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Vacuna frente al meningococo b

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Sesión clínica sobre la prevención de la enfermedad meningocócica por N. meningitidis tipo B mediante la vacunación

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Vacuna frente al meningococo b

  1. 1. Prevención de la enfermedad meningocócica por N. meningitidis tipo B mediante la vacunación. Javier Padilla Bernáldez. (javithink@gmail.com) MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública. Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y Vigilancia de la Salud. Hospital Virgen de Valme. Sevilla.
  2. 2. 1 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento 5 Estudios de evaluación económica 6 Concluyendo La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.
  3. 3. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.
  4. 4. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  5. 5. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  6. 6. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  7. 7. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  8. 8. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  9. 9. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa. Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013
  10. 10. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.
  11. 11. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España. Introducción vacuna conjugada menC
  12. 12. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.
  13. 13. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España. 0.74 0.3 0.57 0.27 0.33 0.69 0.49 0.16 0.48 0.44 0 0.77 0.44 0.27 0.64 1.17 0.64 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 casos/100.000habitantes
  14. 14. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.
  15. 15. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.
  16. 16. 1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España. Por inclusión de la vacuna conjugada a partir del año 2000. Por existencia de parte descendente de ciclo biológico. Disminución incidencia MenC Disminución incidencia MenB
  17. 17. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades
  18. 18. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacunas capsulares • Cápsula polisacárida del menB tiene homologías con tejidos humanos. Posibles procesos autoinmunitarios. • Generaban poca inmunidad. • Se ha abandonado esta vía de obtención de vacuna frente a menB. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  19. 19. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades
  20. 20. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacunas subcapsulares • Vacunas OMV (Outer Membrane Vesicles) monovalentes: a partir de brotes (Noruega, Chile, Cuba –la primera, Vamengoc-BC-, Nueva Zelanda). • Muchas dosis, inmunidad corta duración. • Generan inmunidad frente a un tipo específico de porinaA que varía mucho entre cepas de menB. • Vacunas “hechas a medida” (tailor-made). • Sólo útiles si casos de menB en el país son monoclonales. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  21. 21. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacunas proteicas mediante técnicas con ADN recombinante • Vacuna nonavalente. • Vacuna rLP2086 (o fHbp). • Vacuna multiantigénica de cuatro componentes (4CMenB) Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  22. 22. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacuna nonavalente (Nonamen®) • Vacuna que incluye nueve porinas A distintas. • Estudios preclínicos con buen perfil de inmunogenicidad (van den Dobbelsteen GP. Vaccine. 2007; Kaaijk P. Vaccine. 2013; van de Waterbeemd B. PLoS One. 2013;). • Sin datos posteriores. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  23. 23. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacuna rLP2086 (o fHbp) • Desarrollada por Pfizer®. • Incluye la lipoproteína factor H binding protein o rLP2086  respuesta humoral. • rLP2086 presente en mayoría de cepas de menB • Inmunogenicidad: 61.1-88.9% seroconversión (Marshall HS. Ped Inf Dis J. 2012); 70-94.7% (Marshall HS. Vaccine. 2013); 68.8–95.3% (Nissen MD. Ped Inf Dis J. 2013). • Seguridad: estudio reciente (Martinon-Torres F. Vaccine. 2014) interrumpido por fiebre alta (64-90%) Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  24. 24. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacuna 4CmenB (Bexsero®) • Desarrollada por Novartis®. • Cuatro componentes: • Factor H Binding Protein. • Vesículas de membrana externa. • Proteína de adhesión A de Neisseria (NadA). • Antígeno de unión a la hepatina (NHBA). • Aprobada por la EMA en 2012. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  25. 25. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades • Posología según edad. Vacuna 4CmenB (Bexsero®)
  26. 26. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades • Posología según edad. 3 dosis 2 dosis + 1 + 1 + 1 ¿? Vacuna 4CmenB (Bexsero®)
  27. 27. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacuna 4CmenB (Bexsero®). Indicaciones. 1. Personas con deficiencia de properdina o de factores terminales del complemento (incluido tratamiento con eculizumab). 2. Personas con asplenia –o esperando cirugía- o disfunción esplénica grave (anemia falciforme). 3. Personas con más de un episodio de enfermedad meningocócica invasiva. 4. Personal de laboratorio con potencial contacto con N. meningitidis. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  28. 28. 2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades Vacuna 4CmenB (Bexsero®). Situación en el mundo. • Inclusión en el calendario vacunal: República Checa, Reino Unido, Alemania (en 35 de las 150 compañías aseguradoras). • Recomendada pero no financiada: Australia, algunas regiones de Italia. • Uso financiado en casos concretos: Francia, España. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.
  29. 29. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos?
  30. 30. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? Comentarios generales. • Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de inmunogenicidad). • Medición de variables subrogadas. • Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009; Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de protección >1/4. • Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a menC. • Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo plazo.
