Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Эффективный дизайн клинических исследований

315 views

Published on

Доклад ИФАРМА на форуме Института Адама Смита "Клинические исследования в России"

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Эффективный дизайн клинических исследований

  1. 1. ЭФФЕКТИВНЫЙ ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Наталья Востокова Исполнительный директор ООО «ИФАРМА» 24 ноября 2015 г.
  2. 2. 2 ТЕМА СЕМИНАРА • Эффективный дизайн клинических исследований 2 и 3 фазы • Возможности применения адаптивного дизайна в локальных клинических исследованиях
  3. 3. 3 ПЛАН СЕМИНАРА • Концепция исследований 2 и 3 фазы • Что такое адаптивный дизайн • Преимущества и риски адаптивного дизайна • Препараты next-in-class • Примеры успешной реализации адаптивного дизайна
  4. 4. 4 НАУЧНЫЙ ЭКСПЕРИМЕНТ Цели РезультатДизайн
  5. 5. 5 ФАЗА 2 = пилотное исследование (pilot trial) • Цели  Результат • работает или нет • оптимальный режим дозирования • предварительные данные по эффективности для планирования 3 фазы • Дизайн – быстро и показательно
  6. 6. 6 ФАЗА 2 Рандомизация Доза 1 Доза 2 Доза 3 Плацебо Ответ
  7. 7. 7 ФАЗА 3 = решающее исследование (pivotal trial) • Цели  Результат • протестировать гипотезу с заранее предсказанным результатом • Дизайн – с минимальным риском
  8. 8. 8 ФАЗА 3 Рандомизация Исследуемый препарат «Золотой стандарт» Ответ
  9. 9. 9 ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ • Основная конечная точка • Частота достижения эффекта • Изменение показателя • Гипотеза • Превосходство • Не уступающая [эффективность] • Эквивалентность Цель исследования Механизм действия препарата Основная конечная точка Гипотеза Н0 ↔ На Расчет размера выборки Длительность терапии и наблюдения Способ сбора данных Алгоритм принятия решения Ожидаемое значение в группе контроля
  10. 10. 10 ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Адаптивный дизайн Классический дизайн«Доисторический дизайн»
  11. 11. 11 АДАПТИВНЫЙ ДИЗАЙН • Исследование, в котором предварительно запланирована возможность модифицировать какой-либо аспект дизайна или гипотезы на основании промежуточного анализа данных • в соответствии с заранее продуманным планом • в предварительно выбранные временные точки • заслепленный или расслепленный • с тестированием гипотезы или без него
  12. 12. 12 ХОРОШО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ • Адаптация критериев включения на основании анализа исходных данных • Адаптация для удержания мощности исследования на основании заслепленного промежуточного анализа всего массива данных • Адаптация на основании промежуточного анализа параметров, не связанных с эффективностью • Адаптация с использованием метода последовательных групп и расслепленный анализ досрочного завершения исследования по причине недостатка преимуществ или эффективности • Адаптация плана анализа данных, не зависящая от разницы межгрупповых отличий в рамках исследования
  13. 13. 13 НЕДОСТАТОЧНО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ • Адаптации в исследованиях подбора дозы • Адаптивная рандомизация на основании сравнительного ответа на терапию в группах • Адаптация размера выборки на основании промежуточного анализа величины эффекта • Адаптация популяции пациентов на основании оценки эффекта исследуемой терапии • Адаптация конечных точек на основании промежуточной оценки эффекта исследуемой терапии • Адаптация в виде включения параметров нескольких исследований в одно исследование • Адаптации в исследовании неуступающей эффективности
  14. 14. 14 ПРЕИМУЩЕСТВА АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА • Более эффективное получение данных • Меньшая длительность исследования • Меньшее число пациентов • Повышение вероятности успеха в достижении целей исследования • Улучшение понимания эффектов исследуемого препарата  Оптимизация разработки препаратов по сравнению с классическим неадаптивным подходом
  15. 15. 15 РИСКИ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА • Искажения и системные ошибки (bias) • Неправильная интерпретация результатов промежуточного анализа • Недостижение цели исследования
  16. 16. 16 СНИЖЕНИЕ РИСКОВ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА • Хорошо спланированное исследование • Продуманное статистическое обоснование • Корректировка α для множественного анализа • Минимальная четко запланированная адаптация • предварительно запланированная модификация изучаемых параметров • без коррекции статистических методов • Уместное применение • Комитет по мониторингу данных (DMC)
  17. 17. 17 ПРЕПАРАТЫ NEXT-IN-CLASS • Оригинальные защищенные патентом препараты • Действуют на известные биомишени • По структуре и механизму действия напоминают существующие препараты • Высокая предсказуемость эффектов у человека • Возможность достижения лучших показателей благодаря «доработке» оригинальной молекулы • Меньше затрат и более сжатые сроки разработки  Малорисковая R&D стратегия
  18. 18. 18 ПРОГРАММА МИНПРОМТОРГА ПРОЕКТ ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПОСТАНОВЛЕНИЕ от _______ 2015 г. № _______ Об утверждении правил предоставления субсидий из федерального бюджета на возмещение российским организациям части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию инновационных аналогов лекарственных препаратов = отдельный блок проектов Минпромторга, направленных на разработку препаратов next-in-class
