Etiologia del cancer 3 2011

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Etiologia del cancer 3 2011

  1. 1. Deriva de anomalías estructurales o funcionales en: Oncogenes Genes supresores Genes reparadores Activación Pérdida de función Acumulación de mutaciones por errores de reparación del ADN El cáncer como enfermedad genética
  2. 2. 1. Alteraciones en la regulación de la proliferación celular 2. Anomalías en la diferenciación 3. Inestabilidad cromosómica que da lugar a variantes con capacidad invasora y de metástasis 4. Trastornos en la regulación de la apoptosis Características diferenciales de las células neoplásicas
  3. 3. <ul><li>Retrovirus: </li></ul><ul><ul><li>Son ARN-virus </li></ul></ul><ul><ul><li>Infectan células animales </li></ul></ul><ul><ul><li>Se transcriben de modo invertido en el ADN genómico </li></ul></ul><ul><li>Retrovirus de transformación neoplásica rápida: transducción retroviral </li></ul><ul><li>Retrovirus de transformación neoplásica lenta: mutagénesis por inserción </li></ul>Descubrimiento e identificación de oncogenes
  4. 4. Núcleo 4. Genes diana o factores de transcripción 1. Factores de crecimiento 2. Receptores de factores de crecimiento 3. Transducción de señales Citoplasma 5. Reguladores de la apoptosis Funciones de los oncogenes
  5. 5. Oncogén Localización Tumor Mecanismo Función del cromosoma de activación proteica v-sis 22q12.3-13.1 Glioma/ Producción PDGF-  sarcoma constitutiva int-2 11q13 Cáncer de mama Producción FGF constitutiva KS3 11q13.3 Sarcoma Producción FGF de Kaposi constitutiva HST 11q13.3 Cáncer Producción FGF gástrico constitutiva Oncogenes que codifican los factores de crecimiento
  6. 6. Oncogén Localización Tumor Mecanismo Función del cromosoma de activación proteica EGFR 7p1.1-1.3 Cánceres Amplificación EGF-R escamosos genética v-fms 5q33-34 Sarcoma Activación CSF1-R constitutiva c-kit 4q11-21 Sarcoma Activación SCF-R constitutiva v-ros 6q13.3 Sarcoma Activación ¿? constitutiva TRK 1q32-41 Cáncer de colon Activación NGF-R Cáncer de tiroides constitutiva Oncogenes que codifican los receptores de los factores de crecimiento
  7. 7. Oncogén Localización Tumor Mecanismo Función del cromosoma de activación proteica SRC 20p12-13 Cáncer de colon Activación T-Kasa constitutiva v-yes 18q21-3 Sarcoma Activación T-Kasa constitutiva c-fgr 1p36.1-36.2 Sarcoma Activación T-Kasa constitutiva v-fes 15q25-26 Sarcoma Activación T-Kasa constitutiva ABL 9q34.1 Leucemia Translocación T-Kasa mieloide de reordenamiento crónica Oncogenes que codifican la transducción de señales: tirosincinasa citoplasmática
  8. 8. Oncogén Localización Tumor Mecanismo Función del cromosoma de activación proteica H-ras 11p15.5 Cáncer de colon, Mutación GTP-asa pulmón, puntual páncreas ras 12p11.1-11.2 Melanoma Mutación GTP-asa Cáncer de tiroides puntual Leucemia mieloide crónica N-ras 1p36.1-36.2 Melanoma Mutación GTP-asa puntual gsp 20 Adenomas Mutación GTP-asa de tiroides puntual gip 3 Cáncer de ovario Mutación GTP-asa suprarrenal puntual Oncogenes que codifican la transducción de señales: proteínas G asociadas a membrana
  9. 9. Oncogén Localización Tumor Mecanismo Función del cromosoma de activación proteica v-myc 8q24.1 Carcinomas Disregulación Factor de transcripción n-myc 2p24 Neuroblastoma Disregulación Factor Cáncer de transcripción de pulmón l-myc 4q11-21 Cáncer Disregulación Factor de pulmón de transcripción v-fos 14q21-22 Osteosarcoma Disregulación Factor de transcripción v-jun p31-32 Sarcoma Disregulación Factor de transcripción v-ski 1q22-24 Carcinomas Disregulación Factor de transcripción v-rel 2p12-14 Leucemia Disregulación Factor linfática de transcripción Oncogenes que codifican los factores de transcripción
  10. 10. <ul><li>Mutaciones </li></ul><ul><li>Amplificación génica </li></ul><ul><li>Reordenamientos cromosómicos: </li></ul><ul><ul><li>Activación de genes </li></ul></ul><ul><ul><li>Fusión de genes </li></ul></ul>Mecanismos de activación de los oncogenes
