Tema 42

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Tema 42

  1. 1. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 1. Medidas de control de infecciones virales 2. Quimiterapia antiviral 3. 3 Ciclo de multiplicación viral: lugares de actuación de los antivirales 4. Compuestos mas utilizados como antivirales 4 C t tili d ti i l 4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus 4.2. Inhibidores de la descapsidación 4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral 4.4. Inhibidores de la maduración 4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral 4.6. Otros antivirales de uso en clínica 4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales: INTERFERONES
  2. 2. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Objetivos del tema Conocer los principales q imioterápicos quimioterápicos antivirales utilizados en el tratamiento de infecciones producidas por los principales virus patógenos humanos
  3. 3. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Antivirales SELECTIVIDAD TOXICIDAD Dosis tóxica índice terapéutico = dosis fi d i eficaz
  4. 4. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones
  5. 5. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Antivirales • Desarrollo lento por la dificultad de dianas específicas virales irales • Los actuales antivirales inhiben las enzimas y procesos del ciclo de vida del virus
  6. 6. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 1. 1 Medidas de control de infecciones virales Inhibición de la infectabilidad del virus: •Vacunas virales •S Sustancias t i inactivantes i ti t Inhibición de la replicación vírica: •Antivirales sintéticos: Quimiterapia antiviral •Antivirales naturales: los interferones
  7. 7. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 2. Quimioterapia antiviral p Carácter de parásito intracelular estricto Uso de la maquinaria metabólica celular en su ciclo replicativo Dianas enzimáticas virales Polimerasas: • ADN pol ADN dep en virus ADN • ARN pol ARN dep en virus ARN • ADN pol ARN dep en retrovirus Proteasas en VIH Integrasas en VIH Neuraminidasas en influenza
  8. 8. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 3. Ciclo de multiplicación viral Liberación de la Lib ió d l Unión y penetración progenie viral Descapsidación Maduración M d ió y lib liberación del ió d l AN Síntesis de proteínas estructurales Transcripción y traducción de Replicación del genoma proteínas tempranas
  9. 9. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4. Lugares de inhibición selectiva de la multiplicación viral 1. Unión y entrada 2. 2 Penetración y perdida de cápsida 3. Síntesis de ADN/ARN 4. Síntesis de proteínas virales 5. Mad ración y ensamblaje 5 Maduración 6. Liberación de la progenie viral
  10. 10. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4. Compuestos mas utilizados como antivirales p 4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus 4.2. Inhibidores de la descapsidación 4.3. 4 3 Inhibidores de la replicación del genoma viral •Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos •Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT •Inhibidores no nucleósidos d la ADN polimerasa I hibid l ó id de l li •Inhibidores no nucleósidos de la RT 4.4. 4 4 Inhibidores de la maduración •Inhibidores de la proteasa de VIH 4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral •Inhibidores de la neuraminidasa 4.6. Otros antivirales de uso en clínica 4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales: •I t f Interferones
  11. 11. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4. Compuestos mas utilizados como antivirales 4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus ENFUVIRTIDA Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41 4.2. 4 2 Inhibidores de la decapsidación AMANTADINA Y RIMANTADINA aminas policíclicas simétricas  Actividad contra el  virus influenza A Rimantadina Ri di Amantadina
  12. 12. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.1. Inhibidores de la unión y entrada del virus • Inhibidor de la fusión ENFUVIRTIDA : T-20 Polipéptido sintético análogo de glicoproteínas virales gP41
  13. 13. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.2. Inhibidores de la decapsidación Amantadina • Utilizado para prevenir infecciones por influenzavirus • Bloquea la penetración de desnudamiento del virus influenza
  14. 14. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Descapsidación del virus de la influenza p Amantadina/Rimantadina- Bloquean el canal p q protónico M2 y por tanto la acidificación y disociación de las proteinas matrices y el desnudamiento X ↑ pH
  15. 15. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral 4.3.1. Inhibidores análogos de nucleósidos antiherpéticos Análogos de nucleósidos de la guanosina Con gran especificidad de células infectadas Mecanismo de acción Tres procesos de fosforilación (GTP) Inhibición síntesis DNA por dos vías: ADN pol viral l i l Guanosina Incorporación ACICLOVIR-VALANCICLOVIR GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR Infecciones por Infecciones por HSV y VZV CMV “Virherpes. Zovirax” Virherpes. Zovirax”
  16. 16. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Análogos de nucleósidos de la guanosina Guanosina
