Successfully reported this slideshow.

Farmacogenética de las drogas antidepresivas

1,599 views

Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Farmacogenética de las drogas antidepresivas

  1. 1. BIOQUIMICA IIPROF. Q.F. ANGÉLICA MINAYA GALARRETA LIMA –PERÚ 2012
  2. 2. FARMACOGENÉTICA• La farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos.
  3. 3. FARMACOGENÉTICA• La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por la variación en la secuencia de ADN y se define como una característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además, ninguno ocurre con una frecuencia menor del 1-2%.
  4. 4. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA• En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran características que se heredaban a los descendientes.• En 1940, se definió por Ford el polimorfismo genético, definición que sería en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.
  5. 5. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA• Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente determinadas.• En 1959 Frederich Vogel usó por primera vez el término farmacogenética, para designar el estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos.
  6. 6. HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA• En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.• El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta, cuando Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos es menos cambiante que en gemelos no idénticos.
  7. 7. POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)• Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina o guanina) de una secuencia del genoma. Algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es más adecuado.
  8. 8. POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)• Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP sino una mutación puntual.
  9. 9. POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)• Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de C/T.
  10. 10. VNTREl número variable derepeticiones en tándem(VNTR), son repeticiones desecuencias de 9 a 100 paresde bases que se utilizancomo marcador molecular.El número de repeticioneses variable pero en generales menor a 1000.
  11. 11. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE GENOMA COMPLETO (GWAS)• Los GWAS son análisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una característica común, frente al de la población general. Normalmente, el grupo de estudio está formado por gente que sufre una enfermedad o posee una característica heredable, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan a nivel de los SNPs, considerados la mayor fuente de variación genética en una población.
  12. 12. GWAS
  13. 13. GENDEP• Proyecto financiado por la Comisión Europea y dirigido por el Centro de Investigación Médica, Social, Genética y del Desarrollo de Psiquiatría (SGDP), que tiene como objetivo encontrar una manera de utilizar la información sobre los genes de los pacientes para ayudar a los médicos a decidir qué tratamiento antidepresivo va a trabajar para que los pacientes tengan menos efectos secundarios.
  14. 14. STAR*D• Las “Alternativas de tratamiento en secuencia para aliviar la depresión” (en inglés STAR*D), constituyen el estudio de eficacia más grande hecho sobre la depresión, el cual examinó los beneficios de los antidepresivos en ámbitos del "mundo real".
  15. 15. STAR*D• El STAR*D encontró que, aunque muchas personas que se enfrentan a la depresión no mejoran con el primer medicamento que prueba, la remisión se puede lograr en 50 por ciento de los que añaden un fármaco a su régimen o cambian a un medicamento nuevo.
  16. 16. Farmacocinética• Rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo, desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.
  17. 17. Farmacocinética• Liberación del producto activo• Absorción del mismo• Distribución por el organismo• Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo• Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo
  18. 18. Farmacocinética: Reacciones de Fase IConvierten al fármaco original en un metabolito que puede serfarmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, mas activo que lamolécula inicial.El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el CitocromoP450 (más del 90% del metabolismo oxidativo)El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidosgrasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesosde oxidación, reducción e hidroxilación.En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimascitocromales, divididas en 20 subfamilias y 58 genes.Clasificación CYP 450 1) Familia: ejemplo CYP 1 2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A 3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenosson: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.
  19. 19. Farmacocinética: Reacciones de Fase II Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación)realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos(metabolitos intermedios de las reacciones de fase I) Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado. ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON: 1. UDP-glucoroniltransferasas 2. Metiltransferasas 3. Sulfotransferasas 4. Glutatión-S-transferasas 5. N-acetiltransferasas
  20. 20. Citocromo P450(Cyp)• Es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.• Son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una reacción• Las isoenzimas clínicamente más monooxigenasa, importantes de CYPs hepático, con respecto al metabolismo de antidepresivos, son CYP1A2, CYPC9/19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP2B6
  21. 21. CITOCROMO P450• La mayoría de los antidepresivos (fluoxetina, fluvoxamina, nortriptilina, amitript ilina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina, imi pramina, trimipramina, desipramina) son metabolizados principalmente por la CYP2D6.
