Virus del papiloma humano

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    The natural history of VPH disease is described in this slide.
    VPH can cause infections that lead to NIC 2/3 and cáncer. Cervical cáncer develops only in women who are infected with high risk VPH types.
    Not all infections with high risk VPH types result in cáncer. In most cases, infection clears without clinical manifestations.
    Infection may also lead to NIC 1, or low grade dysplasia. NIC 1 often resolves due to clearance of the underlying infection.
    In some women, VPH infection leads to NIC 2/3. If not treated, NIC 2/3 develops into cervical cáncer. This transformation is slow.
    NIC 2/3 and VPH infection are obligate steps in the development of cáncer. On the other hand, the development of cáncer does not require the antecedent development of NIC 1.
    A key goal of a prophylactic VPH vaccine is to reduce cervical cáncer rates. However, cervical cáncer cannot be used as the clinical endpoint for the evaluation of prophylactic VPH vaccines.
    Thus, the clinical program for a such vaccines must use surrogate markers for cáncer. Candidates include NIC 2/3, NIC 1, or VPH infection.
    Now, which of these markers should be used in efficacy demonstrations for definitive licensure of a prophylactic VPH vaccines?
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    Table 1. Baseline Characteristics of the Subjects.
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    Table 1. Baseline Characteristics of the Subjects.
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    Table 2. Subjects Included in and Excluded from the Analyses.
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    Table 4. Adverse Events.
  • Virus del papiloma humano

    1. 1. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO DR. HUMBERTO ACOSTA SANCHEZ INFECTÓLOGO - PEDIATRA Departamento de Infectología Hospital General de Tampico “Dr. Carlos Canseco”
    2. 2. CONTENIDO DEL PROGRAMA  Aspectos esenciales de la infección por VPH.  Su relación con el cáncer de cérvix.  Los avances en las vacunas profilácticas frente al VPH.  El papel del Pediatra frente a este contexto.
    3. 3. CARACTERISTICAS DEL VPH • • • • • • • Familia Papovaviridae Virus ADN Doble cadena sin envoltura Cápside icosaédrica Diámetro de 50 a 55nm 72 capsómeros Infectan las células epiteliales * Trottier H, et al. The epidemiology of genital HPV infection. Vaccine. 2006; 24 Suppl 1:1-15.
    4. 4. Clasificación de los principales tipos de VPH Tipos de VPH (~ 120 tipos) Cutáneos Mucosos (anogenitales y aerodigestivos) Bajo riesgo 6, 11 Alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 45, 56, 59, 66 Verrugas genitales Displasias leves / bajo grado Papilomatosis respiratoria recurrente Displasia y cáncer cervical Otros cánceres anogenitales (pene, vagina, vulva, ano) Cánceres orales y esofágicos * Muñoz N. Human papillomavirus and cancer. J Clin Virol. 2000; 19:1-5.
    5. 5. Infección por VPH y cáncer * Muñoz N. Human papillomavirus and cancer. J Clin Virol. 2000; 19:1-5.
    6. 6. INFECCIÓN POR VPH MUCOSOS EN EDAD PEDIÁTRICA • Infección VPH mucosos, patología NO frecuente en edad pediátrica. • Mecanismo de transmisión en niños: - Sexual - Horizontal y vertical • El periodo de incubación en infecciones por VPH se desconoce en niños. • Verrugas genitales, papilomatosis respiratoria recurrente. * Jayasinghe YL, et al. Genital warts in children. What do they mean? Arch Dis Child. 2006; 137:345-52.
    7. 7. Papilomatosis Respiratoria Recurrente • Enfermedad rara. • Infección del aparato respiratorio causada por el VPH, comúnmente de los tipos 6 y 11. • Localización más común es la laringe (95%),seguido del paladar blando, la epiglotis y los pulmones. * Armstrong, et al. Incidence and Prevalence Respiratory Papillomatosis. Clin Inf Dis. 2003; 31: 107-9.
