Acth, esteroides suprarrenales y farmacología de la corteza suprarrenal

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Acth, esteroides suprarrenales y farmacología de la corteza suprarrenal

  1. 1. Martínez Limas Juan José Facultad de Medicina de Tampico “Dr. Alberto Romo Caballero”
  2. 2. H. Adrenocorticotrópica ACTH Propiomelanocortina ACTH Serina endoproteasa (prohormona convertasa 1/3) Hipocortisolismo secundario Obesidad infantil Hipogonadismo hipogonadotrópico Diabetes Enteropatía de inicio neonatal Lipoproteínas Endorfinas MSH
  3. 3.  Los efectos de melanocortinas (ACTH) son gracias a su unión a proteínas G (receptor de melanocortina) MC1R MC4RMC3RMC2R MSH ACTH MSHβ Melanocitos (Pigmentación de la piel) Células del SI (mediadores inflamatorios) Corteza suprarrenal (Modulador de secreción hormonal) Regulación del apetito y peso corporal; área de interés para la aplicación de fármacos que modifiquen el apetito Insuficiencia suprarrenal primaria
  4. 4. ACTH MC2R Si no hay adenohipofisis se atrofian las capas internas de la corteza y disminuye extraordinariamente la producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Zona Glomerulosa Zona Fasciculada Zona Retículada Tiene receptores de Angll y K+ ec. Así como CYP11B2 (Aldosterona sintasa) CYP17 (17α-hidroxilasa) y CYP11B1 (11β-hidroxilasa) CYP17 (acción de CYP20 liasa adicional)
  5. 5. ↑producción hormonal ↑transcripción/traducción↑act. enzimática Adenilciclasa-cAMP Proteína G MC2RACTH Síntesis de novo a partir de colesterol Captado Liberado Sintetizado
  6. 6. Aldosterona18-HidroxicorticosteronaCorticosterona Cortisol11-desoxicortisolDesoxicorticosterona 17α-HidroxiprogesteronaProgesterona Dehidroepiandrosterona17α-HidroxipregnenolonaPregnenolona Colesterol CYP11A1 3β-HSD CYP17 CYP17 3β-HSD CYP17 CYP21 CYP21 CYP11B2 CYP11B2 CYP11B1 CYP11B2
  7. 7. Corteza Suprarrenal Celulas fasciculadas Hipotálamo Neuronas de CHR Adenohipófisis Células corticotropas CORTISOL ACTH CHR SI Linfoitos, macrófagos/monocito s, neutrófilos IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α ACh 5-HT NE GABA Enrespuestaalstress
  8. 8. Esclerosis multiple Adm. ACTH Más resultados negativos que positivos ACTH estimula secrecion de mineralocorticoides y androgenos suprarrenales Ocasiona retención de agua y sodio y virilización La insuficiencia corticosuprarrenal primaria y secuendaria se puede diferenciar por cuantificacion sensible de ACTH
  9. 9. DHEA AldosteronaCortisol Reguladores del equilibrio electrolítico Reguladores del metabolismo de carbohidratos AndrógenosMineralocorticoidesGlucocorticoides Corteza Suprarrenal
  10. 10.  Efectos importantes en alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos  Conservación del equilibrio electrolítico y de la función normal del aparato cardiovascular, del sistema inmunitario, de los riñones, musculo estriado, sistema endocrino y sistema nervioso  Brindan al organismo la capacidad de resistir situaciones de estrés; como estímulos nocivos y cambios ambientales
  11. 11. Las acciones de los corticoesteroides dependen de otras hormonas Hormonas Impolíticas NE y AdrenalinaGlucocorticoides Lipólisis Capacidad Permisiva
  12. 12. administración de corticoesteroides Fisiológica Acción antiinflamatoria e inmunosupresoria Farmacológica Valores de síntesis diaria normal Valores que superan la síntesis diaria normal
  13. 13. Glucocorticoides Degradación proteica y sintesis de glutamina: activan lipilisis Estimulan gluconeogénesis; inducen transcripcion de gen que codifica para: fosfoenolpiruvatocarboxicinasa (PEPCK) glucosa 6 fosfatasa y fructosa 2,6 bifosfatasa, entre otros Resultado neto: aumento de glucemia; para protección de tejido dependiente de glucosa
  14. 14.  Dos efectos: redistribución importante de grasa corporal (hipercorticismo endógeno o farmacoincluido; Sx. Cushing) el otro es la facilitación permisiva del efecto lipolítico de otros agntes como GH y agonistas βadrenergico; con lo que aumenta la concentracion de ac. Grasos libres post administracion de glucocorticoides