  22. 22. CITOCROMO P450• CYP2C19 es responsable del metabolismo de la moclobemida, la amitriptilina, escitalopram, citalopram, sertrali na, y la imipramina, mientras que CYP1A2 lo es de fluvoxamina, duloxetina, la agomelatina y mianserina.
  23. 23. CYP2D6 Citocromo P450, familia2, subfamilia D, polipeptido 6
  24. 24. CYP2D6• CYP2D6 es el gen más investigado en el campo de la farmacogenética.• Constituyen el 1,5% del total de enzimas p450 del hígado, estando su gen localizado en el cromosoma 22• Variabilidad del CYP2D6, los individuos son clasificados como metabolizadores pobres (PM), intermedios (IM), extensos (EM), o ultrarrápidos (UM).
  25. 25. CYP1A2 Citocromo P450, familia1, subfamilia A, polipéptido 2
  26. 26. CYP1A2• Un efecto del gen por ambiente se ha demostrado sobre la isoenzima CYP1A2, en el que la presencia de un inductor exógeno, el humo de tabaco, afecta a la transcripción y traducción y pueden contribuir a un fenotipo UM, resultando en hasta un 50% de reducción en la concentración plasmática de ADs (ej., la fluvoxamina y la duloxetina).
  27. 27. CYP2C19Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19
  28. 28. CYP2C19• Mrazek et al. reportaron que las variaciones genéticas del CYP2C19 se asocia con la respuesta y tolerancia al citalopram.
  29. 29. P-Glicoproteina (P-gp)• Molécula no polar constitutivamente expresada.• Participa en la absorción y distribución de los fármacos.• Fisiología: previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo órganos específicos como el cerebro.• Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine trhiphosphato binding cassette B1).• Localización: Epitelio del tracto gastrointestinal. Células del canalículo biliar. Células renales túbulo próxima. Capilares del cerebro, testículos, ovarios Promoviendo la excreción de los fármacos a la bilis y a la orina- Células pancreáticas, glándulas adrenales y linfocitos.
  30. 30. ABCB1• La mayoría de ADs han mostrado ser sustratos de la P-glicoproteína 1 (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina, trimiprami na, citalopram, venlafaxina y sertralina).
  31. 31. FARMACODINÁMICA• Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, de sus mecanismos de acción, y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. “Es lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco”.
  32. 32. TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)Son estructuras proteicas que funcionancomo transportadores integrales demembrana plasmática para regular lasconcentraciones de neurotransmisoresmonoamina. Tres clases principales deMATs (SERT, DAT, NET) sonde la recaptación de susneurotransmisores aminascorrespondientes(serotonina, dopamina, norepinefrina).
  33. 33. TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)• Los MATs están ubicados afuera de la hendidura sináptica (peri- sinápticamente), transportando el rebose de transmisores monoamina desde la hendidura sináptica de vuelta hacia el citoplasma de la neurona presináptica.
  34. 34. EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA SLC6A4 (5-HTT)Transportador de solutos, familia 6 (transportador del neurotransmisor serotonina), miembro 4
  35. 35. SLC6A4• El gen del transportador de serotonina humana (5-HTT) está potencialmente implicado en la regulación del humor y la gran mayoría de los ADs actualmente utilizados influyen en la actividad de 5-HTT. Lo que convierte en un candidato ideal para estudios farmacogeneticos
  36. 36. REGIÓN PROMOTORA DEL GEN TRANSPORTADOR DE LA SEROTONINA( 5HTTLPR) Cada gen y su ADN relacionadas se pueden dividir en segmentos: Región promotora, los exones,los intrones Repeticiones en tándemla variación más comúnmente estudiado enesta región. El alelo (L) de largo puede estarasociada con niveles inferiores de serotonina.
  37. 37. SLC6A4• Un SNP del promotor del gen SLC6A4 (rs25531) también puede influir en la respuesta al tratamiento.• Los resultados en la asociación entre otra variación VNTR del gen SLC6A4 (STin2) y el tratamiento, apunta también al papel de este polimorfismo en la respuesta a ADs.
