Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Neuroreceptor Modulation Will Deliver Many Different Flavors


Published on

  • Be the first to comment

Neuroreceptor Modulation Will Deliver Many Different Flavors

  1. 1. Neuroreceptor  Modulation Will  Deliver Many  Different Flavors Denise H. Rhoney, Pharm.D., FCCP, FCCM Associate Professor Eugene Applebaum College of Pharmacy & Health Sciences Wayne State University Detroit, Michigan
  2. 2. What is Delirium?  Otherwise known as ICU psychosis, acute brain  dysfunction, acute confusional state, toxic‐metabolic  encephalopathy, post‐op confusional state, organic brain  syndrome  Complex neurobehavioral syndrome caused by the  transient disruption of normal neuronal activity  Clinically characterized by :  Acute confusion, fluctuating mental status, inattention,  disorganized thinking, altered levels of consciousness
  3. 3. ICU Delirium Facts  60% to 80% of ventilated patients  develop delirium   20% to 50% of lower severity ICU  patients develop delirium  3 times higher risk of death by 6  months  $15k to $25k higher hospital costs  Estimated national $4 to $16 billion  associated costs   5 fewer ventilator free days (days alive  Ely EW ICM 2001;27:1892‐900 and off vent), adjusted P=0.03 Ely EW JAMA 2001;286,2703‐2710 Ely EW CCM 2001;29,1370‐79  9 times higher incidence of cognitive  McNicoll L, JAGS 2003;51:591‐98 impairment at hospital discharge, adj.  Ely EW et al, JAMA 2004;291‐1753‐1762 P=0.002 Milbrandt E et al, Crit Care Med 2004;32:955‐962 Lin et al, Crit Care Med 2004;32:2254‐59
  4. 4. Delirium Subtypes* Characteristic Hyperactive Hypoactive % in ICU 0‐6% 43.5‐94% Level of Consciousness Hyperalert/vigilant, distractibility Lethargy,  alertness, inattention Cognition Diffuse deficits, speech  Diffuse deficits, slow speech/quiet loud/rapid/disorganized,  disorientation Perceptual disturbances Hallucination/delusions None Physiologic Low‐voltage fast EEG,  or normal  Slow/diffuse EEG,  cerebral  cerebral metabolic activity metabolic activity Behaviors  Psychomotor activity, restless,   psychomotor activity, apathetic,  combative, mood liability  stimuli response Possible etiology BZD w/drawal, ETOH/drug  BZD intoxication, hepatic  w/drawal, drug intoxication encephalopathy, hypoxia, metabolic  disturbance Outcome Best Worst *64%  ICU patients with mixed forms
  5. 5. Overview of Acute Brain  Dysfunction Normal &  consistent  Elderly patients show signs of  ICU patients subjected  to  connectivity between grey matter atrophy in PPC,  medical and  posterior parietal cortex (PPC), MTL and PFC pharmacological challenges  dorsal prefrontal cortex (PFC), that disrupt normal CNS  & medial temporal/  Functional connectivity  connectivity and weaken  hippocampal region (MTL) – remains intact but strength of  functional links between  circuit is innervated &  connections is no longer  these cortical regions maintained by  ascending robust reticular activating system  (ARAS) in the brainstem Gunther ML et al. Medical Hypotheses 2007;69:1179‐1182
  6. 6. Neuroimaging Studies  Delirium results in significant hypoperfusion in several brain  regions (frontal, temporal, and subcortical regions)  Critically ill patients with delirium (61% with abnormalities)  Significant ventricular enlargement  Generalized atrophy  Focal lesions in frontal and parietal regions  White matter lesions/hyperintensities  Cortical and subcortical lesions Fong TG et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;61A:1294‐9. Sbordone R et al. Brain Inj 1998;12:505‐12.
  7. 7. Risk Factors for Delirium Predisposing Host Factors Critical Illness Factors Iatrogenic Factors Age Acidosis Few social interactions APOE4 polymorphism Anemia Frequent nursing care Cognitive impairment CNS pathology Immobilization Depression Electrolyte disturbances Medications Stroke History Endocrine derangement Oversedation Vision/hearing impairment Fever Poorly controlled pain Hepatic Failure Sleep disturbances High severity of illness Hypoperfusion Hypotension Hypoxia/anoxia Infection/sepsis Malnutrition Metabolic disturbances Respiratory failure Shock Trauma
  8. 8. Risk of Delirium with Commonly  Administered Drugs High Risk Opioids (particularly meperidine & morphine) Antiparkinsonian agents Antidepressants (particularly anticholinergic agents) Benzodiazepines Corticosteroids Medium Risk Alpha‐blockers Beta‐blockers NSAIDS Low Risk ACE‐I H2 antagonists Calcium channel blockers Anticonvulsants Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856.
  9. 9. Pathophysiology of Delirium
  10. 10. Theories on the Development of  Delirium  Oxygen deprivation hypothesis  Neurotransmitter hypothesis  Large neutral amino acid hypothesis  Neuronal aging hypothesis  Cellular‐signaling hypothesis  Physiologic stress hypothesis  Inflammatory hypothesis  Genetic Factors  Cortisol & HPA disruption  Disruption in circadian rhythm  Disruption in thalamic gating
  11. 11. Hypotheses of Delirium Large neutral amino acid hypothesis Neurotransmitter hypothesis Oxygen deprivation hypothesis Inflammatory hypothesis Figueroa‐Ramos MI et al. Intensive Care Med 2009;35:781‐795
  12. 12. Neurotransmitter Hypothesis Suggests that changes in neurotransmitter concentration or  receptor sensitivity may underlie the different symptoms  and clinical presentations of delirium  Reduced cholinergic function  Excess release of   Dopamine  NE  Glutamate  Both decreased and increased activity  Serotonin  Histamine  GABA
