Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer

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XXXVI Curso de Terapéutica y Prevencion en Medicina
28 Marzo 2014, Lima-Perú

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Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer

  1. 1. NUEVAS TERAPIAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER XXXVI CURSO DE TERAPÉUTICA Y PREVENCIÓN EN MEDICINA 28 Marzo 2014, Lima-Perú Nilton Custodio Instituto Peruano de Neurociencias ncustodio@ipn.pe
  2. 2. • Expositor contratado: – Laboratorio Novartis-Perú. – Janssen-Cilag-Región Sudamérica. – Laboratorio Farmindustria-Perú. – Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica. – Laboratorio Lilly-Perú. – Laboratorios Tecnofarma-Perú. • Investigador contratado: – Laboratorio Novartis-Suiza – Laboratorio Pfizer-USA – Merck-Sharp-Dohme-USA – Medivation-USA • Investigador independiente: – Unidad de Investigación – Clínica Internacional. – Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN Declaración de conflictos de intereses
  3. 3. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
  4. 4. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
  5. 5. “marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer
  6. 6. Los cambios se inician muchos años antes Normal DCL EA Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403
  7. 7. Placa Difusa PN , ONF Compromiso Cognitivo Compromiso Funcional FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA Inicio de síntomas Diagnóstico Muerte El diagnóstico se realiza en estadios avanzados
  8. 8. Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes Funcionalidad Tiempo “Envejecimiento ideal” DCL “Envejecimiento esperado” Demencia Estados pre- clínicos
  9. 9. La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad” EDAD DCL EA L-M EA-S Pre-clínica Clínica “Funcionalidad” Función cognitiva Carga patológica
  10. 10. Acúmulo y oligomerización βA 42 en CL y CA Activación microglial y astrocítica: Respuesta inflamatoria Depósito gradual de oligomeros βA 42 como placa difusa Alteración en actividad cinasas y fosfatasas : Tangles Homeostasis ionica neuronal alterada: Injuria oxidativa Disfunción neuronal y sináptica diseminada DEMENCIA Selkoe D. Arch Neurol 2005;62:192-196 Hipotesis de la “Cascada del Amiloide”
  11. 11. Formación de “placas de Amiloide” Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387
  12. 12. Proceso de formación de “fibrillas de Amiloide” PLACA FIBRILLA INSOLUBLE PROTOFIBRILLA (Agregados solubles) (Oligómeros) Monómero β-amiloide DEPÓSITO + ACUMULACIÓNELONGACION + ASOCIACIÓN NUCLEACIÓN Golde TE. J Neurochemistry2006;99:689-707
  13. 13. Proceso de formación de “placa de Amiloide” Gen PPA PPA Monómero β-A Oligómero β-A Fibrillas β-A Placas Difusas Placas Maduras Producción Agregación Depósito
  14. 14. La proteína Tau interviene en múltiples procesos fisiológicos cerebrales normales Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729 Dynein Kinesin Dynein Kinesin
  15. 15. La hiperfosforilación de la proteína Tau genera disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales Ptases Ptases N C NN N C C C Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
  16. 16. Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210 Tau Normal + Tubulina Microtúbulos Tau Hiperfosforilada anormal KinasaFosfatasa Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada Polimerización Tau hiperfosforilada por asociación a Tau normal Ubiquitinización Desensamblado de Microtúbulos Compromiso flujo axoplásmico Degeneración retrógrada (pérdida de sinapsis) Muerte Neuronal DEMENCIA FHP TNF La agregación de filamentos helicoidales genera la formación de tangles neurofibrilares
  17. 17. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
  18. 18. Detectamos casos de EA en etapas precoces EDAD TIEMPO SALUDCEREBRAL EA DCL PRECLINICO Tratamiento Sintomático
  19. 19. El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas EDAD TIEMPO SALUDCEREBRAL EA DCL PRECLINICO Tratamiento Modificación EA
  20. 20. Estrategias terapéuticas y evolución en EA 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 PromedioenpuntajeADAScog(DS) 23 puntos: Umbral para EA “MODERADA” 45 puntos: Umbral para EA “SEVERA” 33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA” 60 Tratamiento Sintomático Tratamiento Modificación EA Sin tratamiento 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas Inhibidores ChE Antagonista NMDA Anti-amiloide Anti-Tau
  21. 21. Objetivos clínicos en modificación de EA • Extender el periodo de envejecimiento saludable. • Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas. • Retrasar el uso del tratamiento sintomático. PuntajeMMSE Años 10 15 20 1 2 3 4 5 Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271 Sin tratamiento Tratamiento Sintomatico Tratamiento Modificación EA
  22. 22. Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA diagnóstico estándar Criterios de Dubois “ EA prodrómica” Criterios modificados de Dubois “EA muy precoz” Pre-sintomática = EA Pre-clínica No síntomas, Evidencia de biomarcador disregulación de amiloide Síntomas muy leves y cualquier biomarcador Alteración de memoria episódica y cualquier biomarcador Demencia Inicio depósito de “marcas” PREVENCIÓN SECUNDARIA modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2 PREVENCIÓN PRIMARIA Hipertensión Colesterol LDL Diabetes Mellitus Cardiopatía TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
  23. 23. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”. • Medidas no farmacológicas ? sí, desde la juventud.