  38. 38. SLC6A4• Un polimorfismo de inserción / delección de 44-bp con 2 formas alélicas dentro de la región promotora del gen transportador de la serotonina ha demostrado tener importancia funcional con el alelo largo (l) asociado a dos veces mayor expresión del 5-HTT en el estado basal en comparación con el alelo corto (s).(homberg y lech 2011)
  39. 39. SLC6A2 (NET-1)Transportador de solutos, familia 6 (transportador del neurotransmisor noradrenalina), miembro 2
  40. 40. SLC6A2• El polimorfismo del transportador de noradrenalina G1287A (rs5569) está asociado exclusivamente con un inicio más lento en la respuesta a milnacipran pero sin efecto sobre la mejoría clínica final.• Kim et al. mostraron una asociación positiva entre el polimorfismo rs5569 y una mejor respuesta a la nortriptilina.
  41. 41. SLC6A2• Según Baffa et al., un polimorfismo inserción / deleción -/CT (rs58532686) en la región potenciadora del gen transportador de la noradrenalina se asoció significativamente con la respuesta al tratamiento.
  42. 42. ENZIMAS MONOAMINO METABÓLICAS• Conjunto de enzimas que participan en la biosíntesis de las monoaminas (serotonina, noradrenalina, dopamina).• Las principales enzimas son: TPH COMT MAO
  43. 43. TPH1Triptófano hidroxilasa 1 (triptófano 5- monooxigenasa tipo 1)
  44. 44. TPH1• Aunque la expresión de TPH1 está limitada en el S.N.C varias investigaciones farmacogenéticas apuntan a la posible participación de SNPs de TPH1 en respuesta al tratamiento con AD.
  45. 45. TPH2Triptófano hidroxilasa 2 (triptófano 5 – monooxigenasa tipo 2)
  46. 46. TPH2• Diferentes variaciones genéticas del gen TPH2 (por ejemplo, el SNP funcional Arg441His) se asocian con la respuesta al tratamiento con AD o ECT (Terapia electroconvulsiva).
  47. 47. COMTCatecol Orto-metiltransferasa
  48. 48. COMT• El gen COMT tiene diversas variantes alélicas• Un SNP funcional de G a A en el codón 158 que conduce a una sustitución de Val a Met se identificó que contribuye a una alta actividad en el genotipo Val / Val, una actividad intermedia en Val / Met y una baja actividad en Met / Met.
  49. 49. COMT• El alelo Met se asoció con una mejor respuesta al tratamiento a la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina y una más rápida (pero no mayor) respuesta a milnacipran.
  50. 50. MAO-AMonoaminooxidasa A
  51. 51. MAOA• Un polimorfismo VNTR en la región promotora del gen MAO-A se ha ligado a las variaciones en la actividad biológica y en consecuencia, en las concentraciones de serotonina.
  52. 52. RECEPTORES DE MONOAMINO• Los receptores de las monoaminos se encuentran entre los candidatos más plausibles para la modulación de la respuesta de AD, ya que la mayoría de los ADs actúan para aumentar la concentración de monoaminas en la hendidura sináptica.
  53. 53. 5-HT1A (HTR1A)5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 1 A acoplado a proteína G
  54. 54. 5-HT1A• El receptor 5-HT1A se encuentra tanto pre como postsinápticamente y está distribuido en la corteza frontal, el tabique, la amígdala, el hipocampo y el hipotálamo.• Es el autorreceptor predominante de los núcleos del rafe, reduciendo la cantidad de serotonina liberada por potencial de acción, y la síntesis del neurotransmisor.
  55. 55. 5-HT1A• Alrededor de 50 SNPs conocidos se han descrito en relación con el autorreceptor 5- HT1A.• Uno de los polimorfismos funcionales más intensamente investigados (rs6295 ó 1019C/G) se encuentra en la región promotora del gen del receptor 5-HT1A.