  13. 13. Acetylcholine & Delirium  Decreased ACh synthesis and release  Ach is an important neuromodulator of cortical and hippocampal  neuronal function  Widespread dysfunction of arousal seen in delirium correlates well  with the blockade of the muscarininc cholinergic system  Low levels of ACh described in plasma and CSF of patients with  delirium  Higher levels of serum anticholinergic activity (SAA)  have been associated with increase likelihood of delirium in surgical and  medical inpatients  Detectable SAA levels have been reported even in patients with  delirium who were not exposed to anticholinergic agents Flacker et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; Mach et al. J Am Geriatr Sco 1995; Mulsant et al. Arch Gen Psychiatry 2003.
  14. 14. Acetylcholine & Delirium  Potential contributing  mechanisms  Aging  Dementia & other “organic  brain injury”  Hypoxia  ACh production   anticholinergic activity  Drugs  Endogenous anticholinergic  substances Central cholinergic pathways overlap with locations of  neuroimaging abnormalities  Hshieh TT et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008; 63:764‐72
  15. 15. Dopamine Dopamine associated with many functions  inlcuding cognition, motor activity,  thinking, perceptual function,  motivation/reward, anxiety Dopaminergic and cholinergic pathways  overlap significantly in the brain Overactivity of DA neurons in  mesolimbic pathway  may account for symptoms similar to those in schizophrenia:  agitation, disorganized behavior, hallucinations and inattention Dopaminergic neurons are among most  susceptible to oxidative stress  massive  DA release
  16. 16. Dopamine & Delirium  Enhanced central dopaminergic activity  DA agonists cause delirium  DA antagonists treat delirium  Follows an inverted U‐shaped curve  Lack of dopamine = Parkinsonian symptoms  Excess dopamine = psychosis  D2 receptor density declines with age and correlates with frontal cognitive  test scores  DA transporter gene allele A9 is more prevalent in alcoholics with  withdrawal delirium and seizures  DA agonists cause EEG slowing  DA release is increased in hypoxia (while ACh is decreased)  Dopaminergic blockade can be used to reduce hypoxic damage in hippocampus Trzepacz PT. Sem Clin Neuropsychiatry 2000;5:132‐148.
  17. 17. Pharmacology of Antipsychotics
  18. 18. GABA & Delirium  Predominant inhibitory  neurotransmitter in CNS   in hepatic encephalopathy and  benzodiazepine use   sedative/alcohol withdrawal  Flumazenil has improved hypoactive  delirium in cirrhotic patients  Oversedation with GABAergic agents  has been found to be a risk factor for  transitioning to delirium and  prolonged mechanical ventilation Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856. Pandharipande P et al. Anesthesiology 2006; 104:21‐6
  19. 19. GABA & Delirium  GABAergic agents contribute to the development of  delirium via various possible mechanisms  Interfering with physiologic sleep patterns  Interfering with central cholinergeric function causing  centrally mediated acetylcholine deficient state  Disrupting circadian rhythm of melatonin release  Enhancing NMDA‐induced neuronal damage  Disrupting thalamic gating function leading to sensory  overload and hyperarousal Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856.
  20. 20. Other Neurotransmitters & Delirium Serotonin:  Most abundant neurotransmitter in the brainstem, its synthesis and  release depends on its precursor tryptophan  Increased and decreased serotonin levels are both associated with  development of delirium  Cerebral serotonin is increased in hepatic encephalopathy, septic delirium  and serotonin syndrome  Histamine:  HA1 & HA2 alter the polarity of hippocampal neurons  Pharmacological antagonism of HA1 and HA2 causes delirium  Both excess and deficiency of HA may be related to delirium  H2 Blockers cimetidine, ranitidine may cause cognitive dysfunction and  delirium in elderly Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856.
  21. 21. Other Neurotransmitters & Delirium Norepinephrine:  Plays important role in modulating attention, anxiety & mood  Enhanced central noradrengergic activity ( NE)  Acute NE release due to hypoxia leads to further neuronal injury and worsening  delirium  Cortisol release with injury may lead to further NE release and activity  Up‐regulation of NE receptors due to chronic GABA suppression  Dexmedetomidine  has been shown to decrease NE conc. by up to 90%  Significantly decreased incidence of delirium associated with Dex compared to  midazolam Glutamate:  Enhanced glutamate activity leading to neuronal injury via activation of NMDA  receptors  Metabolized by glutamate decarboxylase into GABA  DA may enhance GLU‐mediated injury Hshieh TT et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008; 63:764‐72 Engelhard K et al. Anesth Analg 2003;96:524‐31 Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856 Riker R et al JAMA 2009;301:489‐99
  22. 22. Interaction Between  Neurotransmitters Hshieh TT et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008; 63:764‐72
  23. 23. Medications, alcohol withdrawal Medications, medical illness Ach (-) Benzodiazepine and alcohol withdrawal Ach (+) Medications, Stroke D(+) Benzodiazepine, hepatic failure Cytokine Excess GABA (+) 5HT (+) GLU (+) Medications, substance withdrawal Hepatic failure, alcohol withdrawal 5HT (-) Cortisol excess Tryptophan depletion Glucocorticosteroids, Cushing’s syndrome Surgical Illness, medical illness Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856.
  24. 24. Maldonado JR. Crit Care Clin 2008;24:789‐856.
  25. 25. Summary  Firm understanding of pathophysiology of delirium  remains elusive despite improvements in diagnosis and  treatment  Neurotransmitter imbalance along with a number of other  hypotheses have been implicated in the development of  delirium  Understanding cellular response to critical illness,  including neurotransmitter activity and neuroreceptor  expression, may lead to innovative diagnostic and  treatment modalities