. 2008). células malignas dividirse luego de los reordenamientos genéticos habilitados por la disfunción del telómero. Ejemplo: predisposición al desarrollo de leucemia mieloide (Calado et, al, 2009)
  75. 75. DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER• La pérdida de células madre por Refleja señales de retroalimentación estimulado por disfunción del telomero o el la proliferación de células tratamiento con quimioterapia madres. crea un medio apropiado para el desarrollo de células anormales.• Al parecer, el número de células madre normales suprime indirectamente la transformación maligna de células.
  76. 76. DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER• Las mutaciones hereditarias hipomórficas en el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa predisponen la leucemia mieloiode aguda (Calado y col. 2009). ESTUDIO DE LEUCEMIA MIELOIDE (Calado y col. 2009)La A1062T TERT frecuencia de alelos fue 3- Análisis de TERT actividad de laveces más alta en los pacientes que en 1.110 telomerasa enzimática variantes decontroles genes
  77. 77. Ubicaciones mutación del codón y sustituciones de aminoácidos causados ​por mutaciones se muestran. Las abreviaturas para los residuos de aminoácidos
  78. 78. DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER ESTUDIO DE OTRASENFERMEDADES (Alder et al, 2008) Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis hepática Anemia aplásica ACTIVIDA Disqueratosis congénita TELOMERASA:Ala1062Thr en contraste a Leu55Gln and
  79. 79. ¿CÓMO HAY NIVELES REDUCIDOS DE TELOMERASA EN LMA?los telomeros eran en promedio mas cortos al nacer, limitando la proliferacion normal de de celulas madres.Los niveles de telomerasa son fundamentales en HSC para mantener la función de los telómeros críticamente cortos. Su disminución produciría muerte celular tras daño oxidativo.
  80. 80. DEFECTOS DEL TELÓMERO Y PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER• Se han asociado diversos tipos de cáncer (carcinoma de células basales, cáncer pulmonar, de próstata, de vejiga urinaria y de cérvix) con marcadores genéticos (SNP) asignados al locus TERT del cromosoma 5 (5p15.33). El TERT gen se localiza en el corto (p) del brazo de cromosoma 5 en la posición 15,33
  81. 81. POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP)• Son la forma más sencilla de polimorfismo genético, consisten en el cambio de un sólo nucleótido en el contexto de una secuencia genética. Se distribuyen de manera heterogénea por todo el genoma y se encuentran tanto en las regiones codificantes (exones) como no codificantes (intrones y región promotora) de los genes.
  82. 82. POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP)• Los SNP determinan la mayor parte de la variabilidad genética fenotípica. Se cree que se trata de mutaciones puntuales acaecidas en diferentes momentos de la historia evolutiva de la especie y que fueron estabilizadas en el genoma humano por conferir alguna ventaja adaptativa al medio en ese momento.
  83. 83. POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP)
  84. 84. POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP)• Desde el punto de vista médico también tienen una gran relevancia pues las diferentes alternativas de un determinado SNP pueden determinar, por ejemplo, diferente propensión a desarrollar una enfermedad, una mayor agresividad clínica de la misma o diferencias en la forma de responder al tratamiento
  85. 85. ESTUDIO DE SNPEl locus 5p15.33 contiene dos genes conocidos: el TERT (transcriptasa reversa telomerasa humana) de genes y la CLPTM1L (alias CRR9 , labio leporino y paladar transmembrana 1 like) de genes.En resumen, hemos identificado un nuevo locus de susceptibilidad para el cáncer de pulmón que comprende dos genes candidatos potenciales: TERT , un componente esencial de la producción de telomerasa y de la carcinogénesis, y CLPTM1L , que puede inducir la apoptosis.Más estudios para identificar las variantes genéticas causales y dilucidar su función será ayudar a nuestra comprensión de la etiología del cáncer de pulmón.
  86. 86. SNP DETECCIÓN DE CÁNCER gura 1:. LDR-SERS chip para la detección del cáncer de SNP Figura 2. Vista general de una sola SERS perplejo Enhanced PCR / LDR reacción de detección . ( Figura 3. Prueba de concepto de un solo complejo de detección de SNP (izquierda)
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  88. 88. TELOMERASA Y ENVEJECIMIENTO

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