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Focus bifosfonati-sicoi-2013

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  1. 1. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13   Focus sulla gestione preoperatoria del paziente in terapia con bifosfonatiFumagalli L1, Di Marco A2, Parenti A1, Volpi R3.1 Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto OrtopedicoGaleazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Reparto di Implantologia e Riabilitazione Orale (Dr. T. Testori)2 Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, I.R.C.C.S. Istituto OrtopedicoGaleazzi, Clinica Odontoiatrica (Direttore: Prof. R.L. Weinstein), Unità di Chirurgia Orale (Prof. J. Motta)3 Past President SISBO (Società Italiana Studio Bifosfonati in Odontoiatria)I bifosfonati sono farmaci che hanno avuto una notevole diffusione specialmente negliultimi anni (1) e vengono comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi, delleneoplasie ossee primarie o secondarie a metastasi e del morbo di Paget. Il loro impiego è consigliato per l’azione inibitoria sulle cellule neoplastiche, per lariduzione nell’incidenza di fratture in pazienti con osteoporosi (2) determinata da uneffetto inibitorio sull’attività osteoclastica (3).È stato visto come queste molecole abbiano, a differenza di altri farmaci, un effettofarmacologico molto più prolungato dopo la loro interruzione della somministrazione edeterminato dal forte legame con l’idrossiapatite. Anche dopo l’interruzione dellasomministrazione, si verifica a distanza di tempo, un rilascio di molecolefarmacologicamente attive. [1]Questa caratteristica risulta utile per il paziente poiché il rilascio prolungato protegge neltempo il paziente da fratture ossee anche dopo l’interruzione della terapia ma ne prolungaanche gli effetti collaterali ed eventi avversi.Una tra le più importanti complicanze dell’ assunzione di bifosfonati è la recente dicomparsa di episodi di osteonecrosi a livello del cavo orale successivi a interventi dichirurgia orale oncologica, estrattiva o implantare. (4-7)Questo evento si verifica come una incompleta guarigione del sito trattato con esposizionedel piano osseo e successiva necrosi.Tuttavia è possibile notare come non tutti i bifosfonati siano uguali in termini di potenza diazione ed è stata stilata una Tabella che li classifica in base a questo fattore . Tab 1Molecola Somministrazione PotenzaEtidronato Per os 1Clodronato Per os, EV 10Tiludronato Per os 10Pamidronato EV 100Neridronato 100Alendronato Per os 100-1000   1  
  2. 2. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  Climadronato 100-1000Olpadronato 100-1000Ibandronato Per os, EV 1000-10000Risedronato Per os 1000-10000Zoledronato EV >10000Tra i bifosfonati si annovera una sottoclasse detta amino-bifosfonati per la presenza di ungruppo amminico lungo la catena molecolare. Questa sottoclasse si caratterizza per unapotenza inibitoria superiore.La via di somministrazione rappresenta un importante fattore da prendere inconsiderazione nella richiesta anamnestica. Farmaci somministrati per endovena hannouna documentata storia di episodi di osteonecrosi rispetto a farmaci somministrati per os(8). Pazienti in terapia con bifosfonati orali sono meno soggetti a questo tipo dicomplicanza. Tuttavia considerando la quantità di prescrizioni appare evidente che,nonostante il basso tasso di incidenza di complicanze in pazienti con terapia orale dibifosfonati, l’incidenza assoluta potrebbe essere più elevata.Dai dati della letteratura, appare evidente come la regione più soggetta a questo tipo dicomplicanze sia la mandibola rispetto alla maxilla.(5, 8, 9)Altri fattori di rischio per l’insorgenza dell’osteonecrosi da bifosfonati sembrano essere l’etàavanzata , il diabete, l’obesità, il fumo e fattori genetici (10-13) (14) (15) (16) (17)Il rischio di sviluppare questa complicanza risulta quindi essere correlato a una serie difattori (18) (Tab 2) : • Patologia correlata all’assunzione di bifosfonati • Principio attivo • Dosaggio e via di somministrazione • Durata del trattamento (19, 20) • Distretto del cavo orale trattatoTab 2. Fattori di rischio in grado di sviluppare l’osteonecrosi da bifosfonati. Basso rischio Alto rischioPatologia primaria benigna (osteoporosi) Patologia primaria maligna (neoplasia)Molecola a bassa potenza Molecola ad alta potenza (aminobifosfonati)Somministrazione per os Somministrazione EVTrattamento breve durata Trattamento lunga durata (> 2-3 anni) (19)Maxilla Mandibola   2  