  31. 31. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? Comentarios generales. • Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de inmunogenicidad). • Medición de variables subrogadas. • Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009; Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de protección >1/4. • Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a menC. • Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo plazo. Al tratarse de una vacuna distinta hay que ser cautos con las extrapolaciones a partir de datos obtenidos con vacunas conjugadas para otros tipos de meningococo.
  32. 32. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? Artículo Características Resultados Vesikari T. Lancet. 2013. Estudio de inmunogenicidad en la co- adminsitración con Infanrix- hexa y Prevenar7 n=1160 % títulos >1/4 (pre vs post recuerdo a los 12 meses) 44/76: 82% - 100% 5/99: 99% - 100% NZ98/254: 61% - 95% M10713: 22% - 98% Mayores efectos adversos si co-administrada. Gossger N. JAMA. 2012. Ensayo fase 2b. Estudio de inmunogenicidad (4CMenB junto a resto de vacunas vs administración separada). n=1885 No se observaron diferencias significativas en la inmunogenicidad. Mayor % aparición de fiebre cuando coadministración. Santaolaya ME. Lancet. 2012. Estudio de inmunogenicidad. Comparación de pauta 0-2 meses vs 0-6 meses. n=342 % títulos >1/4 (0-2 vs 0-6) un mes post pauta vacunal 44/76: 100% - 92% M10713: 100% - 90% NZ98/254: 100% - 97%
  33. 33. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? Artículo Características Resultados Read Rc. Lancet. 2014. Determinación de portadores nasales. - 4CMenB vs control. - BCYW vs control. n=987 Reducción en proporción de portadores: 4CMenB 18·2% [95% CI 3·4-30·8] BCYW: 39·0% (95% CI 17·3-55·0) McQuaid F. Pediatr Infect Dis J. 2014. Estudio de inmunogenicidad a 5 años de edad en niños vacunados (6,8,12 + 40 meses) Títulos de anticuerpos séricos frente a MenB >1/4: 67% para 44/76 (fHbp). 100% para 5/99 (NadA) 17% para NZ98/254 45% para M10713 Snape MD. CMAJ. 2013. // Snape MD. Pediatr Infect Dis J. 2013. Estudio de inmunogenicidad a los 40 meses y respuesta a dosis booster. n=136 % títulos >1/4 (13m vs 40m). 44/76: 100% - 65% 5/99: 93% - 76% NZ98/254: 96% - 41% Buena respuesta inmunógena a dosis booster.
  34. 34. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? ¿Qué efectividad podría predecirse en España? • Uso del Meningococcal Antygen Typing System (MATS) para estudio. • Usa anticuerpos frente a fHbp, NadA y NHBA. • Posibilita estimación +/- precisa de cobertura vacunal. • Estudio europeo (Vogel U. Lancet Infect Dis. 2013). • 78% cepas menB (IC95%: 63-90%) cubiertas por 4CMenB)..
  35. 35. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? ¿Qué efectividad podría predecirse en España? • Estudio español (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013). • Análisis de 386 casos (de un total de 550 casos notificados) de menB  300 muestras aleatorias. • Cobertura por parte de 4CMenB = 68% (48.0-85.3%) • >50% está cubierto por uno solo de los antígenos (monoclonalidad). • Elevado número de complejo clonal 213 (mal cubierto por la vacuna) frente a resto de Europa (17% vs 7%).
  36. 36. 3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos? ¿Qué efectividad podría predecirse en España? • Suponiendo (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013): • Incidencia constante. • Efectividad 68% • Cobertura del 100%. • Solo efectos directos (no efecto rebaño). El NNT sería de 12.853 (IC95=10.427-18.469) para prevenir un episodio en menores de 1 año, y NNT de 117.827 (IC95=95.648-169.377) para prevenir un fallecimiento.
