Metabolismo

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Metabolismo

  1. 1. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASDEFINICION Las lipoproteínas son partículas formadas por una fracción proteica denominadaapolipoproteínas (Apo) y una fracción lipídica, cuya función es la de solubilizar y transportar lípidos en elplasma.ESTRUCTURA Se reconocen 4 tipos principales de lipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas demuy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL). (Cuadro 1)1) Quilomicrones: Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro de 100-500 nm y densidadmenor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Estánconstituidos en un 80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario.2) Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un diámetro de 30-100 nm, una densidadentre 0.940 y 1.019. Su componente lipídico fundamental son los triglicéridos (52%), de origen endógeno,aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado.3) Lipoproteínas de baja densidad o LDL: Tienen un diámetro de 20 - 25 nm y una densidad entre1.019 y 1.063. Están constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%.4) Lipoproteínas de alta densidad o HDL: Tienen un diámetro de 20 a 25 nm, una densidad entre1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol.COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINASLípidios: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.Apolipoproteínas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 proteínas, de las cuales a sólo en 10 se les reconocesu composición, función y metabolismo.Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfierenactivamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar lalecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivelperiférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptoresApo A1 con intervención de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en elhígado, riñón y tejidos extrahepáticos.Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático. La B 48 escomponente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia oremanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte areceptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activaintravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y laC3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual quepara Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizarlas lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines.RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E afines:receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related protein (LRP); el receptor compartidode los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1). A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes dequilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas)presentes en los macrófagos y los SR-B1.SISTEMAS ENZIMATICOS Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica periférica, la lipasa lipoproteicahepática, la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína transportadora de colesterol éster.. La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a la superficie dela pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y essensible a la insulina. Es responsable de la catabolización de quilomicrones y VLDL. La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático,es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.
  2. 2. La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL,transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y ApoC1. La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable del transporte decolesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL.METABOLISMOQuilomicrones: Se forman en el intestino. Contienen Apo A1 y A2 y la Apo B48. Su componentelipídico son los triglicéridos y el colesterol de la dieta (1/3 del colesterol que se absorbe) y por elcolesterol proveniente de la bilis (2/3 restantes). Se absorben por vía linfática y en circulación recibenApo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo y muscular) sonhidrolizados por la lipasa lipoproteica periférica, liberando ácidos grasos y glicerol. Estos son captados anivel tisular, originándose partículas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenidoproporcional menor de triglicéridos. Estos transfieren Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y soncaptados por los receptores hepáticos B48:E, en donde continúan su catabolismo por acción de la lipasalipoproteica hepática.VLDL: Se forman en el hígado. Su síntesis está regulada por la formación de Apo B100 y por lostriglicéridos sintetizados en el hígado. Contienen Apo B100, C y E y en circulación reciben Apo C y Edesde las HDL. Al igual que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepáticos por elsistema de lipasa lipoproteica periférica. Una proporción aproximadamente del 70%, son rápidamentecaptadas como remanentes de VLDL por los receptores hepáticos Apo B100:E y otra parte siguehidrolizando sus triglicéridos y pierde Apo E, transformándose en LDL.LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen sólo Apo B100 y son ricas en colesterollibre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel hepático por los receptores B100:E encompetencia con las IDL y por los receptores periféricos B100. Los receptores la internalizan y permitensu catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa(HMGCoAR), enzima clave para la síntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la síntesis dereceptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma seregula la concentración del colesterol a nivel celular. Aproximadamente, entre 20 a 30% de las LDL soncaptadas por receptores inespecíficos de los macrófagos (Scavenger Receptor SR-A), que no tienencapacidad de contra-regulación, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar einternalizar las LDL por los receptores específicos (Figura 2).HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hacia el hígado, únicoórgano capaz de excretarlo (por la vía biliar). Sintetizadas por el intestino e hígado. Su forma naciente(HDLn) es una bilámina de fosfolípidos y ApoA. Interactúa con los sistemas transportadorestransmembrana de colesterol (ATP Binding Cassette – ABCA1 y G1/G4). El colesterol libre posicionadoen la superficie de la molécula, es esterificado e internalizado por acción LCAT, dejando nuevos sitiospara captar más colesterol, transformándose en partículas esféricas HDL3 y luego HDL2. El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hígado para su excreción por labilis por 2 vías principales: 1) Por acción de la CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL que entregan así el colesterol por receptores B100:E 2) Por captación selectiva de colesterol a través del receptor sacavenger SR-B1. La HDL no es catabolizada y vuelve a la periferia para captar más colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentran principalmente en hígado, suprarrenales, ovarios y testículos. Cuando existe un incremento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, la CEPTcondiciona un flujo de triglicéridos de VLDL hacia HDL y se transfiere el colesterol éster desdelas HDL hacia las VLDL y LDL. Se generan HDL pequeñas, ricas en triglicéridos, más afines ala lipasa lipoproteica hepática y que van preferentemente a catabolismo terminal y excreción dela ApoA1 por vía renal. Esto explica la frecuente asociación observada en clínica, detriglicéridos altos y colesterol de HDL bajo. Este mismo fenómeno sucede con las LDL. LasLDL enriquecidas en triglicéridos son catabolizadas en el hígado por la lipasa lipoproteícahepática y se hacen más densas y pequeñas, más oxidables y poco afines a los receptoresfisiológicos de LDL y son mayormente captadas por los receptores de macrófagos SR-A (queno regulan el colesterol intracelular). Los macrófagos acumulan colesterol y se transforman encélulas espumosas características del daño vascular ateroesclerótico.DIETA Y METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
