Tratamientos oncológicos

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Tratamientos oncológicos

  1. 1. Tratamiento oncológico <ul><li>Cirugía: tratamiento local o locorregional </li></ul><ul><ul><li>Intención curativa </li></ul></ul><ul><ul><li>Intención paliativa </li></ul></ul><ul><li>Radioterapia: tratamiento local o locorregional </li></ul><ul><ul><li>Complementario a cirugía </li></ul></ul><ul><ul><li>Intención paliativa </li></ul></ul><ul><ul><li>Intención radical (linfomas) </li></ul></ul><ul><li>Quimioterapia: tratamiento sistémico </li></ul><ul><ul><li>Complementario a los anteriores </li></ul></ul><ul><ul><li>Intención paliativa </li></ul></ul><ul><ul><li>Intención curativa (germinales, linfomas, leucemias) </li></ul></ul>
  2. 2. Principios de quimioterapia: biología del crecimiento tumoral <ul><li>Los citostáticos actúan a nivel del núcleo durante el proceso de síntesis y duplicación de ADN (ciclo celular) </li></ul><ul><li>Ciclo celular: </li></ul><ul><ul><li>Fase G0: la célula está en reposo </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase G1: síntesis de proteínas </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase S: síntesis de ADN </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase G2: el núcleo se prepara para la mitosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase M: mitosis </li></ul></ul><ul><li>Fracción de crecimiento: proporción de células que están en ciclo celular. Es la fracción sensible a la quimioterapia </li></ul>
  3. 3. Principios de quimioterapia: modelos de crecimiento tumoral <ul><li>Skipper: modelo en leucemia murina (L1210) con 100% de fracción proliferativa </li></ul><ul><ul><li>Cinética logarítmica </li></ul></ul><ul><ul><li>Cada ciclo de quimioterapia mata 3 logaritmos </li></ul></ul><ul><ul><li>No extrapolable a tumores humanos, pero se puede extraer: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Son necesarios numerosos ciclos de quimioterapia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>La remisión completa no es igual a curación, pues siempre resta una fracción subclínica de células </li></ul></ul></ul><ul><li>Gompertz: las neoplasias sólidas siguen un crecimiento no logarítmico </li></ul><ul><ul><li>A medida que aumenta el tamaño tumoral disminuye el crecimiento por disminución de la fraccción de crecimiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Esta curva de crecimiento, llamada gompertziana, tiene en cuenta la heterogeneidad de las células tumorales, de modo que el crecimiento no es exponencial </li></ul></ul><ul><ul><li>La fracción de crecimiento es máxima cuando el tumor está en el 37% de su vida máxima </li></ul></ul><ul><ul><li>La respuesta a la quimioterapia dependerá del momento de la curva </li></ul></ul>
  4. 4. Principios de quimioterapia: resistencia <ul><li>Causa principal de la pérdida de eficacia del tratamiento. Impide la curación </li></ul><ul><li>En relación con la preservación de los mecanismos de reparación de ADN: </li></ul><ul><ul><li>Sistema NER (nucleotide excision repair): ERCC1, XPD (ERCC2) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sistema BER (base excision repair): XRCC1 </li></ul></ul><ul><li>En relación con la preservación de los mecanismos de apoptosis: </li></ul><ul><ul><li>p53 </li></ul></ul><ul><ul><li>c-erb-2 </li></ul></ul><ul><ul><li>bcl-2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Proteincinasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Caspasas </li></ul></ul>
  5. 5. Principios de quimioterapia: tipos de resistencia (I) <ul><li>Intrínseca: inherente a la célula </li></ul><ul><li>Adquirida: aparece durante el tratamiento. Selección de células resistentes a la quimioterapia </li></ul><ul><li>Cruzada: la resistencia a un determinado citostático comporta resistencia a otros incluso de distinto grupo de fármacos </li></ul><ul><ul><li>Mediada por la sobre e xpresión de la gl u coproteína P (transportador de membrana que expulsa múltiples fármacos del interior de la célula) </li></ul></ul>
