LES y autoinmunidad

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Sospecha de Autoinmunidad Lupus Eritematoso Sistémico

Dr. José Antonio Ortega Martell
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

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LES y autoinmunidad

  1. 1. Sospecha de AutoinmunidadLupus Eritematoso Sistémico Dr. José Antonio Ortega Martell Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
  2. 2. Lupus eritematoso sistémico  Objetivos:  Historia  Fisiopatogenia  Diagnóstico  Tratamiento
  3. 3. Historia Descrito por primera vez en el siglo XII Rogerius nombró la enfermedad Lupus (Latín = lobo) Por la semejanza de las manifestaciones cutáneas con la mordedura de un lobo
  4. 4. Historia del Lupus 1828, Biewtt  Lupus discoide 1851, Cazenave  "lupus eritematoso" coloración rojiza 1875, Hebra y Kaposi  Posible afección de órganos internos 1895 a 1903, William Osler  Enfermedad multisistémica
  5. 5. William Osler (1849 – 1919)“Enseñar Medicina junto al enfermo.”
  6. 6. Historia del Lupus 1932, Marion W. Ropes  Primera clínica en artritis y lupus 1941, Paul Klemperer  "Enfermedades de la Colágena“ 1948, Malcolm Hargraves  Descubre la célula LE en la medula ósea de un paciente con lupus en la clínica Mayo
  7. 7. Células LE Neutrófilo Núcleo picnótico fagocitado Neutrófilos Eritrocitos Plaquetas
  8. 8. Historia del Lupus 1949, Philip S. Hench  Clínica Mayo  Descubrió la cortisona (compuesto E)  Uso en artritis reumatoide y en lupus  1950 Premio Nobel en Medicina
  9. 9. Cambio en Sobrevida de pacientes con LES 90% de Mortalidad 90% de Sobrevida1 de cada 10 sobrevive 1 de cada 10 fallece 1950 Esteroides + Inmunosupresores
  10. 10. Fisiopatogenia del LES Desarrollo en 3 Fases:  Fase I  Fase I  Falla en regulación de células autorreactivas  Fase II  Fase II  Expansión en síntesis de autoanticuerpos  Fase III  Fase III  Daño a órganos y manifestaciones clínicas Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  11. 11. Fisiopatogenia del LES Fase I I:Falla en regulación de células autorreactivas  Factores Genéticos  Factores Ambientales  Factores Hormonales Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  12. 12. Supresión de linfocitos en el Timo(Selección positiva / Selección negativa)
  13. 13. Supresión de linfocitos T y B(Selección negativa: células autorreactivas) Inducción de apoptosis:  Unión fuerte a Ag propios  HLA-I/CD8 HLA-II/CD4 Células T reguladoras:  Regulación T y B periféricos
  14. 14. Factores Genéticos Concordancia en gemelos:  Dicigóticos = 2 – 5%  Monocigóticos = 24 – 56%  Riesgo 8 – 29 veces mayor Asociaciones con genes:  HLA clase II (HLA-DR3)  Complemento (C1q, C4, C2)  Fc RII, STAT4, IFN- , IL-10, TLR-3, 7, 9 Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  15. 15. Factores Ambientales Radiación solar  Luz ultravioleta Infecciones virales  Virus Epstein-Barr  Hiperactividad células B (CD40)  Seropositividad en > 90% Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  16. 16. Factores Hormonales Mayor frecuencia en ♀ en edad fértil  Radio ♀:♂ = 6:1 hasta 14:1  No predominio ♀ en niños o en ancianos  Desproporción hormonal:  Estrógenos  Andrógenos Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  17. 17. Fisiopatogenia del LES Fase II I:Expansión de síntesis de autoanticuerpos  Falla en depuración (apoptosis y CIC)  Activación de TLR con DNA y/o RNA  Presentación de auto Ag y síntesis de auto Ab Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  18. 18. Macrófagos y Apoptosis Cambios celulares:  Salida de Citocromo C  Degradación citoesqueleto  Inversión de fosfatidilserina  Fagocitosis Cpos. apoptóticos  Receptores depuradores (SRA)