  24. 24. El tratamiento sintomático en demencia de EA Síntomas cognitivos Síntomas Psicológicos y Conductuales Síntomas relacionados a AVD Incremento en calidad de vida para paciente y familia FUNCIONALIDAD
  25. 25. Indicaciones aprobadas para demencia de EA • Inhibidores de Colinesterasa (IChEs) – Tacrine – Donepezilo – Galantamina – Rivastigmina Fallas en RCTs: • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChE EA LEVE-MODERADA
  26. 26. • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChEs Recientes aprobaciones en EA Severa: • IChEs – Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis – Combinación con memantina • Inhibidores de Colinesterasa (IChEs) – Tacrine – Donepezilo – Galantamina – Rivastigmina Fallas en RCTs: • Memantina – Monoterapia – Combinación con IChE EA LEVE-MODERADA EA SEVERA Indicaciones aprobadas para demencia de EA
  27. 27. El sistema colinérgico y las funciones cognitivas
  28. 28. IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica
  29. 29. Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada Cambiospromediosen ADAS-CogdesdeelBasal Declinación en puntaje de ADAS-Cog basado en la historia natural de pacientes no tratados con EA moderada* -6 0 6 12 18 0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98 Mejoría Deterioro n =133 Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145 * Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396
  30. 30. Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada Cambiospromediosdesdebasal .2 .1 0 –.1 –.2 –.3 –.4 –.5 12 18 26 † * * * Semanas Placebo Rivastigmina 1- 4 mg Rivastigmina 6-12 mg Global: CIBIC-Plus2 Rivastigmina Meses –4 –2 0 –5 –3 –1 1 1 2 3 4 5 Galantamina 8 mg/d Galantamina 16 mg/d Galantamina 24 mg/d Placebo † † Funcionalidad: ADCS-ADL3 Galantamina *P<.05; †P<.01; ‡P≤.001. CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory. 1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495. 2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65 3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276 Cognición: MMSE1 Donepezilo –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0 0.5 1.0 Donepezilo Placebo Semanas 52362412 ‡ 0 LOCF ‡ * ‡
  31. 31. Memantina bloquea selectivamente la activación patológica de los receptores NMDA Activación patológica Receptores de NMDA Noise Ca2+ Reposo Anormal Ca2+ Memantina bloquea activación Glutamatérgica y Neurodegeneración crónica Noise M Memantina facilita la actividad cognitiva Signal Noise M
  32. 32. Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341. Diferenciaenpuntajes -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 12 28 Semanas Memantina Placebo 0 End Point (LOCF) P=.002 P<.001*P<.001*P=.068 Cognition: SIB 4 12 28 Semanas 0 End Point (LOCF) -7 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -6 Memantina Placebo P=.003 P=.02*P=.106*P=.145 ADCS-ADL19 PorcentajedePacientes Puntaje global CIBIC-Plus Mejoría Deterioro No Cambio Memantina Placebo 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 6 7 CIBIC-Plus
  33. 33. *P=.03; análisis LOCF ; n=394 Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324. ADCS-ADL19 CIBIC-Plus Cambiospromediosdesdeelbasal enPuntajedelADCS-ADL19 Deterioro n = 198 198 190 185 181 172 198 n = 197 195 182 170 163 152 197 P=.03P=.02P=.03P=.02P=.01P=.03 Mejoría -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 Memantina Placebo PorcentajedePacientes Mejoría Deterioro Puntaje Global CIBIC-Plus Placebo + Donepezilo (n=196) Memantina+ Donepezilo (n=198) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 6 7 No Cambio 0 4 8 12 18 24 End Point (LOCF) Semanas de tratamiento Terapia de combinación Memantina/Donepezilo en EA Moderada-Severa:
  34. 34. Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251 Cognición: SIB CIBIC-Plus
  35. 35. Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353 Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog) OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease) Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas 16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15 Menor declinación en ADAScog, pero significativo a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
  36. 36. Cambiosdesdeelbasal rescate rescate CambiosdesdeelBasal Bajas dosis iniciales Altas dosis iniciales IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?
