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Uso de gammaglobulina intravenosa en otras patologías diferentes a las inmunodeficiencias primarias

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Sesión de Inmunología del CRAIC

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Uso de gammaglobulina intravenosa en otras patologías diferentes a las inmunodeficiencias primarias

  1. 1. Uso de gammaglobulina intravenosa en otras patologías diferentes a las inmunodeficiencias primarias Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor Residente de 2o año de Alergia e Inmunología Clínica Dr. med. María del Carmen Zárate Hernández Profesor asesor
  2. 2. Historia • Utilizada desde 1952 por Bruton en un niño con agammaglobulinemia y sepsis neumocócica recurrente. • En los años 50 se administraba IM, asociándose a daño local • Actualmente existen más de 20 productos IgG disponibles comercialmente. Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol Allergy Clin N Am 2015Dr. Ochoa CRAIC Mty
  3. 3. Aplicaciones clínicas • Usos aprobados por la FDA para tratamiento con GG 1. IDP 2. PTI 3. Enfermedad de Kawasaki 4. Leucemia linfocítica crónica de células B 5. Trasplante de médula ósea 6. Infección pediátrica por virus VIH-1 7. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria 8. Neuropatía motor multifocal Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol Allergy Clin N Am 2015Dr. Ochoa CRAIC Mty
  4. 4. Composición • Formada por un una reserva de plasma de miles de donadores, lo que asegura un alto contenido de regiones variables de Ac. • Contienen: • IgG intacta (t1/2 de 3 semanas) • Distribución IgG1-4 similar a plasma • Trazas de IgA • Moléculas CD4, CD8 y HLA Fernández-Cruz D, Alecsandru D, Ramón SS. Mechanisms of action of immune globulin. Clinical and Experimental Immunology, 157 (Suppl. 1): 1-2Dr. Ochoa CRAIC Mty
  5. 5. Dr. Ochoa CRAIC Mty
  6. 6. Mecanismos de acción • Los efectos de IGIV se clasifican según: • Acciones mediadas por la región variable (Fab) • Acciones de la región Fc en receptores • Acciones mediadas por unión del complemento con la fracción Fc • Sustancias inmunomoduladoras no anticuerpos Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6Dr. Ochoa CRAIC Mty
  7. 7. Mecanismos de acción • Las células T interactuan con CD4/CD8, HLA, anti-TCR ocasionando competencia con células T auto-reactivas. • Ayuda al equilibrio Th1/Th2 por sus anticuerpos contra Th1, citocinas Th2 y antagonistas de Th1. • Interrumpe la migración de células T hacia los nervios periféricos • Inhibe activación del complemento por unión a C1q, C4b, C3b. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6Dr. Ochoa CRAIC Mty
  8. 8. Mecanismos de acción • Células B • Disminuye producción de anticuerpos • Neutraliza Ac patológicos mediante anti-idiotipos • Bloquea subpoblaciones de células B mediante Ac anti-CD5 • Bloquea receptores de superficie de células B Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6Dr. Ochoa CRAIC Mty
  9. 9. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6Dr. Ochoa CRAIC Mty
  10. 10. Púrpura trombocitopénica inmunológica • Trastorno autoinmune caracterizado por trombocitopenia aislada en ausencia de precipitantes específicos. • Presenta plaquetas normales y ocurre en respuesta a un estímulo desconocido. • Primaria o secundaria • PLT <100 x 10^9/L Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A et al. The American Society of Hematology 2011 evidence- based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 Vol. 117 No 16Dr. Ochoa CRAIC Mty
  11. 11. Púrpura trombocitopénica inmunológica • PTI está mediada por autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie de las plaquetas. • glucoproteína IIb/IIIa o Ib/IX • La opsonización por los autoanticuerpos lleva a una rápida eliminación por los fagocitos. Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa CRAIC Mty
  12. 12. Púrpura trombocitopénica inmunológica Zago Novaretti MC, Dinardo CL. Immunoglobulin: production, mechanisms of action and formulations. Rev Bras Hematol Hemoter. 2011;33(5):377-82 • El mecanismo propuesto de IVIG es la inhibición de la destrucción de PLT mediadas por FcyR. • Existen RI, RII y RIII • La IVIG resulta en saturación de los receptores mediante su unión con Fc. Dr. Ochoa CRAIC Mty
  13. 13. Púrpura trombocitopénica inmunológica Jin F, Balthasar JP. Mechanisms of Intravenous Immunoglobulin Action in Immune Thrombocytopenic Purpura. Human Immunology 66, 403-410 (2005) • Otros mecanismos propuestos: • Aumento en la eliminación de anticuerpos antiplaquetas • Se ha demostrado disminución de autoanticuerpos después de GGIV en otras enfermedades (miastenia gravis, vasculitis ANCA+) • Inmunotolerancia mediada por anti-idiotipos (Fab) Dr. Ochoa CRAIC Mty
  14. 14. Enfermedad de Kawasaki • Vasculitis aguda de la infancia • Enfermedad febril autolimitada afectando niños <5 años • Causa más común de enfermedad cardiaca adquirida en niños. • Incidencia en EUA de 25 en 100,000, en Japón de 243.1 por 100,000 McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease. Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa CRAIC Mty