  3. 3. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  In implantologia una recente analisi sulla sopravvivenza implantare nei pazienti in terapiacon bifosfonati ha messo in luce come non esista una controindicazione all’inserimento diimpianti in questa categoria di pazienti (assunzione per os) (21). Risulta invececontroindicato nei pazienti in terapia con farmaci somministrati per via endovenosa.L’operatore deve considerare che l’effetto di questo tipo di terapie non si esplicasolamente attraverso una riduzione del turnover osseo, ma anche a livello vascolare conun’azione anti-angiogenetica (22, 23) e a livello epiteliale (24-26).In relazione a queste considerazione in ambito implantologico potrebbe evidenziarsi ilsuggerimento clinico di: • Assicurare una chiusura per prima intenzione della ferita chirurgica per evitare esposizioni iatrogene del substrato osseo • Ridurre il ricorso a grandi interventi di rigenerazione ossea privilegiando il posizionamento di impianti in osso nativo.Nel campo della prevenzione della complicanza sono state condotte numerose ricerce perpoter ricercare fattori ematochimici che possano essere considerati predittivi per losviluppo di osteonecrosi da bifosfonati. Il dosaggio serico del telopetpide c-terminale (CTX)è stato visto essere messo in relazione alla probabilità di insorgenza della complicanza(27) (20, 28). Tuttavia altre ricerche non hanno riscontato una variazione specifica delpeptide (29-31) DIAGNOSI DELLA BRONJDal momento che nemmeno una definizione universalmente accettata di osteonecrosi deimascellari è stata individuata, nel 2009 l’AAOMS (American Association of Oral andMaxillofacial Surgeons) in una consensus conference coniò la definizione più utilizzata edei criteri clinici per identificare e stadiare i pazienti sofferenti. Una standardizzazione deicriteri diagnostici torna utile anche per facilitare i futuri studi clinici ed epidemiologici. Un paziente è sofferente di BRONJ se soddisfa tutti i tre seguenti criteri: 1. Corrente o pregresso trattamento con bisfosfonati; 2. Fenestrazione ossea necrotica che perduri più di otto settimane nella regione maxillofaciale; 3. Nessuna storia di terapia radiante dei mascellari. ARONJIl termine ARONJ (AntiResorptive agent induced OsteoNecrosis of the Jaw) è statoconiato dal panel dell’ADA (American Dental Association) nel novembre 2011. Questotermine nasce dall’esigenza di ampliare la definizione di osteonecrosi dei mascellariincludendo oltre che quelle indotte dai bisfosfonati anche quelle provocate da altri agentiantiosteolitici sviluppatisi in seguito. In particolare nel 2010 venne approvato dall’FDA ilDenosumab (anticorpo umano monoclonale) come agente antiosteolitico per il trattamento,prima, dell’osteoporosi post-menopausa, ed in seguito per quella paraneoplastica. Questofarmaco pare essere correlato anch’esso ad insorgenza di osteonecrosi dei mascellari in   3  
  4. 4. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13   maniera similare ai bisfosfonati. Allo stesso modo altri farmaci (inibitori della catepsina K) parrebbero associati. L’ADA suggerisce che tutte le osteonecrosi indotte da farmaci inibitori il riassorbimento osseo vengano raggruppate sotto la definizione di ARONJ a meno che non sia necessario rivolgersi ad una particolare classe di molecole per cui si userà una specifica denominazione (per es. BRONJ) (32). PROTOCOLLI CHIRURGICI E TERAPEUTICI Di seguito si riassumono i principali e più recenti protocolli terapeutici attualmente adottati selezionati tra le più autorevoli cliniche universitarie. Protocolli Terapeutici Adottati Chirurgia Terapia Drug Terapia in unica Post Clorexidina Altre Bronj/Pz Holyday Prechirurgica seduta chirurgica Si 0,20% 3 gg Seduta preop. 23 pz., 31 exo, 0 Amoxicillina cps 1 igieneUniversità di Uguale per BRONJ, 1 guarigione No No gr (1cp/8ore da 3 professionale Milano (33) 17 gg ritardata risolta a 2 mesi gg pre-intervento) Si 1% gel 3 (2-3 sett. volte/dìX15gg prechirurgia) Se dolorabilità >5 Si,1 Amoxicillina e acido Clavulanico Uguale mese cps 1 gr per una pre- (1cp/8oreX3gg settimana interv. poi 60 pz.,185 exo, 4 Università 1cp/12oreX4gg) BRONJ a 3 mesi, 1 di Verona No n.d. + BRONJ a 6 mesi (34) 1 mese post- Metronidazolo cps interv. Uguale (500 mg 1cp/8oreX3gg poi per una 1cp/12oreX4gg) settimana   4  