    8. 8. INFECCIÓN POR VPH MUCOSOS EN ADULTOS • Mecanismo de transmisión: Sexual. a) Contacto sexual, sin que necesariamente exista penetración vaginal (condón?). b) El hombre actúa como portador. c) La persona fuente de contagio padece por lo general una infección clínica. * Ho GY, et al. Natural history of cervicovaginal HPV infection in young women. N Engl J Med. 1998;338:423-428.
    9. 9. INFECCIÓN POR VPH MUCOSOS EN ADULTOS • El condón no previene totalmente la infección. • 20% mujeres PCR DNA + vs VPH (sin antecedente de coito vaginal) • Disminuye la incidencia de NIC en 2/3, de verrugas genitales y Ca cérvix invasivo. • P. de incubación: 3 meses, y más de la mitad tendrán más de un tipo de VPH. * Winer RL, et al. Condom use and the risk of genital HPV infection in young women. N Engl J Med. 2006;354:2645-2654.
    10. 10. FACTORES DE RIESGO PARA INFECCIÓN POR VPH • Principales factores determinantes: 1- Edad 2- Actividad sexual • Especial avidez por las células cilíndricas. • Las adolescentes constituyen un terreno muy fértil para adquirir la infección. • Kahn JA, et al. Mediators of the association between age of first sexual intercourse and subsequent HPV infection. Pediatrics. 2002;109:E5.
    11. 11. Historia natural del Ca del cérvix En 1 Año Infección Inicial por VPH Hasta 5 Años Infección Continua NIC 2/3 Hasta Décadas Cáncer Cervicouterino NIC 1 Resolución de la Infección por VPH * S.R. Pagliusi, et al. Vaccine 23 (2004) 569-578.
    12. 12. Aspecto histopatológico correspondiente de las lesiones escamosas intraepiteliales
    13. 13. Incidencia de Infecciones de Transmisión sexual (ITS) * Ebrahim et al. Sex Transm Infect. 2005; 81:38-40.
    14. 14. EPIDEMIOLOGÍA • Provocan infecciones líticas, crónicas, latentes y transformadoras. • El VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo. • Prevalencia de infección asintomática por VPH en mujeres: 2 a 44%. • Mujeres EUA: 13años 7% 15años 38% * Baseman JG, et al. The epidemiology of HPV infections. J Clin Virol. 2005; 32(suppl 1):S16-S24.
    15. 15. PREVALENCIA DE LA INFECIÓN POR EL VPH • 25 a 65% en mujeres sexualmente activas • Adolescentes sexualmente activas, hasta el 82% en los 1eros. 2 años • Incidencia anual mundial de infección de VPH x transmisión sexual 5.5 millones. • 20 millones de personas están infectadas con VPH en EUA. * Baseman JG, et al. The epidemiology of HPV infections. J Clin Virol. 2005; 32(suppl 1):S16-S24.
    16. 16. Prevalencia de VPH 6 y 11 en México (Estimación 2005) MUJERES HOMBRES PREVALENCIA TOTAL VPH CEPA 6 0.3% PREVALENCIA TOTAL VPH CEPA 11 0.53% PREVALENCIA TOTAL VPH CEPAS 6 Y 11 1.5% 101,826 179,656 501,453 * SSA. DGE. Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas . 1995 – 2000. Anuarios estadísticos 1994 -2004 (Prov. 2005). IMSS, ISSSTE, SSA. * La Información en Salud. 1ª edición. 2002. UNAM. México, Estimaciones L&H. Consejo Nacional de Poblacion 2005.
    17. 17. EPIDEMIOLOGÍA * Lazcano: prevalencia de infección por VPH en mujeres > 35ª’: 15% * Sánchez Alemán: prevalencia de infección por VPH en universitarias: 17.9%. Comparada en la población de bajo riesgo de 14.5% y 43% en sexoservidoras, en el Estado de Morelos * Lazcano E. Epidemiology of HPV infection. Salud Publ Mex. 2003; 45:326-339. * Sánchez – Alemán, et al. La infección por el VPH. Salud Publ Mex. 2002; 44: 442-47.