  56. 56. 5-HT2A (HTR2A)5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 2 A acoplado a proteína G
  57. 57. 5-HT2A• El receptor 5-HT2A es una proteína acoplada a un receptor G post-sináptico expresada ampliamente en el SNC y que juega un papel en la mediación de la ansiedad, el sueño y la función sexual.• Posee posibles funciones en la alucinación y psicosis, concluido del hecho de que tiene un papel en la mediación de la acción de antipsicóticos atípicos como clozapina.
  58. 58. 5-HT3A (HTR3A)5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 A ionotrópico
  59. 59. 5-HT3B (HTR3B)5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 B ionotrópico
  60. 60. 5-HT3A/5-HT3B• Estos receptores se expresan en todo el SNC y el sistema nervioso periférico y media una variedad de funciones fisiológicas.• Hasta ahora, en cinco subtipos de genes de 5- HT3 han sido clonados y 5-HT3A y 5 HT3B han sido mejor caracterizados e identificados algunos polimorfismos genéticos.
  61. 61. 5HT6 (HTR6)5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 6 acoplado a proteína G
  62. 62. 5-HT6• El receptor 5-HT6 es un receptor acoplado a proteína G expresado casi exclusivamente en el cerebro.• El gen 5-HT6 receptor es un gen candidato interesante ya que influye en la liberación de varios neurotransmisores (ACh, NE, GABA y DA) y, además, algunos ligandos específicos de este receptor tiene efectos antidepresivos en modelos animales.
  63. 63. 5-HT6• Dentro del gen de 5-HT6 hay un silente SNP (rs1805054 ó C267T) asociado con la respuesta al tratamiento con ADs de acuerdo con algunos estudios, pero no en otros.
  64. 64. ADRA2A• Se ha evidenciado una asociación entre el polimorfismo rs11195419 del gen ADRA2A y el tratamiento con nortriptilina asociado a ideas suicidas en el estudio GENDEP. Receptor adrenérgico Alfa 2 A
  65. 65. ADRB1• Los receptores adrenérgicos β1 regulan varias funciones • Un funcional polimorfismo neuronales (por identificado recientemente G ejemplo, memoria, estado (1165) C (también conocido como de ánimo, regulación rs1801253) en el gen ADRβ1, que neuroendocrina). Por otra resulta en la variación de parte, varias modalidades de aminoácido Gly389Arg, se ha tratamiento para la relacionado con un mayor depresión (como la acoplamiento a la proteína G y el farmacoterapia, ECT, privació n del sueño, la estimulación aumento de la activación de la magnética transcraneal) adenilato ciclasa. Este SNP podría conducen a la baja ser responsable de una respuesta regulación de los receptores más rápida para el tratamiento β. de AD. Receptor adrenérgico Beta-1
  66. 66. RECEPTORES DE DOPAMINA• El sistema dopaminérgico tiene una contribución pronunciada a la sintomatología del espectro de la depresión. La anhedonia y la pérdida de motivación han sido asociados con disfunción catecolaminérgica, e incluso, dopaminérgica.
  67. 67. DRD2 Receptor de dopamina D2• Perlis et al. demostraron una asociación entre el SNP de D2 rs4245147 y la respuesta de la lamotrigina en • Los resultados negativos la depresión bipolar. Según algunos resultados, el sobre el efecto del SNP alelo Taq1A 1 (rs1800497) en el gen D2 se asocia con rs1801028 del gen D2 en síntomas extrapiramidales inducidos por SSRI. respuesta a SSRI fueron reportados por Serretti et al. El rs1801028 parece tampoco afectar a la eficiencia de la privación del sueño en pacientes con depresión bipolar.
  68. 68. DRD3 Receptor de dopamina D3• Perlis et al. encontraron una asociación entre tres SNPs de D3 (rs167770, rs6280, rs2134655) y la respuesta a la combinación olanzapina / fluoxetina en pacientes con depresión bipolar.
  69. 69. DRD4 Receptor de dopamina D4• Otra variación genética muy investigada es el exón de 48pb del polimorfismo 3-VNTR en el gen que codifica el receptor D4. Hay evidencia creciente de que esta variación se asocia a rasgos de personalidad y trastornos psiquiátricos. Al mismo tiempo, su efecto sobre la respuesta de AD no es evidente, ya que fueron reportados resultados tanto positivos como negativos.