  6. 6. Principios de quimioterapia : t ipos de resistencia (II) <ul><li>Hipótesis de Goldie-Coldman (modelo matemático) : </li></ul><ul><ul><li>La resistencia celular está presente sin exposición previa al fármaco </li></ul></ul><ul><ul><li>La frecuencia de mutación para la resistencia es predecible y es innata con la inestabilidad genética de cada tumor </li></ul></ul><ul><ul><li>El fenómeno de resistencia se inicia en tumores pequeños (103-106 células) mucho antes de que sean clínicamente detectables </li></ul></ul><ul><ul><li>La probabilidad de que un tumor sea resistente dependerá del tamaño del tumor y de la frecuencia de la mutación </li></ul></ul><ul><ul><li>Un tumor de 1 cm tiene al menos un clon resistente </li></ul></ul><ul><ul><li>Ante una remisión tumoral, los clones resistentes reactivarán el crecimiento del tumor </li></ul></ul><ul><ul><li>Las mayores posibilidades de curación se obtienen con la utilización de todos los fármacos activos administrados simultáneamente </li></ul></ul>
  7. 7. Principios de quimioterapia : c ombinación de citostáticos <ul><li>Objetivos: </li></ul><ul><li>– Producir la máxima citotoxicidad tumoral con la mínima toxicidad en el paciente </li></ul><ul><li>– Proporcionar un mayor espectro de actividad en los diferentes clones celulares </li></ul><ul><li>– Evitar las resistencias o retrasar su aparición </li></ul><ul><li>Reglas de la combinación: </li></ul><ul><li>– Deben combinarse solamente los citostáticos que han demostrado actividad como agente único </li></ul><ul><li>– Cuando disponemos de varios agentes del mismo tipo, y con el mismo espectro de actividad, ha de escogerse el que tenga toxicidad distinta a los que se va a combinar </li></ul><ul><li>– Se han de utilizar siempre las dosis óptimas provenientes de los estudios de fase I-II </li></ul><ul><li>– El intervalo entre ciclos ha de permitir la recuperación de los tejidos sanos </li></ul>
  8. 8. Principios de quimioterapia : t ipos según intención <ul><li>Quimioterapia de inducción : tratamiento primario de aquellos pacientes que se presentan con una enfermedad avanzada o diseminada para la cual no existe otro tratamiento </li></ul><ul><li>Quimioterapia adyuvante : consiste en la administración de un tratamiento sistémico después que el tumor primario se ha controlado con otro tratamiento , ya sea cirugía o radioterapia </li></ul><ul><li>Quimioterapia primaria (neoadyuvante) : consiste en la administración de quimioterapia como tratamiento inicial en pacientes con enfermedad limitada , pero con dificultad de control total con cirugía </li></ul>
  9. 9. Agentes quimioterápicos <ul><li>Agentes alquilantes </li></ul><ul><li>Cisplatino y análogos </li></ul><ul><li>Antimetabolitos </li></ul><ul><li>Inhibidores de la topoisomerasa </li></ul><ul><li>Agentes antimicrotúbulos </li></ul><ul><li>Miscelánea </li></ul>
  10. 10. Agentes alquilantes <ul><li>Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo </li></ul><ul><li>Alquisulfonatos: busulfán </li></ul><ul><li>Nitrosureas: CNU, BCNU, CCNU, semustina, nimustina, estreptozocina </li></ul><ul><li>Aziridinas y epóxidos: tiotepa, mitomicina C </li></ul><ul><li>Otros: procarbacina, dacarbacina, temozolamida </li></ul>Mecanismo de acción: i nteracción entre sus electrólitos y el ADN. Son específicos de ciclo
  11. 11. Agentes alquilantes: mostazas nitrogenadas <ul><li>Fármacos: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y clorambucilo </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: transformación en 4-hidroxiciclo(ifo)fosfamida y aldofosfamida que producirá acroleína dejando libre fosfamida de gran capacidad alquilante </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Ciclofosfamida: cáncer de mama, linfomas, tumores infantiles </li></ul><ul><li>– Ifosfamida: sarcomas, tumores germinales, pulmón no microcítico, tumores infantiles </li></ul><ul><li>– Melfalán: MM </li></ul><ul><li>– Clorambucil o : LLC, Waldenström, linfomas </li></ul>
