Hiperandrogenismo

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  • El % dependera de la poblacion estudiada y de los criterios diagnosticos que se utilicen. A pesar de su alta incidencia es de dificil diagnostico, dada la heterogeneidad de los sintomas.
  • Figure 2. The Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis and the Role of Insulin. Increased ovarian androgen biosynthesis in the polycystic ovary syndrome results from abnormalities at all levels of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. The increased frequency of luteinizing hormone (LH) pulses in the polycystic ovary syndrome appears to result from an increased frequency of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulses. The latter can result from an intrinsic abnormality in the hypothalamic GnRH pulse generator, favoring the production of luteinizing hormone over follicle-stimulating hormone (FSH) in patients with the polycystic ovary syndrome, in whom the administration of progesterone can restrain the rapid pulse frequency. By whatever mechanism, the relative increase in pituitary secretion of luteinizing hormone leads to an increase in androgen production by ovarian theca cells. Increased efficiency in the conversion of androgenic precursors in theca cells leads to enhanced production of androstenedione, which is then converted by 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase (17{beta}) to form testosterone or aromatized by the aromatase enzyme to form estrone. Within the granulosa cell, estrone is then converted into estradiol by 17{beta}. Numerous autocrine, paracrine, and endocrine factors modulate the effects of both luteinizing hormone and insulin on the androgen production of theca cells; insulin acts synergistically with luteinizing hormone to enhance androgen production. Insulin also inhibits hepatic synthesis of sex hormone-binding globulin, the key circulating protein that binds to testosterone and thus increases the proportion of testosterone that circulates in the unbound, biologically available, or "free," state. Testosterone inhibits and estrogen stimulates hepatic synthesis of sex hormone-binding globulin. The abbreviation scc denotes side-chain cleavage enzyme, StAR steroidogenic acute regulatory protein, and 3{beta}-HSD 3{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase. Solid arrows denote a higher degree of stimulation than dashed arrows.
  • amenorrea_ definicion
  • Entre el 8 y 26% de adolescentes y jovenes pueden presentar alteraciones ecograficas sugestivas de poliquistosis ovarica.
  • Figure 1. Pathophysiological Characteristics of the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Insulin resistance results in a compensatory hyperinsulinemia, which stimulates ovarian androgen production in an ovary genetically predisposed to PCOS. Arrest of follicular development (red "X") and anovulation could be caused by the abnormal secretion of gonadotropins such as follicle-stimulating hormone (FSH) or luteinizing hormone (LH) (perhaps induced by hyperinsulinemia), intraovarian androgen excess, direct effects of insulin, or a combination of these factors. Insulin resistance, in concert with genetic factors, may also lead to hyperglycemia and an adverse profile of cardiovascular risk factors. PAI-1 denotes plasminogen-activator inhibitor type 1.
  • Hiperandrogenismo

    1. 1. Prof. Agregada de Endocrinología y Metabolismo Dra. Beatriz Mendoza 6 de julio de 2013 HIPERANDROGENISMO
    2. 2. Importancia del tema Los que se dedican al cuidado de la piel ( cosmetólogos o dermatólogos) pueden ser de vital importancia para el diagnóstico oportuno de síndrome de ovario poliquístico (SOP), porque el acné o aumento de vellos, son síntomas que afectan a la piel. Una historia médica detallada y un minucioso examen físico son necesarios para descartar un trastorno subyacente hormonal, como SOP, tumor secretor de andrógenos, neoplasias de la glándula suprarrenal o de los ovarios, o hiperplasia suprarrenal congénita en su forma no clásica.