  5. 5. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13   Seduta igiene professionale (1 sett. prechirurgia) 176 pz., 542 exo (91 Amoxicillina + PRGF + con PRGF, 85Università di Acido Clavulanico Uguale per Membrane g.cont.), 5 BRONJ No Si n.d. (dal g.cont. ritrattati Torino (35) cps 1 gr 5 gg Fibriniche (1cp/8oreX1g) Autogene con PRGF guariti) Evitare Anestesie Intraligament ose e Intrapapillari Amoxicillina e Acido Clavulanico cps 1 gr 32 pz. (12 in tp con se Tp>3 (1cp/12oreX2sett) BP per o.s.), 15 attiUniversità di anni, 6 Uguale per Si (0,20% Valutazione chirurgici, 0 BRONJ, 9 Milano- mesi DH Si una Preoperatoria) sCTX guarigioni ritardate a 30-Bicocca (27) (se fattori Metronidazolo settimana 45 gg, 6 a 45-90 gg. di rischio) cps (250 mg/dìX2sett) Omoprazolo cps (20 mg/dì) - Sciacqui con acqua calda bicarbonato sodico= 1 mese Amoxicillina (2gr) Clorexidina in - Vit E in gel da applicare sulla zona + Metronidazolo gel da interessata = 1 mese Uguale fino a Protocollo (1gr) /giorno da applicare sulla - Vit E 1000 UI /die, vit D 5000 UI/ die NO Si 10gg dopo SISBO(36) 4gg prima della zona - Suture riassorbibili chirurgia chirurgia interessata = 1 - Controlli ogni 15gg x 2 mesi con mese lavaggi di soluzione fisiologica - Interruzione di alcool e fumo GESTIONE PRATICA DEL PAZIENTE E TERAPIA FARMACOLOGICA PREVENTIVA. Poichè a tutt’oggi non esiste una terapia del tutto predicibile e risolutiva, l’atteggiamento più corretto è quello volto a prevenire l’insorgenza di Bronj.   5  
  6. 6. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  Pur in assenza di un’evidenza definitiva, può essere utile, qualora le condizioni sistemiche loconsentano, una drug-holiday (DH) nei 3 mesi precedenti e in quelli successivi soprattuttonei pazienti in terapia da più di 3 anni in associazione alla terapia steroidea. (37)Allo stato delle conoscenze attuali è chiaro come la prevenzione di sovrainfezioni deglialveoli post-estrattivi sia di primaria importanza.Nell’ottica di una riduzione drastica della carica batterica del cavo orale, come ampiamentediscusso in letteratura è utile far precedere all’atto chirurgico una seduta di igiene oraleprofessionale full-mouth in cui si forniscano anche indicazioni preoperatorie al paziente intema di profilassi e di abbattimento della carica batterica. (5, 38)Allo stesso modo la prescrizione di clorexidina sia come collutorio che come gel topicopost-operatorio ha un indiscutibile ruolo nell’abbattimento della carica batterica del cavoorale, come testimoniato dalla letteratura medica sia odontoiatrica che generale (39, 40) Il ruolo di particolari microrganismi nella patogenesi della BRONJ è tuttora argomento didiscussione, in particolar modo hanno destato grande interesse gli actinomiceti(Actnomyces spp.). Essi sono frequenti colonizzatori del cavo orale presenti in placcadentale, tartaro solchi gengivali e tasche parodontali (41). Il potenziale patogenetico diquesti batteri è ben conosciuto ed essi sono frequentemente associati ad infezioniostemelitiche di capo e collo. Inoltre un significativo numero di specie di actinomiceti(ricordiamo: batteri Gram+ aerobi/anaerobi facoltativi/anaerobi obbligati) è stato isolato dadiversi autori in numerosi casi di BRONJ (42-45) . Tuttavia se l’infezione actinomicetica siaprimaria o secondaria è ancora da chiarire del tutto a causa della sua prevalenza nel cavoorale. Per questi motivi l’utilizzo di metronidazolo ed amoxicillina potrebbe essere unaassociazione farmacologica valida così come per la prevenzione e cura, di altre infezionibatteriche anaerobiche putative responsabili dell’osteonecrosi. L’atto chirurgico in sé deve rispettare le regole della minor traumaticità ed invasivitàpossibile, chiaramente con l’obbligo di debridment della zona post estrattiva ed ilmanaging delle strutture ossee (setti inter-radicolari e creste alveolari). Tutti quegliaccorgimenti per non inficiare la guarigione successiva della ferita chirurgica dovrannoessere adottati come ad esempio evitare anestesie intraligamentose o intrapapillari,che porterebbero ad una ischemia locale come suggerito dalla scuola di