  11. 11. <ul><li>Tipos de mutaciones: </li></ul><ul><ul><li>Cambios de una base: mutaciones puntuales </li></ul></ul><ul><ul><li>Deleciones </li></ul></ul><ul><ul><li>Inserciones </li></ul></ul><ul><li>Son comunes en la familia ras de oncogenes: </li></ul><ul><ul><li>Mutaciones de K-ras: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>90%: cáncer de páncreas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>50%: cáncer de colon </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>30%: cáncer de pulmón </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mutaciones de N-ras: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neoplasias hematológicas </li></ul></ul></ul>Las mutaciones como mecanismo de activación de los oncogenes
  12. 12. <ul><li>Tipos de amplificación génica </li></ul><ul><li>Regiones cromosómicas de tinción homogénea </li></ul><ul><li>Partículas dobles extracromosómicas </li></ul><ul><li>Ocurre en genes ras, myc y erbB: </li></ul><ul><ul><li>c-myc amplificado en el 20% de cáncer de mama y ovario </li></ul></ul><ul><ul><li>N-myc amplificado en neuroblastoma </li></ul></ul><ul><ul><li>L-myc amplificado en cáncer microcítico de pulmón </li></ul></ul><ul><ul><li>ErbB amplificado en el 15-30% de cáncer de mama y ovario </li></ul></ul>La amplificación génica como mecanismo de activación de los oncogenes
  13. 13. Los reordenamientos cromosómicos como mecanismo de activación de oncogenes: activación de genes <ul><li>Una translocación provoca la ubicación de un gen </li></ul><ul><li>en una localización anómala, cerca de otros genes </li></ul><ul><li>no relacionados en su locus inicial </li></ul><ul><li>La interacción entre esos genes puede estimular </li></ul><ul><li>la sobreexpresión o activación de un gen </li></ul><ul><li>La translocación 8;14 coloca al oncogén myc cerca del gen que regula las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, lo que provoca la sobreexpresión de myc, característica del linfoma de Burkitt </li></ul>
  14. 14. Los reordenamientos cromosómicos como mecanismo de activación de oncogenes: genes de fusión <ul><li>Una translocación puede provocar la unión o fusión de dos genes que en condiciones normales no se relacionan. El gen de fusión producido da lugar a la síntesis de una proteína de fusión con una función anómala </li></ul><ul><li>La translocación 9;22 provoca la fusión bcr-abl característica de la leucemia mieloide crónica. El gen de fusión producido da lugar a la proteína bcr-abl con actividad tirosincinasa </li></ul>
  15. 15. Los oncogenes en el proceso de iniciación y progresión de los tumores Proliferación controlada Señales de supervivencia Célula normal Alteración oncogén 1 Pérdida de función celular Diferenciación Apoptosis Senescencia Ganancia de función Proliferación continuada Supervivencia/angiogénesis Alteración oncogén 2 Pérdida de función celular Diferenciación Apoptosis Senescencia/hipoxia Ganancia de función Proliferación continuada Supervivencia Pérdida de función celular Diferenciación Apoptosis Senescencia/hipoxia Inmovilidad Alteración oncogén 3 Ganancia de función Proliferación continuada Supervivencia/angiogénesis Invasión
  16. 16. Los genes supresores <ul><li>La fusión de una célula neoplásica con una célula normal revierte las características fenotípicas de la </li></ul><ul><li>célula neoplásica </li></ul><ul><li>La pérdida de la función de genes conservados en las células normales puede también inducir el fenotipo neoplásico </li></ul><ul><li>Observación frecuente de deleciones cromosómicas con pérdida de material genético en tumores sólidos </li></ul>
  17. 17. El retinoblastoma como ejemplo de la función de los genes supresores: retinoblastoma hereditario frente a esporádico Tumor hereditario Tumor esporádico Primer hito Mutación heredada Mutación adquirida Célula germinal Célula somática Segundo hito Somático Somático Mutaciones Deleciones No disyunción puntuales
  18. 18. Análisis y clonación del gen del retinoblastoma <ul><li>La clonación molecular del gen RB1 se facilitó tras la identificación de un marcador anónimo en la región del cromosoma 13q14 </li></ul><ul><li>El gen RB1 tiene una organización compleja con 27 exones y más de 200 kb </li></ul><ul><li>Se expresa en casi todas las células de distintos tejidos y no sólo en retinoblastos </li></ul>
  19. 19. Funciones de la proteína del retinoblastoma <ul><li>La proteína codificada del gen RB1 es una fosfoproteína nuclear de 105 kDa conocida como p105-Rb o pRb </li></ul><ul><li>Forma complejos con oncoproteínas virales, </li></ul><ul><li>especialmente la del adenovirus E1A </li></ul><ul><li>Se fosforila a lo largo de la progresión durante el ciclo celular frenando el paso de la fase de síntesis a la de mitosis </li></ul>