    3. 3. Cubierta pilosa Múltiples funciones - aislante térmico bastante efectivo - barrera física protectora de rayos UV - excelente camuflaje ante los depredadores - concentración de neurorreceptores La protección de cubierta pilosa se perdió Se mantiene en :cráneo - ojos - nariz En hombre es el más desnudo de los primates
    4. 4. Unidad pilo-sebácea glándulas sebáceas músculo erector del pelo folículo piloso Órgano microscópico Complejo funcional y anatómico Cantidad de células epiteliales y mesenquimatosas dispuestas en capa 20 tipos celulares  Piel y folículos pilosos receptores andrógenos y estrógenos  Unidad pilosebácea convierte hormonas inactivas en activas  Aparato pilosebáceo refleja equilibrio androgénico, estrogénico y enzimático.  Folículos pilosos afectados por variaciones estacionales  Color del pelo pigmento producido por los melanocitos
    5. 5. Citokinas
    6. 6. Reloj biológico del vello La duración se relacionaLa duración se relaciona con la localizacióncon la localización Etapa de la vidaEtapa de la vida Estado hormonalEstado hormonal GenéticaGenética
    7. 7. Definición de Hirsutismo Vello terminal Zonas andrógeno dependientes en mujeres Diagnóstico: CLÍNICO Problema estético o de salud o ambos ???? Como se cuantifica: escala Ferriman-Gallwey: score > 8 Diferenciar de hipertricosis vello fino mayor extensión se relaciona con genética o medicamentos (anticonvulsivantes – diazoxido)
    8. 8. Limitaciones Subjetividad (depende del observador) Diferencia entre razas La mayor localización en una zona puede aumentar el score
    9. 9. Simple hirsutismo hasta franca virilización Los síntomas y signos involucran a la unidad pilocebácea - hirsutismo - acné, piel grasa - alopecia Sistema reproductivo: amenorrea e infertilidad. Hiperandrogenismo alteraciones CV: hipertensión, enfermedad microvascular y dislipidemia diabetes mellitus tipo 2 HIPERANDROGENISMO
    10. 10. Etiología 90% SOP e Hirsutismo idiopático (no se identifica origen) HSC no clásica (menos de 5%) Tumores secretores de andrógenos (0,2%) Otras causas: hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, acromegalia, Uso de andrógenos o medicamentos: danazol, acido valproico.
    11. 11. ¿ A quien y como estudiar a pacientes con hirsutismo?
    12. 12. o Hirsutismo moderado o grave (mayor a 15) o Hirsutismo de cualquier grado si:  Aparición repentina o rápidamente progresiva  clitoromegalia (descartar tumor secretor de androg.)  Se asocia con:  Irregularidad menstrual o infertilidad  Obesidad central  Acantosis nigricans
    13. 13. Dosificación de andrógenos Testosterona es el andrógeno circulante mas abundante Proviene de ovario o suprarrenal Testosterona total - libre - biodisponible 17 OH progesterona para descartar hiperplasia suprarrenal
    14. 14. ORIGEN SUPRARRENAL Hiperandrogenismo HSC NO CLÁSICA
    15. 15. ESQUEMA DE LA ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL
    16. 16. HSC NO CLÁSICA Frecuencia 0.1-1%. Clínica en etapa peripuberal o adulta. Hirsutismo Oligomenorrea Acné Infertilidad
    17. 17. Déficit enzimático de: 21- hidroxilasa 90% 11 β-hidroxilasa 5% HSC NO CLÁSICA
    18. 18. DIAGNÓSTICO Búsqueda de déficit 21 OH (90%): Se debe medir 17 OH progesterona basal: En fase folicular precoz en mujer Suspender ACO 3 meses antes En amenorrea o luego de inducir sangrado con progesterona Valor normal < 2 ng/ml Valor > 10 ng/ ml  Diagnóstico
    19. 19. TEST de estímulo con ACTH Cuando el resultado se encuentra entre entre 2-10 ng/ml se debe confirmar por otro método En cualquier momento del ciclo Gold standard para diagnóstico, prueba de estimulo con ACTH ACTH 0.25 mg i/m o i/v 60 min  17 OHP > 10 ng/ml Para otros debe ser > 15ng/ml
    20. 20. TRATAMIENTO HIPERANDROGENISMO Mejor respuesta con antiandrógenos 1ª elección: ACO Acetato de ciproterona Otros: Espironolactona Hirsutismo no responde a GC Dexametasona 0.25 mg/día mejora oligomenorrea y acné Asociar medidas cosméticas
    21. 21. Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) ¨la mujer barbuda¨ José de Ribera
    22. 22. Generalidades  Stein y Leventhal en 1935: describieron un grupo de 7 mujeres obesas con amenorrea, infertilidad, hirsutismo y ovarios poliquísticos.  A pesar de su alta incidencia, el diagnóstico genera dificultades ya que no existe un test diagnóstico específico.