Torino, delicatocurettage dell’alveolo post-estrattivo e dei tessuti duri, lavaggi post-estrattivi con soluzionefisiologica o clorexidina (46). Le resezioni ossee possono essere condotte con l’utilizzo dimanipoli laser Er:YAG, ciò al fine di ottenere tagli precisi e minimamente invasiviriducendo al minimo sia l’insulto termico ai tessuti adiacenti che biostimolando la zonacome testimoniato specialmente da ricerche della scuola di Parma sul trattamento delleBRONJ conclamate. La lunghezza d’onda del laser Er:YAG ha grandi potenzialità sultessuto osseo offrendo una capacità di taglio ottima che non carbonizza, non coagula, nondanneggia i tessuti molli e fornisce una superficie ablata favorevole alla colonizzazionecellulare successivamente durante la guarigione (47). In alternativa gli strumenti rotanti abassa velocità (ca. 40.000 rpm), meglio se multilama, sono valide alternative se inpossesso di buona capacità di taglio ed usati sotto abbondante irrigazione (con soluzionefisiologica) come da normali protocolli per la chirurgia ossea. La chirurgia non deve necessariamente essere flapless, anzi la chiusura per primaintenzione, qualora possibile, è da ricercarsi. A tale proposito molto interessante risultaessere l’utilizzo di membrane piastriniche autologhe (realizzate secondo le metodichetradizionali già ben descritte in letteratura: prelievo fresco di 15 ml di sangue, aggiunta dianticoagulante, centrifugazione, separazione del PRGF e formazione della membranapiastrinica autologa grazie all’aggiunta di cloruro di calcio) sia in termini di miglioramentodel comfort postoperatorio che per la sutura e chiusura dell’alveolo. I fattori di crescita   6  
  7. 7. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13   contenuti nel PRGF risultano essere inibiti abitualmente dai bisfosfonati e sono una fonte addizionale che promuovono l’angiogenesi e la guarigione sia ossea che mucosa Nel periodo postoperatorio è anche indicata la biostimolazione laser -assistita (LLLT, Low Level Laser Therapy), con laser Nd:YAG per esempio a bassa intensità, seguendo il protocollo dell’università di Parma come per la chirurgia ossea: lughezza d’onda 1064 μm, 1,25 W di potenza, 15 Hz di frequenza, fibre da 320 μm, non a contatto, per un minuto, ripetuta 5 volte 46; oppure Fototerapia laser-assistita (LPT, Laser PhotoTherapy) con laser a diodo (InGaAIP, Indio-Gallio-Fosfuri d’Alluminio), a 660 μm, 40 mW focalizzato a contatto con l’osso esposto ed i tessuti attorno (37); anche se vi sono molti diversi protocolli di biostimolazione documentati in letteratura. La guarigione poi va attentamente seguita con follow-up ben scadenzati e per lungo periodo, consigliabili ad una settimana, 15 giorni, 1 mese, 6 mesi ed un anno. In caso di esposizioni prolungate alle visite di controllo è consigliabile effettuare lavaggi dell’alveolo con clorexidina al 12-20% o soluzione fisiologica o iodopovidone al 10%. Se l’esposizione perdurasse oltre i 6 mesi, e non recedesse con al massimo 3 cicli di copertura antibiotica completi si dovrà prendere in considerazione il managing di BRONJ conclamata, con le terapie più opportune. Il follow-up ovviamente è per la valutazione in particolare dell’alveolo post-estrattivo, ma anche del cavo orale in generale, in quanto c’è da ricordare sempre che la categoria di pazienti che stiamo trattando deve essere seguita con protocolli di prevenzione molto rigorosi per evitare di dover subire altre estrazioni, che in ogni caso risulterebbero delle manovre con dei rischi ancora non del tutto quantificabili né prevedibili sulla base dei farmaci che assumono e delle condizioni associate. In conclusione valutando le diverse scuole e protocolli applicati sia su pazienti in terapia con bisfosfonati per o.s. che per i.v. con fattori di rischio concomitanti statisticamente rilevanti abbiamo evidenziato che il protocollo operativo più comunemente adottato nei pazienti candidati alla chirurgia orale risulta essere il seguente:• Seduta professionale di igiene la settimana precedente la chirurgia• Terapia antibiotica profilattica con Amoxicillina ed Acido Clavulanico cps 1 gr. una compressa ogni 12 ore dal giorno precedente e Metronidazolo cps da 250 mg una al giorno dal giorno precedente• Risciacqui con clorexidina coll. 0,12% dal giorno precedente• Anestesia loco-regionale o tronculare