  19. 19. LESa. Falla en depuración de CIC y cuerpos apoptóticosb. Activación de TLR por DNA o RNA con liberación de IFN-c. Presentación de AutoAg y formación de AutoAb
  20. 20. Hipótesis de autoinmunidad ½ ambiente Genética Fc RIIbLuz U/V Depuración IgG SRAVirus Apoptosis C1q, C2Químicos Necrosis Inflamación Liberación de Auto Ag Presentación de Auto Ag Chen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9
  21. 21. Fisiopatogenia del LES Fase III I:Daño a órganos y manifestaciones clínicas  Inflamación sistémica (constitucionales)  Inflamación local (daño permanente)  Exacerbaciones y remisiones Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
  22. 22. Clasificación de hipersensibilidad Tipo Nombre Mecanismo Ejemplo I Inmediata Mediada x IgE Anafilaxia Mediada x II Citotóxica Anemia hemolítica IgG/IgM Mediada x III CIC Vasculitis IgG/IgM Tardía Dermatitis x IV Mediada x cel. T celular contactoCoombs R and Gell P. Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963
  23. 23. Nueva Clasificación de hipersensibilidadTipo Mecanismo Ejemplos Mediada por células cebadas Anafilaxia, Asma I dependiente de IgE alérgica atópica Citotoxicidad mediada por CitopeniasIIa IgG/IgM y complemento autoinmunes Estimulación celular mediada Enf. de Graves,IIb por anticuerpos Urticaria autoinmune Mediada por complejos Enf. del suero, III inmunes y complemento Vasculitis Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9
  24. 24. Nueva Clasificación de hipersensibilidadTipo Mecanismo Ejemplos Mediada por linfocitos Th1 y Diabetes tipo I,IVa Macrófagos Dermatitis x contacto Mediada por linfocitos Th2 y Asma alérgica noIVb Eosinófilos atópica Mediada por linfocitos Tc y S. de StevensIVc Apoptosis Johnson y NET Mediada por linfocitos Th17 y Pustulosis exantemáticaIVd Neutrófilos y Enf. de Behcet Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9
  25. 25. Hipersensibilidad en LES Tradicionalmente:  Tipo III Actualmente:  Tipo I  Tipo IIa, IIb  Tipo III  Tipo IVa, IVb, IVc, IVd
  26. 26. Manifestaciones clínicas
  27. 27. Inflamación y daño en LESCrisis convulsivas Glomérulonefritis,Psicosis, mielitis Insuficiencia renal Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia, S. antifosfolípido Derrame pleural, Neumonitis Derrame pericárdico, Infarto, arritmias
  28. 28. Criterios para Dx de LES1. Eritema malar2. Lupus discoide3. Fotosensibilidad4. Úlceras orales5. Artritis no erosiva6. Serositis (pleura, pericardio…)7. Alteraciones renales8. Alteraciones neurológicas9. Alteraciones hematológicas10. Alteraciones inmunológicas11. Anticuerpos antinucleares Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7
  29. 29. Nefritis Lúpica 30-50% de los pacientes Causa más frecuente de muerte Biopsia renal (Actividad, Cronicidad) Clasificación OMS (I a VI)
  30. 30. Glomerulonefritis de cambios mínimos Ausencia de podocitos
  31. 31. Glomerulonefritis membranosa Espículas
  32. 32. GN con necrosis focal y semilunas
  33. 33. Auto anticuerpos en LES Dirigidos contra productos del núcleo:  DNA (doble cadena, una sola cadena)  Ribonucleoproteínas  Histonas Dirigidos contra coagulación:  Anticoagulante lúpico  Antiplaquetas  Antifosfolípidos