  37. 37. 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  38. 38. Muy probable o cierta: relación temporal verosímil, no puede ser explicado por otra causa (enfermedad concurrente, efecto de otros fármacos o sustancias químicas). Probable: relación temporal verosímil, no es probable que se explique por otra causa. Posible: relación temporal razonable, también podría explicarse por otras causas. Improbable: relación temporal hace improbable la relación causal, explicación verosímil por otras causas. No relacionada: relación temporal incompatible, explicación posible por otras causas. No clasificable: no existe información suficiente. Organización mundial de la salud: Eventos adversos postvacunales: Evaluación de la causalidad. Modelo probabílístico de causalidad. 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  39. 39. “La investigación de la causalidad a menudo no acaba afirmando o negando una asociación entre un evento y la vacunación. Se lleva a cabo para dar información con cierto nivel de certeza sobre la existencia de dicha asociación. El establecimiento de una relación causal –o de su ausencia- de forma definitiva no puede llevarse a cabo para un evento individual.” World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  40. 40. Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf ¿Hay evidencia de la existencia de otra causa? Asociación causal inconsistente con la vacunación. ¿Constituye la vacuna/ vacunación un elemento causal conocido? El evento se produjo dentro del tiempo de aumento de riesgo? Asociación causal consistente con la vacunación. ¿Hay fuerte evidencia CONTRA la asociación causal? Revisar otros factores para la clasificación causal. Asociación causal inconsistente con la vacunación. NO NO NO NO SÍ SÍ SÍ 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  41. 41. Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf Revisar otros factores para la clasificación causal. ¿El evento es clasificable? Inclasificable Relación causal indeterminada Asociación causal inconsistente con la vacunación. Asociación causal consistente con la vacunación. NO SÍ 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  42. 42. Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf Relación causal indeterminada Asociación causal inconsistente con la vacunación. Asociación causal consistente con la vacunación. Inclasificable (se necesita información adicional para poder clasificar la relación causal evento – vacuna) Relacionado con la vacuna en si. Relacionado con problemas de calidad de la vacuna. Relacionado con problemas en el acto vacunal. Relacionado con la ansiedad por la vacunación. Relación temporal consistente pero falta evidencia sobre relación vacuna – evento. Existencia de factores a favor de la consistencia y la inconsistencia de la relación causal. Coincidencia. Existencia de situación pre-existente o de nueva aparición relacionada con algo distinto a la vacuna / vacunación. 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
  43. 43. 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento Estudio Efecto adverso Frecuencia Esposito S. IPTNC. 2013. Sensibilidad local 70% Eritema 64% Induración 56% Hinchazón 32% Fiebre en las primeras 48 hrs En coadministración con Infanrix y Prevenar7: 48% tras 1ª dosis. 58% tras 2ª dosis. 41% tras 3ª dosis. En total, fiebre con alguna dosis: 4CMenB+infanrix+prev7: 60% Infanrix+rev7: 26% Vesikari T. Lancet. 2013. 2 casos de enfermedad de Kawasaki con “relación causal indeterminada”.
  44. 44. 4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento No se encontraron hallazgos estadísticamente significativos en relación a efectos adversos importantes… … pero… ¿esos estudios tienen potencia para detectar eventos que no sean muy frecuentes? Tamaño muestral para detectar efecto adverso presente en 1/10.000 personas con precisiones acordes con dicha frecuencia y un nivel de confianza del 95% es supera las 35.000 personas requeridas.
  45. 45. 5 Estudios de evaluación económica
  46. 46. 5 Estudios de evaluación económica • Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en los modelos econométricos. • Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin & Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012. Christensen H. BMJ. 2014). Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC  NO coste- efectiva. Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC  coste-efectividad débil. Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si asumimos existencia de efecto rebaño).
  47. 47. 5 Estudios de evaluación económica • Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en los modelos econométricos. • Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin & Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012. Christensen H. BMJ. 2014). Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC  NO coste- efectiva. Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC  coste-efectividad débil. Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si asumimos existencia de efecto rebaño). Precio actual de adquisición para la Junta de Andalucía: 65.4 €/dosis
  48. 48. 5 Estudios de evaluación económica Fuente: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_ upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/bexsero.pdf
  49. 49. 6Concluyendo…
  50. 50. 6Concluyendo… Otros aspectos importantes: indicación vacunal en los brotes. • SÍ se recomienda ante: • Agrupaciones de casos o brotes: 2 o más casos Y misma institución Y periodo < 4 semanas. • Brotes comunitarios: 3 o más casos confirmados Y ámbito comunitario definido Y periodo < 3meses. • Situaciones de hiperendemia (ejemplo: región de Francia). • NO se recomienda ante casos esporádicos.
  51. 51. 6Concluyendo… Otros aspectos importantes: vigilancia epidemiológica. 1. Tipado molecular de los aislados causantes de EMI. 2. Uso del MATS para identificar expresión de los antígenos incluidos en la vacuna.
  52. 52. 6Concluyendo… ¿Qué sabemos y qué no sabemos? • Sabemos: • Vacuna inmunógena en la dosificación actual. • Pertinencia de dosis de recuerdo si comienzo de vacunación antes de los 2 años. • No grandes problemas de seguridad en estudios fase I- III. • Incremento reacción febril si coadministración vacunal. • Importante % presentan fiebre > 38.5ºC con rLP2086
  53. 53. 6Concluyendo… ¿Qué sabemos y qué no sabemos? • NO sabemos: • Traducción clínica de los valores inmunológicos. • Duración de la protección a medio-largo plazo. • Protección frente a cepas distintas del menB. • Papel de la vacuna ante la aparición de brotes. • Rapidez en comienzo del efecto. • Intensidad de dicho efecto precoz. • Relación coste-efectividad (porque se ve afectada por el resto de incertidumbres).  ¿criterios distintos para vacunas? (Régnier SA. Cost Effectiv and Res Allocation. 2013).
  54. 54. … continuará… Javier Padilla Bernáldez. (javithink@gmail.com) MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública. Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y Vigilancia de la Salud. Hospital Virgen de Valme. Sevilla.

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