  20. 20. Interacción entre los productos de los genes supresores y las oncoproteínas codificadas por los ADN-virus pRb p53 Poliomavirus Antígeno T grande (708 aa) Adenovirus E1A E1B 263 aa 390 aa pRb p53 VPH pRb E7 98aa E6 158aa p53 E6-AP
  21. 21. Regulación del ciclo celular por la proteína del retinoblastoma Síntesis ADN Mitosis pRb P DP E2F pRb P Genes de fase S G1 pRb P P P p16 CYCD1 cdk4 pRb P P P P pRb P P P P G2 P
  22. 22. El gen supresor p53 p p p p p p MDM2 p Lugar de fosforilación Dominio conservado Tetramerización Secuencia de unión a ADN Activación transcripcional
  23. 23. Gen Síndrome Mutaciones Función hereditario somáticas proteica APC Poliposis Cáncer de colon, desmoides, Regula la adenomatosa tiroides, gástrico catenina-  familiar BRCA1 Cáncer de mama Cáncer de ovario Reparación BCRA2 Ovario Cáncer de páncreas ADN hereditario WT1 Síndrome Tumor Factor de Denys-Drash de Wilms transcripción NF1-NF2 Neurofibromatosis Melanoma p21ras GTP-asa Schwannoma Unión al citoesqueleto VHL von Hippel- Cáncer renal Regula la Lindau Hemangioblastoma estabilidad proteica INK4A p 16 Melanoma Cáncer de mama, páncreas Inhibidor de familiar Cáncer de pulmón, vejiga cinasas-ciclinas PTEN Síndrome Glioma, mama Tirosinfosfatasa de Cowden Otros genes supresores
  24. 24. Gen Mutaciones Función somáticas proteica TGF-  Cáncer de colon, gástrico Receptor de TGF-  Cánceres escamosos BAX Cáncer de colon Factor proapoptótico FHIT Cáncer de pulmón, renal, Dinucleósido polifosfato cérvix hidrolasa DCC Cáncer de colon, testis Regula la migración celular y la apoptosis MADRD2 Cáncer colorrectal Factor de transcripción SMAD-2 MKK4 Cáncer de páncreas, pulmón Proteincinasa inducida Cáncer de colon por citocinas y estrés MCC Cáncer de colon Desconocida . CDX2 Cáncer de colon Factor de transcripción PP2RIB Cáncer de pulmón, colon Subunidad treonina-serina fosfatasa CAT-a Cáncer de próstata, pulmón Adhesión de cadherina E al citoesqueleto Otros candidatos a genes supresores
  25. 25. Los genes reparadores ACAC C A A C TCAC ACAG AGTGTGTGTC MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Errores de confrontación entre cadenas ADN Reparación ADN reparado
  26. 26. Número de diferentes mutaciones en línea germinal y polimorfismos en los diferentes genes Gen Mutaciones Mutaciones Polimorfismos total (n) sin sentido (n) MLH1 164 47 (29%) 20 MSH1 121 19 (36%) 24 MSH6 31 12 (39%) 43 PMS1 1 0 0 PMS2 5 1 (20%) 5 Total 322 79 (25%) 92 El cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis como modelo de defectos en los genes de reparación de errores de ADN
  27. 27. Apoptosis y cáncer <ul><li>Los organismos multicelulares tienen un mecanismo complejo y muy regulado por el que se produce el </li></ul><ul><li>suicidio celular o muerte celular programada </li></ul><ul><li>Hay un tipo de gen, del que bcl-2 es el más </li></ul><ul><li>representativo, que regula específicamente </li></ul><ul><li>la muerte celular </li></ul><ul><li>Al sobreexpresarse: </li></ul><ul><ul><li>Provoca resistencia a la apoptosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Permite la acumulación de otras aberraciones genéticas que facilitan la carcinogénesis </li></ul></ul>
  28. 28. Apoptosis: vías de activación de las caspasas Linfocitos T citotóxicos Células NK (perforinas) TNF TRAIL FAS DD DD DD Adaptador FADD Granzima B Caspasa 3 Caspasa 9 Caspasa 8 Núcleo POD POD POD POD Muerte celular APAF1 Mitocondria Citocromo C
  29. 29. <ul><li>La familia Bcl-2 </li></ul><ul><li>Antiapoptóticos: </li></ul><ul><li>Bcl-2 MCL-1 A1/BFL-1 </li></ul><ul><li>Bcl-X L A1/BFL-1 </li></ul><ul><li>Bcl-W BOO/DIVA </li></ul><ul><li>NR-13 </li></ul><ul><li>Proapoptóticos: </li></ul><ul><li>BAX BOK-MTD </li></ul><ul><li>BAK BCL-X S </li></ul><ul><li>Proteínas con sólo BH3: </li></ul><ul><li>BID BLK HRK </li></ul><ul><li>BAD BIM-BOD NIX </li></ul><ul><li>Bik/NBK BNIP-3 </li></ul>Proteínas encargadas de la regulación de la apoptosis: papel de Bcl-2
  30. 30. Disregulación de apoptosis y transducción de señales en cáncer: modelo de Akt Akt (PKB) suprime la apoptosis por múltiples mecanismos Receptores de factores de crecimiento Oncogenes Akt MDM2 p53 BAD Bcl-2 Bcl-X L Caspasa 9 Caspasa 3 FKHD FasL NF-  IKK-  Nur77 Bcl-2 Ask1

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