evitando anestesie intraligamentose o intrapapillari• Esecuzione dell’intervento estrattivo con il minor numero di sedute applicando tutte le tecniche che riducano al minimo i danni tissutali o ritardino la guarigione• In fase di sutura deve essere ricercata la chiusura per prima intenzione• Terapia farmacologica post-chirurgica identica alla profilattica fino alla rimozione della sutura, rivalutazione e prolungamento fino ad un massimo di 3 cicli completi consecutivi• Altrettanto utili per la gestione del discomfort postoperatorio e per l’ottenimento della guarigione si sono dimostrati l’applicazione di PRGF, membrane piastriniche in fase di sutura, biostimolazione ossea e mucosa in fase di ostetotomia e chiusura• Eventuali sedute di biostimolazione laser-assistita sono di beneficio qualora la guarigione fosse ritardata Protocollo Terapeutico   7  
  8. 8. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13   Chirurgia Drug Terapia Terapia   Altri in unica ClorexidinaHolyday Prechirurgica Postchirurgica   accorgimenti seduta ABT professionale (1 sett. prechirurgia) • Amoxicillina e Evitare Anestesie Acido Intraligamentose e Si (0,12% Intrapapillari Clavulanico cps Preoperatoria) 1 gr (1gr/12ore Uguale per fino alla dal giorno rimozione della PRGF + Membrane No Si precedente) sutura ripetibile fino a Si (0,12% Fibriniche Autologhe Postoperatoria • Metronidazolo 3 cicli consecutivi per 15 gg. cps (250 mg/dì LLLT (Low-Level- Si gel orale 1% dal giorno Laser-Therapy) precedente) Chirurgia ossea con Nd:Yag Laser          Suggerimenti  clinici  nel  paziente  in  terapia  con  bifosfonati    Eseguire  una  terapia  farmacologica  preoperatoria  e  postoperatoria    Evitare  anestesie  di  tipo  intralegamentoso  o  intrapapillare    Privilegiare  il  posizionamento  di  impianti  in  osso  nativo        Assicurare  una  chiusura  per  prima  intenzione    Follow-­‐up  frequenti  durante  le  fasi  iniziali  di  guarigione        1.   Siris  ES,  Pasquale  MK,  Wang  Y,  Watts  NB.  Estimating  bisphosphonate  use  and  fracture  reduction  among  US  women  aged  45  years  and  older,  2001-­‐2008.  Journal  of  bone  and  mineral  research   :   the   official   journal   of   the   American   Society   for   Bone   and   Mineral   Research  2011;26:3-­‐11.  2.   MacLean   C,   Newberry   S,   Maglione   M,   McMahon   M,   Ranganath   V,   Suttorp   M,   et   al.  Systematic  review:  comparative  effectiveness  of  treatments  to  prevent  fractures  in  men  and  women   with   low   bone   density   or   osteoporosis.   Annals   of   internal   medicine   2008;148:197-­‐213.  3.   Russell   RG,   Watts   NB,   Ebetino   FH,   Rogers   MJ.   Mechanisms   of   action   of  bisphosphonates:  similarities  and  differences  and  their  potential  influence  on  clinical  efficacy.  Osteoporosis   international   :   a   journal   established   as   result   of   cooperation   between   the  European  Foundation  for  Osteoporosis  and  the  National  Osteoporosis  Foundation  of  the  USA  2008;19:733-­‐759.  4.   Khosla   S,   Burr   D,   Cauley   J,   Dempster   DW,   Ebeling   PR,   Felsenberg   D,   et   al.  Bisphosphonate-­‐associated   osteonecrosis   of   the   jaw:   report   of   a   task   force   of   the   American     8  
  9. 9. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  Society   for   Bone   and   Mineral   Research.   Journal   of   bone   and   mineral   research   :   the   official  journal  of  the  American  Society  for  Bone  and  Mineral  Research  2007;22:1479-­‐1491.  5.   Ruggiero   SL,   Fantasia   J,   Carlson   E.   Bisphosphonate-­‐related   osteonecrosis   of   the   jaw:  background   and   guidelines   for   diagnosis,   staging   and   management.   Oral   surgery,   oral  medicine,  oral  pathology,  oral  radiology,  and  endodontics  2006;102:433-­‐441.  6.   McLeod   NM,   Brennan   PA,   Ruggiero   SL.   Bisphosphonate   osteonecrosis   of   the   jaw:   a  historical  and  contemporary  review.  The  surgeon  :  journal  of  the  Royal  Colleges  of  Surgeons  of  Edinburgh  and  Ireland  2012;10:36-­‐42.  7.   Marx  RE,  Cillo  JE,  Jr.,  Ulloa  JJ.  Oral  bisphosphonate-­‐induced  osteonecrosis:  risk  factors,  prediction   of   risk   using   serum   CTX   testing,   prevention,   and   treatment.   