  19. 19. 19 ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ NEXT-IN-CLASS • Возможность использования данных препаратов того же фармакологического класса для планирования исследования (формулирование гипотезы, расчет выборки, конечные точки) • Сравнение с лучшим препаратом в классе • Исследования неуступающей эффективности (non- inferiority) • Возможность применения адаптивного дизайна
  20. 20. 20
  21. 21. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТА Моно- и комбинированная терапия
  22. 22. 22 СД 2 ТИПА, ИНГИБИТОР DPP-4 Скрининг Монотерапия 12 недель Комбинированная терапия 24 недели Наблюдение Госоглиптин  Госоглиптин+Метфорин Вилдаглиптин  Вилдаглиптин+Метформин ЭТАП 1 ЭТАП 2 Промежуточный анализ Итоговый анализ
  23. 23. 23 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Комбинация Этап 1 Монотерапия Рандомизация 299 пациентов с СД2 типа, ранее не получавших лечение Госоглиптин N=149 Госоглиптин + Метформин N=122 Вилдаглиптин N=150 Вилдаглиптин + Метформин N=114 ~ 20% не перешли во второй этап исследования
  24. 24. 24 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ И ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ ∆HbA1c, % Госоглиптин Вилдаглиптин Монотерапия (Н12-Н0) -0.93% -1.03% ∆ [97.5% CI] 0,104% [-0,133 до 0,342] верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4 Комбинация (Н36-Н0) -1.29% -1.35% ∆ [97.5% CI] 0,057% [-0,187 до 0,300] верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4
  25. 25. ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА Промежуточный анализ с использованием статистики в малых выборках
  26. 26. 26 ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗОВ, ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР Ха ФАКТОРА Скрининг Рандомизация Протезирование коленного сустава Лечение в стационаре Окончание терапии Наблюдение День Д-14…-1 Д0 Д1 Д4 Д7 Д12±2 Д21 Д42 1) Тиарексабан в два приема утром и вечером (первая доза вечером > 10 часов после операции) - 50 мг - 100 мг выбор оптимальной дозы на 1 этапе - 150 мг 2) Эноксапарин 40 мг п/к (первая доза вечером накануне операции)
  27. 27. 27 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Оценка эффективности Этап 1 Подбор дозы Рандомизация 190 пациентов с протезированием коленного сустава (профилактика тромбоэмболии) Тиарексабан 50 мг N=21 Тиарексабан 100 мг N=21 Тиарексабан 100 мг N=21+52=73 Тиарексабан 150 мг N=20 Эноксапарин 40 мг N=22 Эноксапарин 40 мг N=22+54=76 Промежуточный анализ Итоговый анализ
  28. 28. 28 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ (80 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, SIMON'S MINIMAX) Тиарексабан Эноксапарин N = 2250 мг N = 21 100 мг N = 21 150 мг N = 20 Суммарный показатель ВТЭ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 5 (22.7%) частота развития ТГВ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 4 ( 18.2%) частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (9.1%) частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (4.5%) Общая частота геморрагических осложнений 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (19.0%) 1 (4.5%) частота больших и клинически значимых малых кровотечений 2 (9.5%) 0 (0.0%) 1 (4.8%) 1 (4.5%)
  29. 29. 29 ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ (150 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, NON-INFERIORITY) Тиарексабан 100 мг N = 73 Эноксапарин N = 76 Суммарный показатель ВТЭ 14 (19.2%) 21 (27.6%) ∆ [97.5% CI] 8.45% [-3.01%; 19.59%] Нижняя граница 97.5% ДИ > -5.00% частота развития ТГВ 14 (19.2%) 20 (26.3%) частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 2 (2.6%) частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 1 (1.3%) Общая частота геморрагических осложнений 1 (1.4%) 2 (2.6%) частота больших и клинически значимых малых кровотечений 0 (0.0%) 2 (2.6%)
  30. 30. ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА Промежуточный анализ с оценкой суррогатной конечной точки
  31. 31. 31 ВИЧ, ННИОТ СКРИНИНГ ПРИЕМ ИССЛЕДУЕМОЙ ТЕРАПИИ НАБЛЮДЕНИЕ VM-1500 20 мг +АРТ VM-1500 40 мг + АРТ Эфавиренз 600 мг + АРТ В1 B2 В6 В8 В10 B11 Н-2 Н0 Н12 Н24 Н48 Н52 ↑ ↑ ↑ ↑ Рандомиз ация Суррогатная конечная точка (промежуточный анализ) Основная конечная точка (итоговый анализ) Окончание терапии
  32. 32. 32 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ Этап 2 Оценка эффективности Этап 1 Подбор дозы Рандомизация 150 пациентов с ВИЧ, ранее не получавших лечение VM-1500 20 мг N=30 VM-1500 40 мг N=30 VM-1500 40 мг N=30+30=60 Эфавиренз 600 мг N=30 Эфавиренз 600 мг N=30+30=60 Промежуточный анализ Итоговый анализ
  33. 33. 33 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ (90 ПАЦИЕНТОВ, РНК ВИЧ < 400 КОПИЙ/МЛ НА НЕДЕЛЕ 12, NON-INFERIORITY) Пациенты с РНК ВИЧ < 400 копий/мл Неделя VM-1500 20 мг N=30 VM-1500 40 мг N=29 EFV 600 мг N=27 Н12 28 (93.3%) 25 (86.2%) 22 (81.5%) ∆ [97.5% CI] 11.85% [-2.59%; 26.92%] 4.73% [-11.50%; 20.83%] Нижняя граница 97.5% ДИ > -15.00% * Итоговый анализ в Q1 2016 г.
  34. 34. 34 ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Применение адаптивного дизайна позволяет оптимизировать сроки и ресурсы при разработке инновационных препаратов next-in-class
  35. 35. 35 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ Наталья Востокова Исполнительный директор ООО «ИФАРМА» Россия, 143026, Москва Территория ИЦ «Сколково» ул. Нобеля, д.7 Моб.: +7 (926) 098-3633 Тел.: +7 (495) 276-1143 Факс: +7 (495) 276-1147 Эл. адрес: nv@ipharma.ru Веб-сайт: www.ipharma.ru

×