  15. 15.  Mineralocorticoides actúan en los túbulos distales y colectores del riñón para intensificar la resorción de NA y aumentar la excreción de K e H por la orina  Por ende, características primarias de hiperaldosteronismo son balance positivo de Na y por ende la expansión de volumen EC; concentraciones normales o bajas de K y alcalosis  Déficit de mineralocorticoides: perdida de Na y reducción de vol. EC hiponatremia; hiperpotasemia y acidosis  A largo plazo hiperaldosteronismo causa HTA e hipoaldosteronismo causa hipotension y colapso vascular
  16. 16. Aparato Cardiovascular • Aldosterona produce HTA y fibrosis cardiaca intersticial • Intensifica la reactividad vascular a sustancias vasoactivas • En hipoaldosteronismo hay menor reactividad a vasoconstrictores (NE y AngII) • En hipercortisolismo (Sx. Cushing) hay HTA debido a efectos de GR y MR Musculo estriado • Addison hay debilidad y cansancio (hiperaldosteronismo) • Aldosteronismo primario la debilidad muscular se debe a hipopotasemia • En pacientes con hipercorticismo endógeno se da un efecto llamado miopatía por esteroides; que explica la debilidad y cansancio de pacientes sometidos a corticoterapia excesiva
  17. 17. SNC • conservacion de la PA, regulacion de concentraciones de glucosa plasmática y electrolitos Tejido Sanguíneo • En cushing hay policitemia y linfocitopenia • En insuficiencia suprarrenal hay anemia normocrómica • En anemia hemolítica autoinmunitaria los glucocorticoides disminuyen la autodestruccion de eritrocitos • Addison: aumento de tejido linfoide • Glucocorticoides destruyen algunos canceres linfoides debido a su capacidad de activar la apoptosis
  18. 18.  Glucocorticoides evitan o suprimen la inflamación; el uso de glucocorticoides no abarca la causa subyacente de la enfermedad pero la supresión de la inflamación es de enorme utilidad clínica y se usan desde urticaria hasta reacciones inflamatorias por rechazo de trasplante
  19. 19. Absorción  Eficaces cuando se administran vía oral  Algunos IV alcanzan cifras altas en líquidos corporales  Efectos prolongados IM en suspensiones de hidrocortisona
  20. 20.  Glucocorticoides se absorben a la circulación sistémica desde sitios de administración local:  Espacios sinoviales  Saco conjuntival  Piel  Vías respiratorias
  21. 21. Administración prolongada  Si el sitio se cubre con vendaje oclusivo:  La absorción da efectos sistémicos incluso supresión del eje hipotalámico- hipofisario- suprarrenal.
  22. 22. Transporte 90% o mas del cortisol se une a proteina Transcortina Globulina α secretada por hígado De gran afinidad y con capacidad de unión pequeña Albumina Secretada por el hígado De escasa afinidad con capacidad de unión relativamente grande La fracción no unida entra a las células y media los efectos
  23. 23. Transporte Cantidades normales o menores hay gran parte unida a proteína En cifras aumentadas se excede la capacidad de unión y una fracción mayor esta libre
  24. 24. CBG  Mayor afinidad por el cortisol  Baja afinidad por aldosterona y metabolitos de esteroides conjugados con glucoronido  Durante el embarazo se presenta Hipercorticismo fisiologico debido a los niveles de estrogeno circulante
  25. 25. Tratamiento de Reemplazo  Insuficiencia suprarrenal primaria  Enfermedad de Addison  Insuficiencia suprarrenal secundaria
  26. 26. Insuficiencia suprarrenal aguda  Hidrocortisona Dosis inicial 100mg IV. Seguido por 50 a 100mg cada 8h por goteo continuo.  Insuficiencia suprarrenal aguda sospecha: Fosfato sódico de dexametasona 4g
  27. 27. Insuficiencia suprarrenal crónica  Hidrocortisona 20 a 30mg/ dia.  Alternativa: 15 a 20mg Hidrocortisona en 2 o 3 fracciones.
  28. 28. Hiperplasia suprarrenal congénita  Hidrocortisona 0.6mg/kg/día. En 2 o 3 fracciones  Acetato de fludrocortisona 0.05 a 0.2 mg/día
  29. 29. APLICACIÓN TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS  CUADRO REUMATICOS. Terapéutica de las enfermedades reumáticas inflamatorias más graves, como lupus eritematoso sistémico y poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. Al principio se utiliza a : menudo prednisona (1 mg/kg/día en dosis divididas), hasta una dosis diaria única, con disminución progresiva subsecuente hasta una dosis mínima eficaz
  30. 30.  Osteoartritis, o en diversos síndromes dolorosos regionales por ejemplo, tendinitis o bursitis pueden administrarse glucocorticoides mediante inyección local para tratar el brote episódico de la enfermedad.