Journal   of   oral   and  maxillofacial   surgery   :   official   journal   of   the   American   Association   of   Oral   and   Maxillofacial  Surgeons  2007;65:2397-­‐2410.  8.   Ruggiero   SL,   Mehrotra   B,   Rosenberg   TJ,   Engroff   SL.   Osteonecrosis   of   the   jaws  associated   with   the   use   of   bisphosphonates:   a   review   of   63   cases.   Journal   of   oral   and  maxillofacial   surgery   :   official   journal   of   the   American   Association   of   Oral   and   Maxillofacial  Surgeons  2004;62:527-­‐534.  9.   Marx   RE,   Sawatari   Y,   Fortin   M,   Broumand   V.   Bisphosphonate-­‐induced   exposed   bone  (osteonecrosis/osteopetrosis)  of  the  jaws:  risk  factors,  recognition,  prevention,  and  treatment.  Journal  of  oral  and  maxillofacial  surgery  :  official  journal  of  the  American  Association  of  Oral  and  Maxillofacial  Surgeons  2005;63:1567-­‐1575.  10.   Bamias   A,   Kastritis   E,   Bamia   C,   Moulopoulos   LA,   Melakopoulos   I,   Bozas   G,   et   al.  Osteonecrosis  of  the  jaw  in  cancer  after  treatment  with  bisphosphonates:  incidence  and  risk  factors.   Journal   of   clinical   oncology   :   official   journal   of   the   American   Society   of   Clinical  Oncology  2005;23:8580-­‐8587.  11.   Dimopoulos  MA,  Kastritis  E,  Anagnostopoulos  A,  Melakopoulos  I,  Gika  D,  Moulopoulos  LA,   et   al.   Osteonecrosis   of   the   jaw   in   patients   with   multiple   myeloma   treated   with  bisphosphonates:   evidence   of   increased   risk   after   treatment   with   zoledronic   acid.  Haematologica  2006;91:968-­‐971.  12.   Badros   A,   Weikel   D,   Salama   A,   Goloubeva   O,   Schneider   A,   Rapoport   A,   et   al.  Osteonecrosis   of   the   jaw   in   multiple   myeloma   patients:   clinical   features   and   risk   factors.  Journal   of   clinical   oncology   :   official   journal   of   the   American   Society   of   Clinical   Oncology  2006;24:945-­‐952.  13.   Hoff   AO,   Toth   BB,   Altundag   K,   Johnson   MM,   Warneke   CL,   Hu   M,   et   al.   Frequency   and  risk   factors   associated   with   osteonecrosis   of   the   jaw   in   cancer   patients   treated   with  intravenous  bisphosphonates.  Journal  of  bone  and  mineral  research  :  the  official  journal  of  the  American  Society  for  Bone  and  Mineral  Research  2008;23:826-­‐836.  14.   Khamaisi  M,  Regev  E,  Yarom  N,  Avni  B,  Leitersdorf  E,  Raz  I,  et  al.  Possible  association  between   diabetes   and   bisphosphonate-­‐related   jaw   osteonecrosis.   The   Journal   of   clinical  endocrinology  and  metabolism  2007;92:1172-­‐1175.  15.   Wessel   JH,   Dodson   TB,   Zavras   AI.   Zoledronate,   smoking,   and   obesity   are   strong   risk  factors   for   osteonecrosis   of   the   jaw:   a   case-­‐control   study.   Journal   of   oral   and   maxillofacial  surgery   :   official   journal   of   the   American   Association   of   Oral   and   Maxillofacial   Surgeons  2008;66:625-­‐631.  16.   Allen   MR,   Burr   DB.   The   pathogenesis   of   bisphosphonate-­‐related   osteonecrosis   of   the  jaw:   so   many   hypotheses,   so   few   data.   Journal   of   oral   and   maxillofacial   surgery   :   official  journal  of  the  American  Association  of  Oral  and  Maxillofacial  Surgeons  2009;67:61-­‐70.  17.   Lehrer   S,   Montazem   A,   Ramanathan   L,   Pessin-­‐Minsley   M,   Pfail   J,   Stock   RG,   et   al.  Bisphosphonate-­‐induced   osteonecrosis   of   the   jaws,   bone   markers,   and   a   hypothesized  candidate   gene.   Journal   of   oral   and   maxillofacial   surgery   :   official   journal   of   the   American  Association  of  Oral  and  Maxillofacial  Surgeons  2009;67:159-­‐161.     9  