  34. 34. Síndrome antifosfolípido Trombosis venosa o arterial  SNC, miocardio  Periférica Abortos repetitivos Trombocitopenia Tratamiento = anticoagulantes, PDN, CFA, etc…
  35. 35. Exámenes Inmunológicos Auto anticuerpos  Anticuerpos antinucleares  Anticuerpos anti DNA nativo  Anticuerpos anti Sm  Anticuerpos antifosfolípido Complemento  C3, C4, CH50
  36. 36. Anticuerpos antinucleares
  37. 37. Anticuerpos Antinucleares 80 – 90% LES = + Productos del núcleo: • Sm  DNA nativo • SS-A (Ro)  DNA desnaturalizado • SS-B (La)  Histonas • RNP  Centrómero • Scl-70  Ag extraíbles del núcleo • Jo-1
  38. 38. Anticuerpos Antinucleares LES, Artritis reumatoide, Uveítis, Sjögren, Esclerodermia, Dermatomiositis, EMTC, Lupus inducido por medicamentos, Infecciones por Virus, Micobacterias, Esquistosomas, Sano… ANA PositivosTítulo (Dilución) Población normal Riesgo de autoinmunidad 1:40 30% Poco probable 1:160 5% Muy probable
  39. 39. Anti DNA nativoInmunofluorescencia: Cualitativo Cuantitativo
  40. 40. Toma de decisiones Anti Ro + Anti La + Pb S. de Sjögren ANA Anti DNAn +positivos Anti Sm + Pb L.E.S. > 1:160 Anti histona + Pb lupus “like”
  41. 41. Toma de decisionesResultado Posibilidades ConductaANA + < 1:160 Sano vs Pre-Lupus VigilanciaAnti DNAn - Inactivo Disminuir TxCH50 normalAnti DNAn + Activo Aumentar TxCH50 bajoAnti DNAn +++ Recaída Cambiar TxCH50 muy bajo
  42. 42. Tratamiento
  43. 43. Lupus Eritematoso Sistémico Tratamiento  Esteroides  Pulsos de Met PDN, PDN VO  Inmunosupresores  Cloroquina, MTX  CFA, Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato mofetil  Anticuerpos monoclonales (Rituximab, Belimumab)  Gammaglobulina IV, Transplante de células madre
  44. 44. Micofenolato de Mofetil Precursor del Ac. Micofenólico Inmunosupresor Usos clínicos:  Nefritis lúpica  Uveítis autoinmune  Vasculitis de Churg Strauss CellCept® (Roche)
  45. 45.  Interfiere en la síntesis de purinas (Guanina)  Bloquea la síntesis del DNA
  46. 46. Micofenolato de mofetilo en LES 2007, Moder K.  Recaídas:  Años previos = 155  Años de Tx = 99 37%  Recaídas graves:  Años previos = 98  Años de Tx = 54 45%
  47. 47. Evolución del TratamientoC Biofármacosal Micofenolatoida Ciclofosfamidad EsteroidesdeVida 1960 1980 1990 2000
  48. 48. Transplante de células madre LES grave refractario Estabilizar con MetPDN, CFA, Rituximab GM-CSF para aumentar células madre Separar células CD34+ Rituximab + Fludarabina + CFA Depleción leucocitaria Infusión de células madre Vigilancia
  49. 49. Anticuerpos monoclonales  Depleción linfocitos B (1) rituximab, (2) epratuzumab  Reducción de Ab dsDNA (3) LJP 394/abetimus  Bloqueo de coestimulación (4) CTLA4-Ig (abatacept), (5) CD40L (IDEC131)  Bloqueo de estimulación B Bhat P, Radhakrishnan J. (6) belimumabKidney Int 2008 Feb;73(3):261-8
  50. 50. Nuevos biofármacos en LES Haubitz M. Biologics. 2010; 4: 263–271
  51. 51. www.lupus.org
  52. 52. www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorials/
  53. 53. drortegamartell@prodigy.net.mx
  54. 54. Mensaje Final• Exámenes en sospecha de Autoinmunidad: • Anticuerpos Antinucleares • Anticuerpos anti DNA nativo • Anticuerpos anticitoplasma de Neutrófilo • C3, C4, CH50
  55. 55. www.compedia.org.mx
  56. 56. drortegamartell@prodigy.net.mx

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