  12. 12. Agentes alquilantes: alquisulfonatos y nitrosureas <ul><li>Fármacos: busulfán y cloroetilnitrosurea (CNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), nimustina y estreptozocina </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: busulfán forma enlaces directos con ADN. Las nitrosureas actúan a través de sus metabolitos cloroetilados interfiriendo por alquilación en la síntesis de ADN, ARN y proteínas </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Busulf á n: LLC </li></ul><ul><li>– BCNU: sistema nervioso central , mieloma </li></ul><ul><li>– CCNU: sistema nervioso central , pulmón, riñón </li></ul><ul><li>– Estreptozocina: tumor carcinoide </li></ul>
  13. 13. Agentes alquilantes: aziridinas y epóxidos <ul><li>Fármacos: tiotepa, mitomicina C y dianhidrogalactitol </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: actúan como alquilantes por diferentes mecanismos </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Tiotepa: altas dosis cáncer de mama y ovario </li></ul><ul><li>– Mitomicina C: mama (en desuso) y GI </li></ul><ul><li>– Dianhidrogalactitol: no se utiliza </li></ul>
  14. 14. Agentes alquilantes: otros <ul><li>Procarbacina: </li></ul><ul><li> – Mecanismo de acción: no es activo por sí mismo. Necesita ser metabolizada por los microsomas hepáticos. Inespecífico de fase aunque actúa preferentemente en fase S </li></ul><ul><li> – Indicaciones: linfomas hodgkinianos y no hodgkinianos, melanoma y tumores cerebrales </li></ul><ul><li>Dacarbacina (DTIC): </li></ul><ul><li> – Mecanismo de acción: similar al anterior </li></ul><ul><li> – Indicaciones: melanoma, sarcomas de partes blandas y linfomas no hodgkinianos </li></ul><ul><li>Temozolamida: </li></ul><ul><li> – Mecanismo de acción: se transforma espontáneamente en el ión metiltriazomio, que es el que tiene actividad alquilante </li></ul><ul><li> – Indicaciones: tumores cerebrales, melanoma y sarcomas de partes blandas </li></ul>
  15. 15. Agentes alquilantes: efectos secundarios Hema-tológica GI Gónada Pulmón Mucocutánea Otras Ciclofosfamida +++ + +++ +/- Alopecia Mucositis rara Cistitis hemorrágica Cardíaca Ifosfamida +++ + ++ - Alopecia Mucositis +/- Cistitis hemorrágica Encefalitis Melfalán +++ +/- + + +/- LMA Tiotepa +++ +/- +++ +/- +/- Segundos T Mitomicina C +++ ++ + +/- Mucositis +++ S. hemol-uremic Busulfán ++ +/- + + Pigmentación Insuficiencia adrenal Procarbacina +++ ++ + +/- Erupción cutánea Neurológica BCNU +++ +++ + ++ Rubefacción Hepato/neuro CCNU +++ +++ + +/- +/- -
  16. 16. Cisplatino y análogos <ul><li>Fármacos: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Formación de enlaces con ADN </li></ul><ul><li>– Acción sobre las proteínas transportadoras de membrana y función mitocondrial </li></ul><ul><li>– Proteínas que reconocen el daño de cisplatino </li></ul><ul><li>– Fase G0/G1 menos sensible </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Cisplatino: cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, tumores germinales, tumores de cabeza y cuello, tumores gastrointestinales, sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, cáncer de cérvix </li></ul><ul><li>Carboplatino: cáncer de ovario, endometrio, pulmón, cabeza y cuello </li></ul><ul><li>Oxaliplatino: cáncer de colon </li></ul>Cisplatino y análogos: indicaciones
  18. 18. Cisplatino y análogos: efectos secundarios <ul><li>Cisplatino: nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad, emesis </li></ul><ul><li>Carboplatino: mielosupresión </li></ul><ul><li>Oxaliplatino: neurotoxicidad </li></ul>