  70. 70. GNB3 Subunidad Beta 3 de la Proteína G• La subunidad β3 de la proteína G está presente en todas las células • El polimorfismo funcional C825T del cuerpo y tiene un papel clave (rs5443) es la variante más investigada en la cascada de señalización en el gen GNβ3 en este campo. La después de la activación del variante T parece predecir una mejor receptor de monoamina. respuesta a los AD. Alrededor del 80% de hormonas y NT provocan respuestas celulares a través de proteínas G acopladas a una variedad de efectores intracelulares.
  71. 71. CRHR1Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina CRHR2Receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina
  72. 72. CRHR1/CRHR2• El receptor de la hormona • Una asociación entre • El papel de las variantes de liberación de el genotipo de la genéticas del gen corticotropina subtipo 1 rs242941 G / G y CRHR1 en respuesta al (CRHR1) se considera que haplotipo GAG citalopram también se desempeña un papel homocigotos de 3 planteó en el estudio clave en la mediación de SNPs STAR * D. los efectos de la CRH (rs1876828, rs242939 • En referencia a los sobre la depresión y la y rs242941) y la genes del receptor 2 de ansiedad. respuesta terapéutica la hormona liberadora a la fluoxetina• Algunos estudios sugieren de corticotropina demuestra la que los antagonistas (CRHR2), un estudio ha relevancia de estas CRHR1 tienen encontrado una variantes en la propiedades asociación entre respuesta de CRHR1 a antidepresivas. rs2270007 y respuesta los ADs en población al citalopram. mexicano- estadounidense.
  73. 73. GR (NR3C1) Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada por deficiencias de señalización de glucocorticoides, por ello la investigación de los efectos de las variaciones genéticas del gen GR sobre la respuesta a AD es un campo creciente en la farmacogenética.
  74. 74. GR (N3C1)• Se encontró que los polimorfismos rs6189 y rs6190 se asociaron con la susceptibilidad a desarrollar TDM; y pueden también afectar la respuesta clínica al tratamiento con AD.• El estudio GENDEP identificó tres SNPs (rs852977, rs10482633 y rs10052957) que pueden predecir la respuesta a dos ADs usados en el estudio (nortriptilina y escitalopram).
  75. 75. FKBP5 Proteína 5 de unión a FK506• FKBP5 es una co-chaperona • Un reciente meta-análisis ha encontrado de la HSP-90 que funciona que el resultado del tratamiento con AD como una parte del se asocia con el polimorfismo rs4713916 heterocomplejo GR del gen FKBP5. maduro, en la regulación del • Los resultados del "Estudio de Depresión nivel de sensibilidad de este receptor y tal vez en la Ginebra en pacientes ambulatorios" respuesta al tratamiento y (GODS) y el "Tratamiento de la depresión modulación de recurrencia resistente en adolescentes" (TORDIA) del TDM sugieren que rs1360780 se asocia con el riesgo de comportamiento suicida asociado al tratamiento con AD.
  76. 76. CREB1 Proteína 1 del elemento de respuesta al AMP cíclico• El CREB es un factor de • Un reciente estudio preliminar sugiere transcripción que aumenta la que algunos alelos o haplotipos del gen transcripción de genes que CREB1 gen podría estar relacionado con contienen el elemento de TDM, pero no a la respuesta al respuesta al AMPc en su tratamiento con AD. región promotora. • Los SNPs rs4675690 y rs7569963 tienen• Tanto los tratamientos con un papel en el tratamiento de las ideas ADs como las ECT regulan la suicidas emergentes en pacientes con expresión de CREB en el TDM durante el tratamiento con cerebro y sistema nervioso citalopram, pero sólo en los hombres central y periférico. (probable interacción sexual).