  10. 10. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  18.   Walter  C,  Al-­‐Nawas  B,  Grotz  KA,  Thomas  C,  Thuroff  JW,  Zinser  V,  et  al.  Prevalence  and  risk  factors  of  bisphosphonate-­‐associated  osteonecrosis  of  the  jaw  in  prostate  cancer  patients  with  advanced  disease  treated  with  zoledronate.  European  urology  2008;54:1066-­‐1072.  19.   Akintoye  SO,  Hersh  EV.  Risks  for  jaw  osteonecrosis  drastically  increases  after  2  years  of  bisphosphonate  therapy.  The  journal  of  evidence-­‐based  dental  practice  2012;12:116-­‐118.  20.   Marx   R.   Oral   and   intravenous   bisphosphonates-­‐induced     osteonecrosis   of   the   Jaws:  History,  etiology,  prevention,  and  treatment.  Berlin:  Quintessenz,  2011.  21.   Madrid   C,   Sanz   M.   What   impact   do   systemically   administrated   bisphosphonates   have  on  oral  implant  therapy?  A  systematic  review.  Clinical  oral  implants  research  2009;20:87-­‐95.  22.   Ziebart   T,   Pabst   A,   Klein   MO,   Kammerer   P,   Gauss   L,   Brullmann   D,   et   al.  Bisphosphonates:  restrictions  for  vasculogenesis  and  angiogenesis:  inhibition  of  cell  function  of   endothelial   progenitor   cells   and   mature   endothelial   cells   in   vitro.   Clinical   oral  investigations  2011;15:105-­‐111.  23.   Walter   C,   Pabst   A,   Ziebart   T,   Klein   M,   Al-­‐Nawas   B.   Bisphosphonates   affect   migration  ability   and   cell   viability   of   HUVEC,   fibroblasts   and   osteoblasts   in   vitro.   Oral   diseases  2011;17:194-­‐199.  24.   Walter   C,   Klein   MO,   Pabst   A,   Al-­‐Nawas   B,   Duschner   H,   Ziebart   T.   Influence   of  bisphosphonates   on   endothelial   cells,   fibroblasts,   and   osteogenic   cells.   Clinical   oral  investigations  2010;14:35-­‐41.  25.   Pabst   AM,   Ziebart   T,   Koch   FP,   Taylor   KY,   Al-­‐Nawas   B,   Walter   C.   The   influence   of  bisphosphonates  on  viability,  migration,  and  apoptosis  of  human  oral  keratinocytes-­‐-­‐in  vitro  study.  Clinical  oral  investigations  2012;16:87-­‐93.  26.   Rubegni  P,  Fimiani  M.  Images  in  clinical  medicine.  Bisphosphonate-­‐associated  contact  stomatitis.  The  New  England  journal  of  medicine  2006;355:e25.  27.   Carini   F,   Saggese   V,   Porcaro   G,   Barbano   L,   Baldoni   M.   Surgical   protocol   in   patients   at  risk   for   bisphosphonate   osteonecrosis   of   the   jaws:   clinical   use   of   serum   telopetide   CTX   in  preventive  monitoring  of  surgical  risk.  Annali  di  stomatologia  2012;3:31-­‐36.  28.   Kwon  YD,  Ohe  JY,  Kim  DY,  Chung  DJ,  Park  YD.  Retrospective  study  of  two  biochemical  markers  for  the  risk  assessment  of  oral  bisphosphonate-­‐related  osteonecrosis  of  the  jaws:  can  they  be  utilized  as  risk  markers?  Clinical  oral  implants  research  2011;22:100-­‐105.  29.   OConnell   JE,   Ikeagwani   O,   Kearns   GJ.   A   role   for   C-­‐terminal   cross-­‐linking   telopeptide  (CTX)   level   to   predict   the   development   of   bisphosphonate-­‐related   osteonecrosis   of   the   jaws  (BRONJ)  following  oral  surgery?  Irish  journal  of  medical  science  2012;181:237-­‐242.  30.   Flichy-­‐Fernandez   AJ,   Alegre-­‐Domingo   T,   Gonzalez-­‐Lemonnier   S,   Balaguer-­‐Martinez   J,  Penarrocha-­‐Diago   M,   Jimenez-­‐Soriano   Y,   et   al.   Study   of   serum   CTX   in   50   oral   surgical   patients  treated   with   oral   bisphosphonates.   Medicina   oral,   patologia   oral   y   cirugia   bucal  2012;17:e367-­‐370.  31.   Baim   S,   Miller   PD.   Assessing   the   clinical   utility   of   serum   CTX   in   postmenopausal  osteoporosis   and   its   use   in   predicting   risk   of   osteonecrosis   of   the   jaw.   Journal   of   bone   and  mineral  research  :  the  official  journal  of  the  American  Society  for  Bone  and  Mineral  Research  2009;24:561-­‐574.  32.   Hellstein   JW,   Adler   RA,   Edwards   B,   Jacobsen   PL,   Kalmar   JR,   Koka   S,   et   al.   Managing   the  care   of   patients   receiving   antiresorptive   therapy   for   prevention   and   treatment   of  osteoporosis:   executive   summary   of   recommendations   from   the   American   Dental   Association  Council  on  Scientific  Affairs.  Journal  of  the  American  Dental  Association  2011;142:1243-­‐1251.  33.   Lodi   G,   Sardella   A,   Salis   A,   Demarosi   F,   Tarozzi   M,   Carrassi   A.   Tooth   extraction   in  patients  taking  intravenous  bisphosphonates:  a  preventive  protocol  and  case  series.  Journal  of  oral   and   maxillofacial   surgery   :   official   journal   of   the   American   Association   of   Oral   and  Maxillofacial  Surgeons  2010;68:107-­‐110.     10  