    18. 18. Distribución regional por tipo de VPH prevalente en cáncer cervical * S.R. Pagliusi, M.T. Aguado. Vaccine 23 (2004) 569-578.
    19. 19. PREVALENCIA NACIONAL • • • • 185 pacientes mexicanas. “Asociación de VPH y CaCu”. 69 casos de CaCu: 87% positivas a VPH. Lesión intraepitelial de alto grado: 83% bajo grado: 33% • El VPH 16, en 52% de casos de Ca Cu invasor y en 79% de lesiones de alto grado. • El VPH 18, en 36% de Ca Cu invasor y en 12.5% de lesiones de alto grado. * Torroella-Kouri, Morsberger D. HPV prevalence among Mexican women, UIT neoplastic and normal cervices. Gynecol Oncol. 1998; 70:115-20.
    20. 20. INFECCIÓN POR VPH Y CANCER DE CERVIX • Año 2002: 493000 nuevos casos en el mundo. • Tasa Mundial de Mortalidad en Mujeres x año: 250, 000. • 657 mujeres mueren en todo el mundo cada día a causa del Ca cervicouterino. • Ca Cu 1er causa de cáncer en MÉXICO. * Ferlay J, et al. GLOBOCAN; Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide (database). Agency for Research on Cancer (IARC); 2004.
    21. 21. Tipos de CANCER en la MUJER * Ferlay J, et al. GLOBOCAN; Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide (database). Agency for Research on Cancer (IARC); 2004.
    22. 22. Mortalidad por tipos de cáncer en mujeres en México, 2002 Mortalidad en mujeres en todos los grupos de edad Total: 34,772
    23. 23. Defunciones y Tasa de Mortalidad x 100,000 habitantes en MÉXICO (1990 a 2004) (Mujeres de 25 años y más) * Dirección General de Epidemiología. Casos Nuevos Reportados.2004. SSA Gamo, 2004; vol. 3(4): 26-30.
    24. 24. INMUNIZACIÓN FRENTE AL VIRUS PAPILOMA HUMANO
    25. 25. Elaboración de las vacunas • Elaboradas a base de cápsides recombinantes de VPH, conocidas como partículas parecidas a virus (PPV). • Obtenidas por la expresión heteróloga de LS proteínas L1 del VPH, en levaduras o en células de insecto. • Morfológicamente idénticas a los viriones naturales del VPH. * Jansen Ku, et al. HPV vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004; 55: 319-33.
    26. 26. Elaboración de las vacunas • Desencadenan respuestas de anticuerpos específicas por tipo. • Las partículas parecidas a virus NO contienen material genético viral. • La vacunación no entraña riesgo alguno de progresión oncogénica ni de infección productiva. * Jansen Ku, et al. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004; 55: 319-33.
    27. 27. * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    28. 28. OBJETIVO DEL ESTUDIO: • Determinar la eficacia de la vacuna profiláctica del VPH en niños y niñas, y mujeres preadolescentes – adolescentes. DISEÑO ESTUDIO: • Subestudio, randomizado, doble ciego * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    29. 29. MÉTODOS: • Participantes: 60 centros clínicos en Asia, Australia, Europa, América Latina y Norte América • Del 7 Diciembre 2002 al 20 Septiembre 2004. • POBLACIÓN PARTICIPANTE: 1584 - Grupo I: Niñas de 10 a 15 á - Grupo II: Niños de 10 a 15á - Grupo III: Mujeres de 16 a 23 á * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    30. 30. APLICACIÓN DE LA VACUNA: • Vacuna VPH Cuadrivalente • Intramuscular, parte superior brazo o pierna (0.5ml). - 1era dosis: día 1 - 2da dosis: 2 meses - 3era dosis: 6 meses * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    31. 31. INMUNOGENICIDAD: • Muestras séricas el día 1, 3 y 7 meses. • Midieron anticuerpos Anti VPH positivos >20, 16, 20, 24 mMU/ml. REACTOGENICIDAD: • Observados 30 minutos postaplicación vacuna (reacción), en general bien tolerada. * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    32. 32. * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    33. 33. CONCLUSIONES • Eficaz respuesta inmunogénica en la formación de anticuerpos neutralizantes antiVPH: 100%. • La vacuna en general fue bien tolerada. * Stan L. Block, et al. Protocol 016 Study Group. Pediatrics. Volume 118, Number 5, November 2006.