  77. 77. BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro; neurotrofina • Los resultados del estudio GENDEP• El estrés crónico conduce a la sugieren una asociación entre el disminución de los niveles de polimorfismo rs10835210 y la respuesta BDNF en el cerebro. a escitalopram; y una fuerte asociación• Los niveles de BDNF en suero / entre rs962369 y un aumento de las plasma de pacientes con ideas suicidas durante el tratamiento con trastornos del estado de ánimo AD. disminuyen.• La administración intrahipocampal de BDNF en animales tiene acciones antidepresivas.
  78. 78. NTRK2 Tirosina quinasa neurotrófica, receptor tipo 2• Algunos de los SNPs de NTRK2, gen de los receptores del BDNF, están también asociados con la respuesta a los ADs.• Algunas variantes de NTRK2 (rs1822420) y también las interacciones entre las variantes de los genes de BDNF y NTRK2 puede tener efectos sobre las tendencias suicidas asociadas a tratamiento con ADs.
  79. 79. ACE Enzima convertidora de angiotensina (peptidil dipeptidasa A); dipeptidil carboxipeptidasa• ECA actúa en el SNC para degradar varios neuropéptidos incluyendo sustancia P.• La presencia de un polimorfismo de inserción (I/) y delección (D/) en el gen de la ECA fueron investigados. La variante (D /) se asocia con mayores niveles de la sustancia P y una respuesta más rápida para el tratamiento de AD y total privación de sueño, especialmente entre las mujeres
  80. 80. TACR1 (NK1) Receptor de la sustancia P; receptor 1 de Taqui- quinina; neurokinina receptor tipo 1• Los antagonistas de los receptores de la sustancia P (NK1) se han sugerido para tener posibles efectos en Ads.• El nivel de la sustancia P disminuye después de la administración de inhibidores de la recaptación de monoamina. Por ello se plantea la influencia de la sustancia P en los mecanismos biológicos de la depresión.
  81. 81. CLOCK Proteína reguladora de los ciclos circadianos (circadian locomoter output cycles kaput protein)• Se sugiere una relación entre el • Un estudio ha demostrado una gen CLOCK y la depresión, debido asociación significativa entre rs3736544 a que: y la respuesta / remisión al tratamiento a) La depresión se caracteriza por con fluvoxamina en una población una alteración de los ritmos japonesa. circadianos y la privación del sueño; b) La terapia de luz brillante tiene efectos antidepresivos. c) Algunos polimorfismos en los genes del sistema de reloj interno se asocian con trastornos del estado de ánimo.
  82. 82. FARMACOGENÉTICA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVASTRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
  83. 83. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR• La OMS define a la Siendo mayor en mujeres depresión como el más común de los trastornos mentales.• Afecta alrededor de 340 millones de personas en todo el mundo.
  84. 84. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOREl trastorno depresivomayor (TDM) es una delas enfermedades Desempleo mal rendimientopsiquiátricas más académico, malasprevalentes asociado a relaciones interpersonales yconsecuencias abuso de sustanciasdevastadoras como elsuicidio y un importanteimpacto negativo en elfuncionamiento social
  85. 85. ETIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN TEORÍA BIOLÓGICA TEORÍA GENÉTICA TEORÍA PSICOSOCIAL• Trastornos de la • En parientes de 1°grado • Sucesos vitales y factores adrenalina, serotonina, dopanina aumenta el riesgo en 1 a 1,5 estresantes. o el eje adrenal. veces.
  86. 86. CUADRO CLÍNICO DEL TRASTORNO DEPRESIVO Anhedonia Trastornos Trastornos del apetito del sueño Humor Trastornos deprimido DEPRESIÓN sexuales Síntomas Ansiedad cognitivos Pérdida de energía
  87. 87. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR1.- Presencia de 5 (o más) de los siguientes síntomas durante un período de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa.