    23. 23. Trastorno endócrino más frecuente en mujeres jóvenes. Afecta 5-20% de mujeres en edad fértil Frecuente anovulación crónica y exceso de andrógenos. 20% en edad reproductiva tienen signos de ovarios poliquísticos en la ecografía. El 50% de esas mujeres tienen sg clínicos o bioquímicos de anovulación y/o exceso de andrógenos
    24. 24. DEFINICIÓN Es un síndrome, no enfermedad, incluye trastornos de etiología diversa que coinciden en un fentotipo común característico Signos y síntomas heterogéneos, pueden variar en el tiempo, dado por una secrecion exagerada de andrógenos a nivel del ovario y suprarrenales Se requiere excluir otras causas de trastornos del ciclo menstrual y exceso de andrógenos Se trata de un diagnóstico de exclusión
    25. 25. Criterios diagnósticos según diferentes años y organizaciones 1990: National Institute of Health 1) Anovulación crónica 2) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico Con exclusión de otras causas Ambos criterios para diagnóstico 2003 : Consenso de Rotterdam 1) Oligo o anovulación 2) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico 3) Ovarios poliquísticos Exclusión de otras causas 2 de 3 criterios para diagnóstico
    26. 26. 2006 : Androgen Excess Society (AES) 1) Hiperandrogenismo: hirsutismo y/o hiperandrogenemia 2) Disfunción ovárica: olgo-anovulación y/o ovarios poliquísticos 3) Exclusión de otras etiologías 3 criterios para diagnóstico
    27. 27. FACTORES FACILITADORES DE LA SECRECION OVARICA DE ANDROGENOS en SOP Hiperinsulinismo IGF1 Citoquinas inflamatorias (TNF alfa) LH ESTRES
    28. 28. Insulina y andrógenos lnsulina favorece el hiperandrogenismo: estimulación de la secreción de andrógenos por el ovario. Aumento: de la expresión de receptores de IGF en ovario. síntesis andrógenos suprarrenales en respuesta ACTH. receptores de LH a nivel ovárico. respuesta de LH a GnRH a nivel hipofisario. Disminución de la síntesis de SHBG (proteína transportadora de andrógenos) a nivel hepático.
    29. 29. Ehrmann D. N Engl J Med 2005;352:1223-1236 The Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis and the Role of Insulin
    30. 30. CLINICA Suele iniciarse en menarca Incremento abrupto de peso Anovulación crónica: oligomenorrea amenorrea sangrados uterinos disfuncionales Disminución de la fertilidad La hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecía androgénica. Acantosis nigricans como marcador de hiperinsulinismo
    31. 31. Aspectos a tener en cuenta Grado de hirsutismo: escala F y G, edad de aparición, grado de progresión y distribución Inicio peri menarquia orienta a SOP, aparición posterior y rápida hace necesario excluir causa tumoral Acné en adolescencia o adultez, solo o con otros elementos Buscar otros signos de virilización (hipertrofia del clítoris, hipotrofia mamaria, aumento de masas muscular)  Considerar las medidas antropométricas: peso, talla, IMC (peso/talla2) , cintura, cadera (adiposidad central) Acantosis nigricans
    32. 32. PARACLINICA  Testosterona libre: Aumentada en 50-90% SOP  Testosterona total  Androstenediona Relación LH/FSH alta apoya diagnóstico (no se usa de rutina)
    33. 33. Morfología de ovario poliquístico Ecografia transvaginal (FFP): 12 o mas folículos de entre 2-9mm y/o un volumen ovárico mayor de 10 cc (calculado: 0.5 x diam. longitudinal x diámetro transverso x diámetro antero posterior) Es suficiente que un ovario cumpla con los criterios ACO: suspender 3 m y luego realizar ETV Amenorrea: en cualquier momento o luego de sangrado estimulado con progesterona. En las adolescentes esto puede ser normal entre: 80-100%!!!!