    34. 34. F emales U nited To U nilaterally R educe E ndo/ Ectocervical Disease
    35. 35. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    36. 36. OBJETIVO DEL ESTUDIO • Determinar si la vacuna tetravalente reduce la incidencia combinada de: - Verrugas genitales - Neoplasia intraepitelial o Cancer vulvar o vaginal - Neoplasia intraepitelial cervical grado 1- 3 - Adenocarcinoma in situ o Ca Cu, todos ellos relacionados con el VPH 6,11,1 y 18 •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    37. 37. DISEÑO DEL ESTUDIO • Estudio de 4 años. (Enero 2002 a Marzo 2003). • Distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo. • El análisis primario de la eficacia de la vacuna se hizo a los 26 meses. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    38. 38. POBLACION: • 5455 (6463) Mujeres, de 16 a 23 años. • 62 centros de estudio, en 16 países. • • • • • • CRITERIOS DE INCLUSION: Mujeres sanas de 16 a 23ª´. No embarazadas. Pap previo normal. No antecedentes de verrugas genitales. No más de 4 compañeros sexuales. No se excluyeron a mujeres con infección no reconocida por el VPH, ni mujeres que nunca se habían sometido a tamizaje mediante citología. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    39. 39. Populations Included in the Efficacy Analyses •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    40. 40. Baseline Characteristics of the Subjects •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    41. 41. TRATAMIENTO DEL ESTUDIO • Las participantes recibieron 3 inyecciones intramusculares de 0.5ml, ya fuera la vacuna o el placebo, el día 1 y a los 2 y 6 meses. • Observada 30 minutos después de la inyección. • Monitoreo de Eventos adversos 15 días. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    42. 42. EVALUACIONES • Exploración los días 1 y a los 3, 7, 12, 18, 24, 30, 36 y 48 meses, con toma de muestras endo - exocervicales. • Muestra del dia 1 y los 3 y 7 meses se hicieron pruebas de VPH 6, 11, 16 y 18 mediante PCR. • Pap el dia 1 y a los 7, 12, 18, 24, 30 y 36 meses • Pruebas serológicas el día 1 y 7, 12, 24 y 48 meses. S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. •Garland N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    43. 43. Vaccine Efficacy against External Anogenital, Vaginal, and Cervical Lesions Associated with HPV-6, HPV-11, HPV-16, or HPV-18 or Regardless of HPV Type
    44. 44. RESULTADOS DE EFICACIA • > 99.4% tuvo seroconversión a los 7 meses. • El análisis primario en la población con apego al protocolo, tuvo una eficacia de 100% en mujeres (sin antecedente de infección previa de VPH) para prevenir: lesiones intraepiteliales, perineales, vulvar, vaginal o verrugas, asociadas con los tipos de VPH de la vacuna. • 0 (2261) casos grupo de vacuna vs 60 (2279) casos grupo placebo. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    45. 45. Adverse Events •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    46. 46. CONCLUSION • La vacunación contra el VPH demostró ser altamente efectiva en prevenir las enfermedades relacionadas con el VPH 6, 11, 16 y 18 y tiene el potencial de reducir la morbilidad y el costo clínico de las enfermedades anogenitales relacionadas con el VPH. • Pocos eventos adversos. •Garland S et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med. 2007; 356: 1928-43.