  31. 31. APLICACIÓN TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS  Los individuos con sintomas importantes confinados a una o pocas articulaciones pueden tratarse con inyecciones de glucocorticoides por vía intraarticular.  El tamaño de la articulación condiciona las dosis características, que van 5 a 20 mg de acetónido de triamcinolona o su equivalente.
  32. 32.  ASMA BRONQUIAL Y OTROS TRANSTORNOS PULAMONARES  Con frecuencia se utilizan corticosteroides en asma bronquial, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Obstrucción reversible.  En crisis de asma graves con hospitalización: glucocorticoides por vía parenteral es esencial, aún cuando el inicio de la reacción se retrasa de 6 a 12 h.  Al principio se administran: 60 a 120 mg de metilprednisolona (o su equivalente) IV, seguidos por dosis diarias V.O. de prednisolona (40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis,
  33. 33.  En adultos, se administran: 40 a 60 mg de prednisona a diario durante cinco días; se requiera otra semana de tratamiento con dosis más bajas.
  34. 34.  CUADROS INFECCIOSOS  SIDA que presentan neumonía por Pneumocystis carinii, e hipoxia de moderada a grave. La adición de glucocorticoides al régimen antibiótico mejora la oxigenación y disminuye la incidencia de insuficiencia respiratoria y la mortalidad. .
  35. 35.  CUADROS OCULARES  solución (oftálmica) de fosfato sódico de dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco conjuntival cada cuatro horas durante la vigilia,  y fosfato sódico de dexametasona al 0.05% en ungüento (oftálmico) al acostarse.  En inflamaciones tratamiento por vía sistémica, dosis características de prednisona son de 30 mg/día, administrados por vía oral en dosis divididas.
  36. 36.  CUADROS DEL TUBO DIGESTIVO Enfermedad inflamatoria intestinal (colitisulcerosa crónica y enfermedad de Crohn). tratamiento con glucocorticoides está indicado en algunos pacientes con  colitis ulcerosa leve hidrocortisona (100 mg)  En exacerbaciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía oral (10 a 30mg/día).   Para pacientes muy graves,  con fiebre,  anorexia,  anemia y alteraciones del estado nutricional, deben em plearse dosis: mayores (60 a 120 mg/día de prednisona).
  37. 37.  Cuadros cutáneos:  Dermatosis inflamatorias: Régimen característico en una erupción eccematosa es Hidrocortisona al 1% en ungüento vía local dos veces al día.  Vía sistémica en episodios graves de trastornos dermatológicos agudos 40mg/día de prednisona.  Pénfigo: dosis de hasta 120mg de prednisona*
  38. 38.  CUADROS HEPÁTICOS  hepatitis crónica activa autoinmunitaria, prednisona (40 a 60 mg/día al principio, con disminución lenta y progresiva  hasta una dosis de sostén de 7.5 a 10 mg/día después de que disminuyen las cifras séricas de transaminasas).  CUADROS MALIGNOS  los glucocorticoides son un componente de la quimioterapia combinada que se administra bajo protocolos programados. leucemia linfocítica aguda y linfomas, debido a sus efectos antilinfocíticos.  EDEMA CEREBRAL  Los glucocorticoides son útiles en la reducción o la prevención del edema cerebral relacionado con parásitos y con neoplasias, en especial las metastásicas.
  39. 39.  CUADROS DIVERSOS  Sarcoidosis Se trata con corticosteroides (alrededor de 1mg/kg/día de prednisona, o una dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remisión. Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante períodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mg/día de prednisona.  Trombocitopenia Se utiliza prednisona (0.5 mg/kg) para disminuir la tendencia a la hemorragia. En pacientes con enfermedad más grave, y paraelinicio de la terapéuticade la variante idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona (1 a 1.5 mg/kg).
  40. 40.  Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva) Quienes presentan este padecimiento reciben tratamiento con prednisona (1 mg/kg/día). En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida que se reduce la anemia. En sujetos que muestren reacción, tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios meses.
  41. 41.  Transplante de órgano En el momento de la operación, se administran dosis altas de prednisona (50 a 100 mg), con otros inmunosupresores, y la mayoría de los enfermos permanece bajo un régimen de sostén que incluye dosis más bajas de glucocorticoides  Lesión de médula espinal grandes dosis de metilprednisolona (30mg/kg de peso, inicialmente, seguidos de un goteo de 5.4 mg/kg de peso por hora durante 23 h).