  15. 15. Enfermedad de Kawasaki • La causa permanece desconocida • Se ha encontrado activación del sistema inmunológico mediante IL-1, IL-6 y TNF. • Se ha encontrado que la expansión de células Treg después de GGIV se relaciona con la mejoría clínica. McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease. Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa CRAIC Mty
  16. 16. Enfermedad de Kawasaki • Manifestaciones clínicas • Fiebre >5 días de 39-40ºC • Eritema en labios, lengua, mucosa oral o faríngea • Inyección conjuntival bilateral sin exudado • Rash maculopapular, eritrodermia difusa o eritema multiforme. • Eritema y edema de manos y pies • Linfadenopatía cervical (>1.5 cm) McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease. Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa CRAIC Mty
  17. 17. Enfermedad de Kawasaki McCrindle B et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease. Circulation. 2017;135:00-00Dr. Ochoa CRAIC Mty
  18. 18. Enfermedad de Kawasaki • El uso de GGIV en pacientes con KD ha demostrado: • Menores niveles de células Treg • Menor proliferación de linfocitos y mayor respuesta apoptótica LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal of Rheumatic Diseases 2017.Dr. Ochoa CRAIC Mty
  19. 19. Enfermedad de Kawasaki • Se recomienda dosis de 2 g/kg dosis única • Ha demostrado efectos comparables con dosis de 400 mg/kg seriadas (5) • Mayor costo-beneficio con mismos resultados • Administrar en los primeros 10 días de la enfermedad, idealmente antes de 7 días. LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal of Rheumatic Diseases 2017.Dr. Ochoa CRAIC Mty
  20. 20. Neuropatía motora multifocal (MMN) • Neuropatía puramente motora rara asociada • Prevalencia de 0.3-3 por 100,000 • Afecta hombres 2.7:1 • Inicio antes de los 50 años de edad • Presenta déficit asimétrico con preferencia de extremidades superiores de inicio progresivo que afecta al menos 2 distribuciones nerviosas. Lawson VH, Arnold WD. Multifocal motor neuropathy: a review of pathogenesis, diagnosis and treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 567-576.Dr. Ochoa CRAIC Mty
  21. 21. Neuropatía motora multifocal (MMN) Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa CRAIC Mty
  22. 22. Neuropatía motora multifocal (MMN) • Fisiopatología: • Existen anticuerpos IgM anti gangliósido GM1 en 50% de los pacientes. • Se localiza en el axolema y mielina de nervios periféricos • Ubicación más frecuente en los nodos de Ranvier • En modelos múridos de AMAN, la IgG anti GM1 activa el complemento formando MAC en los nódulos. Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa CRAIC Mty
  23. 23. Neuropatía motora multifocal (MMN) • GGIV: Tratamiento de primera elección para MMN • Buena respuesta en 80% de los pacientes • El mecanismo de acción propuesto es la inhibición o consumo del complemento en los nódulos de Ranvier. Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa CRAIC Mty
  24. 24. Neuropatía motora multifocal (MMN) • Dosis de inicio de 2 g/kg/día por 2-5 días • Mantenimiento de: • 0.4 g/kg/semana o 1-2 g/kg cada 2-6 semanas Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006Dr. Ochoa CRAIC Mty
  25. 25. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria • Neuropatía crónica tratable más común a nivel mundial • Prevalencia de 1-9 casos por 100,000 • Se considera un trastorno autoinmune con daño axonal y desmielinización. • Manifestada como neuropatía progresiva con debilidad proximal y distal. Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa CRAIC Mty
  26. 26. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa CRAIC Mty
  27. 27. Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa CRAIC Mty
  28. 28. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria • Se ha utilizado GGIV como tratamiento de primera elección durante las últimas 2 décadas • 50-70% responden al tratamiento • La mejoría ocurre en las primeras semanas • 50% presentan recaída (1-6 semanas) Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa CRAIC Mty
  29. 29. Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria • Esquema recomendado: • 2 g/kg en 2-5 días • Infusiones de 1 g/kg cada 3 semanas por 6 meses Mathey EK, Park SB, Hughes RAC, Pollard JD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from pathology to phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;0:1-13Dr. Ochoa CRAIC Mty
  30. 30. Síndrome de Guillain-Barré • Enfermedad monofásica de inicio agudo mediada inmunológicamente. • Sinónimo con poliradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda. • Incidencia de 1-2 por 100,000 Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa CRAIC Mty
  31. 31. Síndrome de Guillain-Barré • Manifestado clínicamente como: • Antecedente de IVRS 14 días previos • Se asocia a C. jejuni, CMV, M. pneumoniae, VEB, JEV. • Inicio abrupto de parestesias simétricas con debilidad progresiva • 50% alcanzan nadir clínico a las 2 semanas • 90% a las 4 semanas Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa CRAIC Mty