  37. 37. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
  38. 38. Estrategias para reducir el amiloide cerebral Gen PPA PPA Monómero β-A Oligómero β-A Fibrillas β-A Placas Difusas Placas Maduras Producción Agregación Depósito Inhibidores de Secretasas Moduladores de Agregación Remoción de amiloide: Inmunización
  39. 39. Inhibidores de β-secretasas Inhibidores de δ-secretasas LY2886721 MK-8931 Tarenflurbil Semagacestat Avagacestat Estrategias para reducir formación de β-amiloide
  40. 40. Tarenflurbil no modifica la evolución de EA Green R, et al. JAMA 2009;302:2557-64.
  41. 41. Doody RS, et al. N EngL J Med 2013;369:341–50 Comparado con placebo, Semagacestat no mejoró el estado cognitivo, y los pacientes que recibieron dosis mayores, empeoraron significativamente sus habilidades funcionales; y además , fue asociado con severos eventos adversos: cáncer de piel e infecciones Semagacestat empeora la funcionalidad de EA
  42. 42. Reduciendo la agregación del amiloide Gen PPA PPA Monómero β-A Oligómero β-A Fibrillas β-A Placas Difusas Placas Maduras Producción Agregación DepósitoModuladores de Agregación Tramiprosate Scyllo-inositol
  43. 43. Aisen PS, et al. Arch Med Sci 2011;7:102–11 Las medidas de eficacia primaria no demostraron efectos significativos en los grupos bajo tratamiento; pero un análisis post-hoc demostró una significativa menor pérdida del volumen de hipocampo en el grupo de pacientes bajo tratamiento. Tramiprosate no modifica la evolución de EA
  44. 44. Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia Gen PPA PPA Monómero β-A Oligómero β-A Fibrillas β-A Placas Difusas Placas Maduras Producción Agregación Depósito Remoción de amiloide: Inmunización AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth) CAD-106 (Novartis) ACC-01 (Pfizer) AD-02 (Affiris) ACI-24 (AC Inmune) LU AF201513 (Lundbeck) VACUNAS Bapineuzumab (Wyeth/Elan) Solanezumab (Eli Llly) Gantenerumab (Hoffman-La Roche) INMUNIZACIÓN PASIVA
  45. 45. Citron M. Nature Review 2010;9:388–98. Modelos de remoción de amiloide cerebral mediado por anticuerpos
  46. 46. Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177 Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas
  47. 47. Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21) • Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1 • Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses. • 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1. • No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2. • La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos tratados no tiene clara explicación3. 1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54 2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562 3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572
  48. 48. IRM en post-inmunización con AN1792/QS21 Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54 22 días 64 días 41 días 87 días 170 días
  49. 49. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33 Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III
  50. 50. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33 Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración
  51. 51. Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21 Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III
  52. 52. Agenda • La “carga patológica” se deposita tempranamente. • Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad. • Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad. • El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?. • La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
  53. 53. Giacobini E& Gold G. Nat Rev Neurol 2013;9:677–686. Representación esquemática de procesos relacionados a tau como “blancos terapéuticos”
  54. 54. Inhibidores de la agregación de proteínas tau • El primero en alcanzar un ensayo clínico ha sido el “azul de metileno” (Rember-TauRx Therapeutics). • En el ensayo de fase II, 300 pacientes EA fueron seguidos por 50 semanas. • Se reportó una significativa reducción en la tasa de declinación cognitiva. • Se ha anunciado el inicio de un estudio de fase III. Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
  55. 55. Inhibidores de la fosforilación de proteínas tau • La actividad de la GSK3β (Glicógeno Sintetasa Kinasa 3β) está incrementada en EA y DFT. • Litio y VPA han demostrado inhibir GSK3β; pero ensayos de fase II y III han fallado para mejorar habilidades cognitivas, no obstante marcada reducción de tau-p en LCR • En desarrollo clínico, fase II: Tideglusib Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
  56. 56. Drogas anti-tau en desarrollo para el tratamiento de EA y desórdenes relacionados Medina M& Avila J. Biochem Pharmacol 2014;Jan 22.
  57. 57. Nuevas terapias en EA: Conclusiones • Las terapias actuales (IChE y antagonista NMDA) sólo aspiran a “enlentecer” la evolución de la enfermedad. • Las “estrategias anti-amiloide” disminuyen la carga de amiloide; pero no modifican la evolución de la enfermedad. • Probablemente, las “estrategias anti-amiloide” podrían ser aplicadas en estadios pre-clínicos. • Las “estrategias anti-tau” podrían modificar la evolución de EA?
  58. 58. twitter.com/ipneurociencias instituto-peruano-de-neurociencias Facebook.com/ipneurociencias slideshare.net/ipneurociencias

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