  17. 17. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral 4.3.2. Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI) Transcriptasa inversa: cataliza copia de ADN a partir de ARN viral, implica inhibición selectiva. ZIDOVUDINA “Retrovir” Retrovir” Análogo estructural de la timidina Primer antiretroviral eficaz Su forma activada AZT-TP actúa como inhibidor competitivo de la RT S f ti d AZT TP tú i hibid titi d l
  18. 18. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Otros Inhibidores análogos de nucleósidos de la RT (NRTI) DIDANOSINA (ddI) Y DIDEOXICITIDINA (ddC) Alternativos o en asociación con otros antiretrovirales DIDANOSINA (ddI) DIDEOXICITIDINA (ddC) ESTAVUDINA (Zalcitabina) Mas recientes anti RT: ESTAVUDINA d4T LAMIVUDINA LAMIVUDINA 3TC En el tratamiento del HBV
  19. 19. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral 4.3.3. Inhibidores no nucleósidos de la ADN polimerasa FOSCARNET (Fosfonoformato) Sal trisódica del ácido fosfonofórmico Análogo no competitivo del pirofosfato A ál titi d l i f f t ANTIHERPETICO
  20. 20. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.3. Inhibidores de la replicación del genoma viral 4.3.4. Inhibidores no nucleósidos de la RT (NNRTIs) NEVIRAPINA “Viramune” Viramune” Inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, no inhibe la DNA polimerasa humana Nevirapina 50 veces más potente que AZT como inhibidor de transcriptasa reversa EFAVIRENZ En combinación con otros antiretrovirales Efavirenz muestra una alta actividad inhibitoria
  21. 21. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.4. Inhibidores de la maduración Inhibidores de la proteasa de VIH Proteasa viral Proteasa viral con i hibid inhibidor Los inhibidores de la proteasa bloquean la capacidad de la p q p proteasa de romper el polipéptido viral en enzimas funcionales lo que interfiere con la infección.
  22. 22. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Inhibidores de la proteasa de VIH de la proteasa de VIH Ritonavir Saquinavir Las nuevas partículas virales no pueden madurar y no son infecciosas
  23. 23. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.4. Inhibidores de la maduración Inhibidores de la proteasa de VIH La proteasa provoca la fragmentación de las cadenas que da origen a las proteínas de los nuevos virus Sustrato natural de la proteasa de VIH Inhibidor Deben utilizarse en combinación con análogos de nucleósidos en el g Saquinavir tratamiento de la infección por VIH
  24. 24. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral Inhibidores de la neuraminidasa Influenzavirus A y B I fl i
  25. 25. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.5. Inhibidores de la liberación de la progenie viral p g Inhibidores de la neuraminidasa ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR Zanamivir (Relenza), vía nasal en aerosol ( ), Oseltamivir (Tamiflu) vía oral. Zanamivir Oseltamivir
  26. 26. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Tamiflu T ifl • Agente anti influenzavirus • Es un inhibidor de la neuraminidasa • No cura la gripe pero acorta el curso de la enfermedad Oseltamivir
  27. 27. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.6. Ot os antivirales de uso e c ca 6 Otros a t a es en clínica RIBAVIRINA amplio espectro de acción in vitro Guanosina Ribavirina La ribavirina es trifosforilada por enzimas celulares p El mecanismo de acción depende del virus sobre el cual actúa Inhibición de diversas enzimas celulares, por lo que es altamente tóxico.
  28. 28. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones 4.7. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales Interferones: (IFNs) Antivirales naturales Mecanismo de defensa inespecífico a la infección viral Tipos  Células productoras Inductores Ifn‐ α Leucocitos Infección viral. Infección viral ARNbc Ifn β Ifn‐β Fibroblastos y células  Fibroblastos y células Infección viral. Infección viral. epiteliales ARNbc Ifn Ifn‐ γ Linfocitos  y células Linfocitos y células NK Mitógenos,  Mitógenos, antígenos, IL2,  IL12..
  29. 29. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones Respuesta tí i a la infección viral R t típica l i f ió i l
  30. 30. Tema 42. Quimioterápicos antivirales e interferones El RNA viral El virus infectante nuevos virus liberados por la de un virus se replica y produce célula hospedadora infectada infectante nuevos virus infectan a su vez a las células ingresa en la vecinas célula AVPs degradan el Viral RNA ARNm viral e inhiben la síntesis de proteínas y por lo tanto interfiere en la Infecting replicación viral virus ARN Viral Nucleo Proteínas El virus infectante Traducción antivirales también induce la (AVPs) producción de d ió d mRNA de Transcripcion Transcripción interferón (IFN- mRNA) que se traduce en IFN-mRNA interferones α y β Traducción Interferones α y β Célula infectada por virus Célula no infectada vecina Los interferones liberados por la célula hospedadora p p infectada por el virus se unen a receptores de las membranas citoplasmática o nuclear de las células vecinas no infectadas y las inducen a sintetizar proteinas antivirales. Estas incluyen: oligoadenilato sintetasa y protein kinasas

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