    47. 47. * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    48. 48. OBJETIVO DEL ESTUDIO • Determinar si la vacuna tetravalente reduce la incidencia de neoplasia intraepitelial cervical de grados 2/3 relacionada con el VPH 16 y 18. DISEÑO DEL ESTUDIO • Distribución al azar, doble ciego, controlado, con placebo. • 90 centros de 13 países. POBLACIÓN PARTICIPANTE • 12167 mujeres de 16 a 26 años de edad. • Junio 2002 a Marzo del 2003. * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    49. 49. CRITERIOS DE INCLUSION • Mujeres sanas de 16 a 26 años de edad. • No embarazadas. • Sin citología cervicouterina anormal previa. • Sin antecedentes de verrugas genitales. • No más de 4 compañeros sexuales a lo largo de la vida. TRATAMIENTO DEL ESTUDIO • Recibieron tres inyecciones intradeltoideas de 0.5ml, ya fuera de la vacuna tetravalente o de placebo, el día 1 a los 2 y 6 meses. • Monitoreo de eventos adversos. * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    50. 50. Baseline Characteristics of the Subjects * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    51. 51. Baseline Characteristics of the Subjects * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    52. 52. EVALUACIONES • Muestras del cuello uterino para prueba de Pap y muestras anogenitales (labios, vulva, periné, región perianal y endo/exocervical) 1, 7, 12, 24, 36 y 48 meses después de la 3era vacunación. • Muestras obtenidas de ADN del VPH 6, 11, 16 y 18 con PCR el día 1 y a los 7 meses. • Pruebas serológicas el día 1 y a los 7 meses. Y un subgrupo, pruebas serológicas a los 24 y 48 meses. * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    53. 53. Subjects Included in and Excluded from the Analyses * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    54. 54. Vaccine Efficacy against Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 2 or 3 or Adenocarcinoma In Situ Associated with HPV-16 or HPV-18 or Any HPV Type * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    55. 55. RESULTADOS DE EFICACIA • El análisis primario de eficacia se hizo en la población con apego al protocolo. • En la población con apego al protocolo, la administración de la vacuna tetravalente tuvo eficacia de 98 % para prevenir la aparición de lesiones NIC 2/3 o de adenocarcinoma in situ relacionadas con el VPH 16 y 18. • 1 (5305) caso grupo vacuna vs 42 (5260) grupo placebo * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    56. 56. Adverse Events * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    57. 57. CONCLUSIONES • Altamente eficaz la vacuna profiláctica contra el VPH para prevenir la neoplasia intraepitelial cervical grado 2 o 3 y el adenocarcinoma in situ relacionados con el VPH 16 y 18, en sujetos quienes no han sido previamente expuestos a los tipos 16 y 18 del VPH. * The FUTURE II Study Group. N Engl J Med . 2007;356:1915-1927.
    58. 58. Informe de la FDA • Desde el 8 Junio 2006 la vacuna cuadrivalente ha sido licenciada por la Food and Drug Administration (FDA). • Recomendada desde ese mes por el Advisory Committe on Inmunization Practice (ACIP) del Center Disease Control and Prevention (CDC) de EUA. * HPV vaccine. Advisory Committe on Inmunization Practices. Centers for Disease Control and Prevention. Disponible en: http://www.cdc.gov/nip/vaccine/hpv/default.htm
    59. 59. Esquema de Inmunización (edad: 7 a 18 años- EUA 2007) * MMWR Quick Guide. 5 de Enero del 2007.
    60. 60. Recomendaciones EDAD: • Niños, Niñas y Adolescentes: 9-17 años. • Mujeres: 18-26 años de edad. • 3 dosis vía intramuscular (0.5ml) a los 0,2 y 6 meses. • AUTORIZADA por la Secretaria de Salud de México para ser comercializada.
    61. 61. CONCLUSIONES • El virus papiloma humano es muy común. • La falta de vacunación provocará que más del 50% de las mujeres sexualmente activas se infecten con el VPH de por vida. • La mayor parte de las infecciones del VPH y las displasias de bajo grado se curan sin tratamiento, pero algunas pueden progresar a Ca Cu. * Brabin L,et al. Future acceptance of adolescent human papillomavirus vaccination. Vaccine. 2006; 24: 3087-94.
    62. 62. CONCLUSIONES • Es por ello que se recomienda la vacunación contra los tipos del virus del papiloma humano que causan alrededor del 70% de todos los tipos de cáncer cervicouterino y alrededor del 90% de todos los casos de verrugas genitales. MUCHAS GRACIAS…

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