  19. 19. Antimetabolitos <ul><li>Metotrexato (MTX). Trimetrexato </li></ul><ul><li>5- f luorouracilo (5-FU) </li></ul><ul><li>Raltitrexed </li></ul><ul><li>Gemcitabina </li></ul><ul><li>Orales : </li></ul><ul><ul><li>Tegafur </li></ul></ul><ul><ul><li>UFT </li></ul></ul><ul><ul><li>Capecitabina </li></ul></ul><ul><ul><li>5- e tiniluracil o </li></ul></ul><ul><ul><li>S1 </li></ul></ul><ul><li>Otros : </li></ul><ul><ul><li>Citarabina (ARA-C) </li></ul></ul><ul><ul><li>6-mercaptopurina y 6-tioguanina </li></ul></ul><ul><ul><li>Fludarabina </li></ul></ul><ul><ul><li>Cladibrina </li></ul></ul><ul><ul><li>Pentostatin a </li></ul></ul><ul><ul><li>Azacitidina </li></ul></ul>Mecanismo de acción: inhiben enzimas y actúan de seudosustratos interfiriendo en la síntesis de macromoléculas esenciales para la integridad y funcionamiento de la célula. Fase-específicos (fase S)
  20. 20. <ul><li>– MTX/ t rimetrexat o : inhibición de DHFR </li></ul><ul><li>– 5-FU: inhibición de la TS. Incorporación a ADN y ARN </li></ul><ul><li>– Raltitrexed: inhibidor puro de la TS </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– MTX: c abeza y cuello, mama, GI, coriocarcinoma, osteosarcoma, LLA </li></ul><ul><li>– 5-FU: c abeza y cuello, mama, GI </li></ul><ul><li>– Raltitrexed: GI </li></ul>Antimetabolitos : MTX, 5-FU, r altitrexed <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul>
  21. 21. <ul><li>– Son profármacos de 5 - FU y , por tanto , inhibidores de TS (incorporación a ADN y ARN) </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– GI y mama </li></ul>Antimetabolitos orales : t egafur, UFT, c apecitabina (S1, 5-etiniluracil o ) <ul><li>Mecanismo de acción : </li></ul>
  22. 22. Antimetabolitos: efectos secundarios Hemato-lógica GI Mucocutánea Otras MTX + + + (+++ altas dosis) Neurológica Renal 5-FU ++ (bol o ) + ++ (IC) Mucositis +++ si IC Síndrome mano-pie Cardíaca Ocular (blefaritis) Raltitrexed + ++ +/- Hepática Astenia Tegafur +/- +/- +/- - UFT +/- +/- +/- - Capecitabina + (anemia) + Síndrome m ano-pi e Astenia
  23. 23. Antimetabolitos: gemcitabina <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Compite con la desoxicitidina trifosfato en la incorporación al ADN, por lo que inhibe su síntesis y reparación </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Cáncer de páncreas, pulmón no microcítico, vejiga y también cáncer de mama </li></ul><ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Mielosupresión, síndrome seudogripal, hepatotoxicidad </li></ul>
  24. 24. Inhibidores de la topoisomerasa <ul><li>Topoisomerasas: enzimas que producen roturas transitorias de ADN, eliminando torsiones. Son cicloinespecíficas </li></ul><ul><li>Topoisomerasa I: rotura de una sola cadena y no es dependiente de ATP </li></ul><ul><li>Topoisomerasa II: rotura de las dos cadenas y es dependiente de ATP </li></ul>
  25. 25. Inhibidores de la topoisomerasa II: epipodofilotoxinas (etopósido [VP-16] y tenipósido [VM-26]) <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Inhiben la topoisomerasa II </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Carcimona microcítico de pulmón, tumores de células germinales (VP-16), linfomas </li></ul><ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Mielotoxicidad </li></ul>
  26. 26. Inhibidores de la topoisomerasa II: antraciclinas (I) <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Inducen la formación de complejos covalentes de ADN-topoisomerasa y alteran su función </li></ul><ul><li>– Se intercalan en el ADN y producen rupturas </li></ul><ul><li>– Formación de radicales libres </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Daunorubicina: LANL, LAL, Kaposi </li></ul><ul><li>– Adriamicina/epirubicina: mama, GI, vejiga, tiroides, sarcomas, leucemias, tumor de Wilms, neuroblastoma, rabdomiosarcoma </li></ul><ul><li>– Idarubicina: LANL, crisis blástica, LMC, LAL </li></ul>Daunorubicina, adriamicina, epirubicina, idarubicina y adriamicina liposomal (mitoxantrona, losoxantrona y actinomicina D)