  3. 3. Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoproteinas circulantes,existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone genéticamente condicionada.Colesterol de la dieta: Una gran proporción de la población puede mantener “niveles aceptables” decolesterol plasmático frente a un amplio rango de ingestión de colesterol. Ello se debe a lacontraregulación de la síntesis endógena, esto es a mayor ingesta menor síntesis y vice-versa. Tambienexiste una contraregulación de su absorción intestinal que oscila entre 40-60%. Sin embargo, existe unaproporción de la población que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol deLDL. Parece que estos sujetos presentan un defecto genético subyacente, ya sea una disminución delnúmero y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la Hipercolesterolemia Familiar) ode los mecanismos de contraregulación hepática o intestinal en la Hipercolesterolemia Poligénica. Los hiperrespondedores elevan los niveles del colesterol de LDL, reduciendo el número dereceptores hepáticos y periféricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad hepática de colesterol, seactivan factores de transcripción (Steroid Receptor Proteins –SRP-) que reducen la síntesis de receptores.Ello reduce el catabolismo de LDL y eleva el colesterol LDL.Grasas en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles del colesterol de LDL y lasmono- y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo no está aclarado, pero se piensa que modulan laexpresión de los receptores de LDL y que ello se realizaría a través de cambios de la expresión de la AcylColesterol Acyl Transferrasa (ACAT), enzima clave en la esterificación del colesterol intracelular. Lasgrasas saturadas reducirían su expresión, incrementando la proporción de colesterol libre en el higado, loque conduce a una reducción de la síntesis de receptores de LDL. En cambio, las mono- y poliinsaturadas,incrementarían la expresión de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando laexpresión de los receptores de LDL. Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (ω3), reducen la síntesis y secreción deVLDL, posiblemente por inhibición de los genes involucrados en su síntesis (FAS, FATP, ACS.). Lasgrasas poliinsaturadas ω3, estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxidación de acyl-ácidosgrasos a nivel peroxisomal.Fibra dietética: La fibra dietética soluble reduce el colesterol de LDL y atenúa las excursionespostprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de adsorber sales biliares,reducir su pool, lo que incrementa el catabolismo del colesterol hepático. La reducción de ladisponibilidad de colesterol en el hígado, incrementa la expresión de receptores de LDL. Ello parece sercausado por un receptor (Farnesoid X Receptor, FXR) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenidode sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa, enzima clave de la síntesis de sales biliares a partirdel colesterol y por la proteina ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de salesbiliares a nivel hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa. Suefecto sobre los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absorción de las grasas.Glúcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glúcidos, de preferencia mono- y di-sacáridos (glucosa,sacarosa, fructosa) incrementa la síntesis y secresión de VLDL y acelera el catabolismo de HDL. Laglucosa posiblemente ejerce su efecto al incrementar la secreción de insulina. En cambio, la fructosa lohace porque su vía metabólica preferencial es hacia síntesis de glicógeno y triglicéridos.BIBLIOGRAFIA1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metabólicas. Depto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Católica de Chile. 19972. Havel J.R.: Origin, metabolic fate and metabolic function of plasma lipoprotein. In Endocrinology and Metabolism. Vol. 3. Edit Olefky J. Churchill α Livingstone. New York 1987 : 117 - 1413. Eisenberg Sh.: Plasma lipoprotein. Structure, composition, classification and metabolism. In Primary hyperlipoproteinemias. Edit. Steiner and Shafrin. Mc. Graw Hill Inc. New York 1991 : 23 - 414. Miller N.E.: Reverse cholesterol transport. In New Horizons in coronary artery disease. Edit. Born and Schwartz. Current Science. London 1993 : 8.1 - 8.95. Grinberg H.: Diabetic dyslipidemia: basic mechanism underling de common hypertriglyceridemia and low HDL cholesterol level. Diabetes 1996; 45 (suppl 3) : S.27 - S.306. Brown M.S., Goldstein J.L.: A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 233 : 34 - 427. Yamamoto T., Sakai J.: The VLDL receptor and related molecules: role and function in Atherosclerosis X. Excerpta Medica International Congress Series 1066, Edit Woodford, Dugnon Smiderman. Amsterdam 1995: 457 - 4608. Tall G.: An overview on reverse cholesterol transport. In Atherosclerosis X, International Congress Series 1066. Edits Woodford, Davignon, Sniderman. Amsterdam 1995 : 725 - 726
  4. 4. 9. Barraus A, Jaspard B., Barbaras R. et als.: Pre beta HDL structure and metabolism. Biochim. Biophys Acta 1996; 1300 : 73 - 8510. Parks DJ., Blanchard SC., Bledsoe R.K. et. als. : Bile Acids: Natural ligands for an Orphan Nuclear receptor. Science 1999 ; 284 : 1365-68CUADRO 1: COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS FRACCION APO TRIGLICERIDOS COLESTEROL FOSFOLIPIDOS % % % %QUILOMICRONES 2 81 9 8VLDL 7 52 22 19LDL 21 9 47 23HDL 46 8 19 27CUADRO 2: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS APOLIPO- CONCENTRACION ORIGEN FUNCIONES PROTEINA SERICA (mg/dl) A1 90 - 130 Intestino - Hígado Activa LCAT Capta Lípidos A2 30 - 500 Intestino - Hígado Capta Lípidos B100 80 - 100 Hígado Transporte VLDL IDL, LDL B48 <5 Intestino Transporte quilomicrones C1 4.7 Hígado Activa LCAT C2 3-8 Hígado Activa lipasa lipoproteica C3 8 - 15 Hígado Inhibe lipasa lipoproteica E2 3-8 Hígado Transporte direccional E3 (a receptor) de remanentes de E4 quilomicrones e IDL
  5. 5. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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