  88. 88. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR Uno de los síntomas debe ser: • Estado de ánimo depresivo. • Pérdida de interés o de la capacidad para el placer.La Anhedonia es la incapacidad para experimentar placer, la pérdida deinterés o satisfacción en casi todas las actividades. Se considera una faltade reactividad a los estímulos habitualmente placenteros. Constituyeuno de los síntomas o indicadores más claros de depresión, aunquepuede estar presente en otros trastornos
  89. 89. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR Nota: En los niños yA) Estado de ánimo depresivo la adolescentes el estado de mayor parte del día, casi cada ánimo puede ser irritable. día según lo indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o vacío) o la observación realizada por otros (p. ej., llanto).B) Disminución acusada del interés o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del día, casi cada día (según refiere el propio sujeto u observan los demás)
  90. 90. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYORC) Pérdida importante de Nota: En niños hay que valorar el peso sin hacer régimen o fracaso en lograr los aumentos de peso aumento de peso (p. esperables ej., un cambio de más del 5 % del peso corporal en 1 mes), o pérdida o aumento del apetito casi cada día.D) Insomnio o hipersomnia casi cada día.
  91. 91. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYORE) Agitación o enlentecimiento psicomotores casi cada día.F) Fatiga o pérdida de energía casi cada día.G) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) casi cada día (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo).
  92. 92. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR Ya sea unaH) Disminución de la atribución capacidad para pensar o subjetiva o una observación concentrarse, o ajena. indecisión, casi cada día.I) Pensamientos recurrentes No sólo temor de muerte, ideación suicida a la muerte, si recurrente sin un plan no que un plan especifico para específico o una tentativa suicidarse de suicidio.
  93. 93. CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR2. Los síntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto.3. Los síntomas provocan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo.4. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad médica (ej., hipotiroidismo).
  94. 94. ANTIDEPRESIVOS .- ClasificaciónA) Inhibidores No selectivos de la recaptación de aminas (NA/DA/5-HT): - Ads tricíclicos - OtrosB) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)C) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NAD) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa)E) Inhibidores de la recaptación de NAF) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA)G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAOH) Otros fármacos
  95. 95. ANTIDEPRESIVOS .- ClasificaciónA) Inhibidores No selectivos de la recaptación de aminas (NA/DA/5-HT): - Antidepresivos tricíclicos (ATC): 1) Amitriptilina 2) Clomipramina 3) Desipramina 4) Doxepina 5) Nortriptilina 6) Imipramina 7) Trimipramina
  96. 96. ANTIDEPRESIVOS .- ClasificaciónB) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) 14) Citalopram 15) Escitalopram 16) Fluoxetina 17) Fluvoxamina 18) Paroxetina 19) Sertralina
  97. 97. ANTIDEPRESIVOS .- ClasificaciónC) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NA: 20) Duloxetina 21) Milnacipram 22) VenlafaxinaD) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa): 23) MirtazapinaE) Inhibidores de la recaptación de NA: 24) Reboxetina
  98. 98. ANTIDEPRESIVOS .- ClasificaciónF) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA): 25) MoclobemidaG) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO: 26) TranilciprominaH) Otros fármacos: 27) L-5 hidroxitriptófano
  99. 99. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
  100. 100. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI Aumentan los niveles• Citalopram extracelulares de• Fluoxetina serotonina, inhibiendo su receptación por la• Fluvoxamina neurona presináptica, increment• Paroxetina ando así el nivel de serotonina disponible• Sertralina para unirse con el receptor postsináptico.
  101. 101. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI
  102. 102. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATCAntidepresivos tricíclicos:• Evita la recaptación de la serotonina y la noradrenalina, aumentan do de sus niveles en el amitriptilina, imipr amina y la encéfalo. clomipramina)• Algunos ATC poseen acción serotonérgica nortriptilina y• y otros de acción desipramina noradrenérgica .
  103. 103. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC• Están contraindicados en menores de 18 años, y deben usarse con precaución en embarazo y lactancia, epilepsia y conductas suicidas.