  11. 11. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13  34.   Saia  G,  Blandamura  S,  Bettini  G,  Tronchet  A,  Totola  A,  Bedogni  G,  et  al.  Occurrence  of  bisphosphonate-­‐related   osteonecrosis   of   the   jaw   after   surgical   tooth   extraction.   Journal   of  oral   and   maxillofacial   surgery   :   official   journal   of   the   American   Association   of   Oral   and  Maxillofacial  Surgeons  2010;68:797-­‐804.  35.   Mozzati   M,   Arata   V,   Gallesio   G.   Tooth   extraction   in   osteoporotic   patients   taking   oral  bisphosphonates.   Osteoporosis   international   :   a   journal   established   as   result   of   cooperation  between   the   European   Foundation   for   Osteoporosis   and   the   National   Osteoporosis  Foundation  of  the  USA  2013.  36.   R  V.  linee  guida  SISBO.  VII  Congresso  nazionale  GIBIS.  Bologna,  2009.  37.   Annibali   SPRBCM.   losteonecrosi   dei   mascellari   indotta   da   bifosfonati.   prevenzione,  diagnosi  e  trattamento.  Dental  Cadmos  2010;7:20.  38.   Ruggiero  SL,  Dodson  TB,  Assael  LA,  Landesberg  R,  Marx  RE,  Mehrotra  B,  et  al.  American  Association   of   Oral   and   Maxillofacial   Surgeons   position   paper   on   bisphosphonate-­‐related  osteonecrosis   of   the   jaw   -­‐   2009   update.   Australian   endodontic   journal   :   the   journal   of   the  Australian  Society  of  Endodontology  Inc  2009;35:119-­‐130.  39.   Brecx   M,   Theilade   J.   Effect   of   chlorhexidine   rinses   on   the   morphology   of   early   dental  plaque  formed  on  plastic  film.  Journal  of  clinical  periodontology  1984;11:553-­‐564.  40.   Zucchelli  G,  Pollini  F,  Clauser  C,  De  Sanctis  M.  The  effect  of  chlorhexidine  mouthrinses  on   early   bacterial   colonization   of   guided   tissue   regeneration   membranes.   An   in   vivo   study.  Journal  of  periodontology  2000;71:263-­‐271.  41.   Lugassy   G,   Shaham   R,   Nemets   A,   Ben-­‐Dor   D,   Nahlieli   O.   Severe   osteomyelitis   of   the   jaw  in   long-­‐term   survivors   of   multiple   myeloma:   a   new   clinical   entity.   The   American   journal   of  medicine  2004;117:440-­‐441.  42.   Melo   MD,   Obeid   G.   Osteonecrosis   of   the   maxilla   in   a   patient   with   a   history   of  bisphosphonate  therapy.  Journal  2005;71:111-­‐113.  43.   Hansen  T,  Kunkel  M,  Springer  E,  Walter  C,  Weber  A,  Siegel  E,  et  al.  Actinomycosis  of  the  jaws-­‐-­‐histopathological   study   of   45   patients   shows   significant   involvement   in  bisphosphonate-­‐associated  osteonecrosis  and  infected  osteoradionecrosis.  Virchows  Archiv  :  an  international  journal  of  pathology  2007;451:1009-­‐1017.  44.   Landesberg   R,   Woo   V,   Cremers   S,   Cozin   M,   Marolt   D,   Vunjak-­‐Novakovic   G,   et   al.  Potential   pathophysiological   mechanisms   in   osteonecrosis   of   the   jaw.   Annals   of   the   New   York  Academy  of  Sciences  2011;1218:62-­‐79.  45.   Malden  N,  Beltes  C,  Lopes  V.  Dental  extractions  and  bisphosphonates:  the  assessment,  consent  and  management,  a  proposed  algorithm.  British  dental  journal  2009;206:93-­‐98.  46.   Vescovi  P,  Merigo  E,  Meleti  M,  Manfredi  M,  Fornaini  C,  Nammour  S.  Surgical  Approach  and   Laser   Applications   in   BRONJ   Osteoporotic   and   Cancer   Patients.   Journal   of   osteoporosis  2012;2012:585434.  47.   Martins   MA,   Martins   MD,   Lascala   CA,   Curi   MM,   Migliorati   CA,   Tenis   CA,   et   al.  Association   of   laser   phototherapy   with   PRP   improves   healing   of   bisphosphonate-­‐related  osteonecrosis  of  the  jaws  in  cancer  patients:  a  preliminary  study.  Oral  oncology  2012;48:79-­‐84.          didascalie     11  
  12. 12. FOCUS  BIFOSFONATI  SICOI   29-­‐1-­‐13    Tab1:  scala  di  potenza  dei  bifosfonati  e  preferenziale  via  di  somministrazione.  In  rosso  sono  evidenziati  gli  aminobifosfonati,  legati  ad  una  potenza  farmacologica  più  elevata.      Tab   2:   classificazione   del   grado   di   rischio   per   lo   sviluppo   di   osteonecrosi   nel   paziente   in  terapia  da  bifosfonati       12  

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