    34. 34. ECOGRAFIA
    35. 35. ALTERACIONES CARDIOMETABOLICAS 40% alteración de la tolerancia a la glucosa 10% DM2 a los 40 años 30-75% obesidad Perfil lipídico aterogénico HTA (luego de la menopausia)
    36. 36. ALTERACIONES CARDIOMETABOLICAS Predisposicion enfermedad macrovascular y trombosis. Riesgo 7 v > IAM Riesgo CV esta aumentado por la coexistencia de FRCV, disfunción endotelial disminución de actividad fibrinolitica aumento de act procoagulante resistencia al efecto vasodilatador de la insulina.
    37. 37. Nestler J. N Engl J Med 2008;358:47-54 Pathophysiological Characteristics of the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
    38. 38. TRATAMIENTO Individualizado!!!  Valorar deseo de fertilidad. Destinado a: TRATAMIENTO DE LA INSULINORESISTENCIA DISMINUIR HIPERANDROGENISMO CORREGIR ALTERACIONES CUTANEAS RESTABLECER CICLOS MENSTRUALES OVULACION TRATAMIENTO DE FERTILIDAD SI HAY DESEO GESTACIONAL
    39. 39. IR e Hiperinsulinismo  REDUCCION DE PESO Y EJERCICIO FISICO  Por sus implicancias en tratamiento del SOP y en riesgo CV a largo plazo  Pequeños descensos de peso pueden mejorar la ovulación y la fertilidad.  Disminuya insulina delgadas y obesas beneficio: disminución de andrógenos, aumento de ovulación y fertilidad, mejora la dislipemia y la intolerancia a la glucosa. Insulinosensibilizadores  METFORMINA : Disminuye la producción hepática de glucosa por lo que disminuye la secreción de insulina y la producción de andrógenos en el ovario  Tiene efecto antilipolítico  Mejora los ciclos, induce ovulacion, perdida de peso, prevención DM2, abortos recurrentes y DMG  DOSIS: 1500 y 2500 mg/dia
    40. 40. Tratamiento farmacológico Anticonceptivos orales (ACO) : (2 +) Mujer sin deseo de embarazo: ACO o Antiandrógenos (2+) No se recomienda: Antiandrógenos si no se asegura método anticonceptivo (1 +) (Teratogénicos)
    41. 41. Terapia combinada Hirsutismo importante: Luego de 6 meses monoterapia con ACO, sugieren adición de antiandrogenos (2 +)
    42. 42. Fármaco Mec. acción Eficacia Otros Espironolactona Inh : Recep Androg. 5 alfa reductasa 100 mg mayor reducción que placebo Hiper K, diuresis, PA , Mareos Acetato de ciproterona Prog: Antiand.(AA) Inh : Recep Androg. 5 alfa reductasa Gonadotrofinas 2 mg con EE, fue más eficaz que placebo pero no mejor que otro AA Drospirenona Prog: AA muy débil Estudio de 12 m Comparó: ACO con Drospirenona o CPA: reducciones similares Finasteride Inh:5 alfa reductasa Ensayos: uno mostró igual eficacia finasteride con Espiron, Otro sugiró Espironolac..más eficaz Reducción del hirsutismo 30-60%. Efecto similar a otros AA, sin importantes efect. Adv. Flutamida Inh receptores androg, Dosis 250-750 mg /día Escasos datos disponibles Propensión a toxicidad hepática. No es de primera línea.
    43. 43. Manifestaciones Dermatológicas por exceso de andrógenos 2mg 9 ciclos 60% disminuye lesiones Casos resistentes dosis 12.5 los primeros 10 días del ciclo mejoría casi 100%
    44. 44. Métodos directos-depilación Fotodepilación (2 +) Mujeres que realizan fotodepilación y desea respuesta inicial rápida, sugieren crema de eflornitina durante el tratamiento (2 +) Mujeres con hiperandrogenemia conocida que eligen la eliminación del vello, terapia farmacológica reducir regeneración del cabello (2 +)

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