  104. 104. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOsInhibidores Selectivos (MAO-A) y reversibles: - Moclobemida - Toloxatona, Cimoxatona, Pirlindol, etc.Inhibidores Selectivos (MAO-B) y reversibles: - Selegilina - PargilinaInhibidores Selectivos e Irreversibles: - Clorgilina - HarmalinaInhibidores No Selectivos e irreversibles de la MAO: - Tranilcipromina
  105. 105. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs -Bloquean la desaminación oxidativa de las monoaminas - La MAO-A  fundamentalmente extracerebral sustratos preferentes: serotonina y NA -La MAO-B  cerebro sustratos: feniletilamina y bencilaminaSe encargan de la degradación de la dopamina y la tiramina Los IMAOs inhiben la MAO mitocondrial  aumento de neurotransmisores en el espacio sináptico
  106. 106. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs- Farmacocinética: • Buena absorción oral • Biodisponibilidad del 90% • Alimentos y antiácidos disminuyen su absorción • Metabolización: hidrólisis- Indicaciones: • Depresión • Trastorno de pánico, fobia social (Tranilcipromina) • Enfermedad de Parkinson (Selegilina): - potencia selectivamente el tono dopaminérgico central - como monoterapia en estadios iniciales o como coadyuvante de la L- dopa
  107. 107. ANTIDEPRESIVOS.- IMAOsEspecialmente eficaces en el tratamiento de la depresión atípicaTambién indicados en depresiones bipolares o unipolares resistentesPeriodo de latencia de respuesta: 1-3 semanasA dosis terapéuticas, no hablaremos de resistencia hasta haber completado 6-8 semanasPor sus interacciones y efectos adversos  fármacos de 2ª o 3ª línea
  108. 108. CONCLUSIÓN La farmacogenetica representa una herramienta potencialmente útil para predecir la respuesta individual a un antidepresivo. Puede suponerse que dicha respuesta está determinada genéticamente, aunque los estudios al respecto son escasos. Los estudios realizados de farmacogenéticos abarca un panel de genes candidatos y su asociación con AD respuesta y RAMs. Los estudios demuestran claramente que la variación genética contribuye a la variabilidad en respuesta a la medicación, con un impacto en la eficacia y las reacciones adversas. Los resultados de los diversos meta-análisis indican una mejor respuesta al tratamiento a ADs.
  109. 109. CONCLUSION Los resultados permiten indicar que existen variantes genéticas que pueden predecir la respuesta y remisión asociadas con el tratamiento antidepresivo. Dichas variantes son 5HTTLPR, TPH1 218C/C y BDNF val 66 met. No obstante, la magnitud de efecto de cada una fue moderada. El índice elevado de efectos adversos se relacionaría con las variantes 5HTTLPR y 5HT2A.
  110. 110. CONCLUSION La investigación clínica no ha producido todavía resultados grandes y replicables sobre el impacto de variaciones genéticas. Se espera que mejore a medida que los ensayos multicéntricos comiencen a tomar datos farmacogenéticos de forma rutinaria. En la visión más optimista, una sola muestra de sangre pondrá a prueba miles de polimorfismos de importantes metabolizadores de drogas, lo que hace posible la selección de un régimen que adapte personalmente el fármaco ideal y la dosificación para cada individuo de acuerdo a lo específico de la composición genética de los pacientes. Esperando que esto conduzca a una nueva era en la que las consecuencias no intencionadas y RAM será un problema del pasado, y el éxito traerá una reducción en la carga del TDM tanto para los pacientes como para la sociedad.
  111. 111. ANEXO
  112. 112. SU IMPORTANCIA CLÍNICA En el uso clínico de medicamentos, se ha observado con frecuencia ineficacia terapéutica o toxicidad farmacológica, las cuales pueden presentarse en algunos individuos quienes reciben tratamiento farmacológico. Debido a la presencia de algunas enzimas metabolizantes de fármacos, los medicamentos pueden participar como SI o inductores de dichas enzimas, la actividad de éstas varía entre los individuos. Esta variabilidad enzimática puede ser determinada por el análisis del ADN recombinante como son: el análisis de restricción del ADN genómico Fragmentos de Restricción de Longitud Polimórfica (RFLP), y la amplificación enzimática del ADN por la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Esta tecnología se ha empleado en estudios clínicos que permiten conocer los mecanismos de las variaciones heredadas en las respuestas a los fármacos las cuales son reguladas por los genes de cada individuo de las diferentes razas, donde estas diferencias enzimáticas también pueden estar influenciadas por hábitos nutricionales o factores ambientales.
  113. 113. GRACIAS!!!

×