  27. 27. Inhibidores de la topoisomerasa II: antraciclinas (II) <ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Mielosupresión: limitante de dosis aguda </li></ul><ul><li>– Gastrointestinal </li></ul><ul><li>– Alopecia </li></ul><ul><li>– Toxicidad cardíaca: aguda o crónica (dependiente de la dosis) </li></ul><ul><li>– Daño tisular por extravasación </li></ul><ul><li>– Específicas: coloración orina, hiperpigmentación de la piel </li></ul>
  28. 28. Inhibidores de la topoisomerasa I: análogos de la camptotecina (irinotecán [CPT-11] y topotecán) (I) <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Actúan en la fase S, estabilizando el complejo ADN-topoisomerasa, impidiendo la unión de las dos cadenas de ADN e inhibiendo así su síntesis </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Irinotecán (CPT-11): GI (colon y recto), pulmón (micro y no microcítico) </li></ul><ul><li>– Topotecán: ovario </li></ul>
  29. 29. Inhibidores de la topoisomerasa I: análogos de la camptotecina (irinotecán [CPT-11] y topotecán) (II) <ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Mielosupresión </li></ul><ul><li>– Náuseas y vómitos </li></ul><ul><li>– Alopecia </li></ul><ul><li>– Diarreas: irinotecán </li></ul><ul><li>– Síndrome colinérgico </li></ul>
  30. 30. Agentes antimicrotúbulos: alcaloides de la vinca (I) <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Interactúan con la tubulina, provocando la ruptura de los microtúbulos </li></ul><ul><li>– Afectan a las células en fase de mitosis </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Vincristina: mama, germinales, linfomas </li></ul><ul><li>– Vinblastina: mama, germinales, riñón </li></ul><ul><li>– Vindesina: pulmón no microcítico, mama, esófago </li></ul><ul><li>– Vinorelbina: pulmón no microcítico, mama </li></ul>
  31. 31. Agentes antimicrotúbulos: alcaloides de la vinca (II) <ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Neurotoxicidad: polineuropatía periférica sensitivomotora y autonómica. Sobre todo vincristina </li></ul><ul><li>– Mielotoxicidad: vinblastina, vindesina y vinorelbina </li></ul><ul><li>– Gastrointestinal: secundaria a disfunción autonómica, mucositis e incluso pancreatitis </li></ul><ul><li>– Muy vesicantes </li></ul>
  32. 32. Agentes antimicrotúbulos: taxanos (I) <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Unión a polímeros de tubulina  Antagonismo con la despolimerización de los microtúbulos </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Paclitaxel: ovario, mama, pulmón no microcítico, cabeza y cuello, vejiga, cérvix, MM </li></ul><ul><li>– Docetaxel: mama, pulmón no microcítico y también cáncer gástrico </li></ul>
  33. 33. Agentes antimicrotúbulos: taxanos (II) <ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Mielotoxicidad, sobre todo neutropenia </li></ul><ul><li>– Reacciones alérgicas (premedicación) </li></ul><ul><li>– Cutáneos: alopecia, onicodistrofia, etc., más importante con docetaxel </li></ul><ul><li>– Neuropatía periférica sensitiva, en guante y calcetín en el caso de paclitaxel </li></ul><ul><li>– Retención hidrosalina, en el caso de docetaxel </li></ul>
  34. 34. Agentes antimicrotúbulo s: e stramustina <ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>– Se une a prote í nas relacionadas con microtúbulos inhibiendo el proceso de ensamblaje </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><li>– Cáncer de próstata resistente a la hormona </li></ul><ul><li>Efectos secundarios: </li></ul><ul><li>– Náuseas y vómitos, diarrea, exantema </li></ul><ul><li>– M ielotoxicidad escasa </li></ul>

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