  32. 32. Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa CRAIC Mty
  33. 33. Síndrome de Guillain-Barré • Patogénesis: • Células T contra péptidos de mielina (P0, P2 y PMP22) • En variantes axonales (AMAN, AMSAN) existen autoanticuerpos anti- ganglíosido con invasión de macrófagos al nodo de Ranvier. • Se ha encontrado relación con anticuerpos anti GM1, GM1b, GD1a y GalNac- GD1. Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa CRAIC Mty
  34. 34. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6Dr. Ochoa CRAIC Mty
  35. 35. Síndrome de Guillain-Barré • GGIV utilizada desde 1992 para GBS, encontrándose igual de efectiva que el recambio plasmático. • Tratamiento de primera elección • Se recomienda administración de 0.4 g/kg/día por 5 días consecutivos Meen AK, Khadikar SV, Murthy JMK. Treatment guidelines for Guillain-Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1):S73-S81Dr. Ochoa CRAIC Mty
  36. 36. Sepsis neonatal • Representa una alta causa de morbimortalidad infantil, particularmente con peso muy bajo al nacimiento (VLBW) • Hasta 50% en pacientes con VLBW. • Cursan con alto riesgo de infección por déficit inmunológico y procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos. Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa CRAIC Mty
  37. 37. Sepsis neonatal • Factores de riesgo: • Inmadurez de la barrera de la piel • Déficit de IgA secretora • Menor cantidad de linfocitos intraepiteliales • Menor capacidad de migración de neutrófilos y macrífagos • Menor producción de citocinas inflamatorias • Hipogamaglobulinemia Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa CRAIC Mty
  38. 38. Sepsis neonatal • La administración de GGIV: • Mejora opsonización, actividad del complemento, citotoxicidad dependiente de anticuerpos. • Se ha demostrado por metaanalisis de Cochrane (2010) una reducción en la mortalidad con sospecha o evidencia de infección. Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa CRAIC Mty
  39. 39. Sepsis neonatal • En 1994 una cohorte aleatorizada de n=2416 administrando IVIG de manera profiláctica no encontró reducción significativa de: • Infecciones nosocomiales • Morbilidad • Mortalidad Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Caparelli E. Immunotherapy in Neonatal Sepsis: Advances in Treatment and Prophylaxis. Curr Opin Pediatar 2009 (21(2) 177-181Dr. Ochoa CRAIC Mty
  40. 40. Sepsis neonatal • Estudio multicéntrico de 113 hospitales en 9 países, n=3493 • Administración de 500 mg/kg de GGIV vs placebo • No se encontró diferencia significativa contra placebo en: • Mortalidad • Discapacidad mayor a los 2 años Brocklehurst P, Farell B et al. Treatment of Neonatal Sepsis With Intravenous Immune Gblobulin. N Engl J Med. 2011;365(13):1201-1211Dr. Ochoa CRAIC Mty
  41. 41. Sepsis neonatal • El uso de IgM-GGIV a dosis de 250 mg/kg/día por 3 días junto con protocolo de sepsis demostró: • Menor mortalidad a largo plazo • Menor mortalidad asociada a Candida (10 vs 53%) • Activación del complemento, opsonización y unión a superantígenos y toxinas. Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33Dr. Ochoa CRAIC Mty
  42. 42. Conclusiones personales • El tratamiento con GGIV tiene efectos inmunomoduladores de utilidad en patologías ajenas a las inmunodeficiencias. • Es importante para el inmunólogo conocer sus indicaciones, mecanismos de acción y dosis. Dr. Ochoa CRAIC Mty
  43. 43. Referencias • Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol Allergy Clin N Am 2015 • Siragam V, Crow AR, Brinc D, Song S, Freedman J et al. Intravenous immunoglobulina emeliorates TIP via activating Fcy receptors on dendritic cells. Nature Medicine Vol 12. 2006 • Fernández-Cruz D, Alecsandru D, Ramón SS. Mechanisms of action of immune globulin. Clinical and Experimental Immunology, 157 (Suppl. 1): 1-2 • Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol (2008) 255 (Suppl 3):3-6 • Lawson VH, Arnold WD. Multifocal motor neuropathy: a review of pathogenesis, diagnosis and treatment. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 567-576. • Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 Vol. 117 No 16 • Jin F, Balthasar JP. Mechanisms of Intravenous Immunoglobulin Action in Immune Thrombocytopenic Purpura. Human Immunology 66, 403-410 (2005) Dr. Ochoa CRAIC Mty
  44. 44. Referencias • LO MS, Newburger JW. Role of intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease. Internationa Journal of Rheumatic Diseases 2017. • Capasso L, Borreli AC, Cerullo J, Pisanti R et al. Role of immunoglobulins in neonatal sepsis. Translational Medicine 2015, 11(5) 28-33 • Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Caparelli E. Immunotherapy in Neonatal Sepsis: Advances in Treatment and Prophylaxis. Curr Opin Pediatar 2009 (21(2) 177-181 • Brocklehurst P, Farell B et al. Treatment of Neonatal Sepsis With Intravenous Immune Gblobulin. N Engl J Med. 2011;365(13):1201-1211 Dr. Ochoa CRAIC Mty

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