  42. 42. La toxicidad puede ser de dos clases:  Por supresión  Por uso continuo de dosis suprafisiológicas
  43. 43. Interrupción del Tratamiento Principales Riesgos:  Exacerbación de la enfermedad  Insuficiencia suprarrenal
  44. 44.  Anormalidad de líquido y electrolitos  Cambios metabólicos  Reacciones inmunitarias  Posible riesgo de ulceras pépticas  Miopatía  Cambios conductuales  Cataratas  Osteoporosis  Osteonecrosis  Regulación de crecimiento y desarrollo
  45. 45. • Supresión del funcionamiento fisiológico del eje hipofiso- suprarenal Efecto directo derivado del tx con corticoesteroides • Síndrome de Cushing Corticoides administrados a dosis suprafisiologicas • Inmunosupresion, trastornos gastrointestinales, infecciones….. Por contraindicación de su administración
  46. 46. Supresión del eje hipofisario- adrenal 30 mg hidrocortisona al día .75 mg dexametazona 7.5 mg prednisona > 2-3 semanas > 6 meses = supresión es inevitable < 2 semanas = reactivación rápida
  47. 47. Síndrome de Cushing Obesidad Acné, hirsutismo Aumento glicemia, intolerancia a glucosa Aumento TA Estrías cutáneas Miopatías Osteoporosis Cataratas subcapsulares posteriores Alt menstruales, disfunción eréctil Necrosis ósea a vascular
  48. 48. Inmunosupresión  10 mg prednisona al día  Infecciones graves: nuevas o reactivarse  Tuberculosis, herpes zoster
  49. 49. Metaboli smode la glucosa Tracto gastroint estinal Gluconeogenesis hepática Insulinorresistencia Limitan uso sist glucosa Producción pancreática insulina  Gastritis  Ulcera  Sangrado  Pancreatitis  Esteatosis hepática  Ruptura de víscera hueca  Metilprednisolona IV
  50. 50. Huesos Osteoporosis Osteoblastos= aumentan # ciclos de remodelación ósea Aumenta secreción PTH Aumenta excreción urinaria calcio Disminuye la matriz ósea Disminuye absorción intestinal calcio
  51. 51. Efecto cardiov ascular Alteracio nes lipidicas HTA  Retención sodio y agua  Aumenta vol. sanguíneo  Aumentan resistencias periféricas Aterosclerosis  Incremento de colesterol y triglicéridos
  52. 52. Piel Músc ulos  Atrofia dérmica  Purpura  Acné  Hipertricosis  Alopecia  Estrías  Deficiencia en reparación de heridas Estimula la degradación de proteínas a aminoácidos Atrofia y debilidad proximal
  53. 53. Aplicaciones Diagnosticas  Dx de hipercolesterolismo  Dx diferencial de sindrome de Cushing
  54. 54. Inhibidores de biosíntesis y acción de esteroides corticosuprarrenales  Mitotano  Metirapona  Aminoglutetimida  Cetoconazol  trilostano
  55. 55. Aminoglutetimida  Mecanismo de acción  Inhibe la conversión enzimática de colesterol a pregnenolona, reduciendo por tanto la síntesis adrenal de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos y mineralocorticoides.  CYP11A1, CYP11B1
  56. 56. Aplicación terapéutica  Combate neoplasias hormonalmente reactivas: Próstata y mama  Dosis habitual: 250mg cada 6h con incrementos de 250mg/ día a intervalos de una a dos semanas hasta alcanzar el efecto bioquímico deseado
  57. 57. Cetoconazol  Antimicotico : Inhibe la esteroidogenesis suprarrenal y Gonadal, inhibe la CYP17 y en dosis mayores también la CYP11A1  Dosis: 600 a 800 mg/día (en dos fracciones) y en algunos casos 1200mg/día en dos o tres fracciones
  58. 58. Metirapona  Inhibidor selectivo de la CYP11B1  Se usa para diagnosticar a individuos con Síndrome de Cushing  Para tratar el hipercorticismo, que es resultado de neoplasias suprarrenales o tumores que producen ACTH en forma ectópica.  En periodos prolongados produce Hirsutismo
  59. 59. Antiglucocorticoides  Antagonista de receptores de progesterona MIFEPRISTONA se utiliza como antiprogestageno y puede terminar con el embarazo temprano  Se a estudiado como posible agente terapéutico en personas con hipercorticismo
  60. 60. Conclusiones  1. Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico determinado debe fijarse empíricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cambiar la etapa y la actividad de la enfermedad.  2. Una dosis aislada de GS, incluso elevada, no tiene prácticamente efectos nocivos.  3. Pocos días de tratamiento con GS, en ausencia de contraindicaciones específicas, no producen generalmente resultados desfavorables excepto en las dosis más extremas.
  61. 61. Conclusiones  4. Cuando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses, y en la medida en que la dosis exceda el equivalente al tratamiento de sustitución, aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales.  5. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administración de GS no constituye un tratamiento etiológico ni curativo, sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios.  6. La suspensión abrupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entraña un riesgo significativo de insuficiencia adrenal, de tal severidad que puede poner en peligro la vida

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