Cronobiologia

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  • The suprachiasmatic nucleus (SCN) is the site of entrainment of circadian rhythms and functions as «biological clock» for the body. It is located in the hypothalamus and receives direct information throught the retino-hypothalamic tract. An input leads from the SCN to the paraventricular nucleus and to the pineal gland where melatonin is shynthesized. The onset of melatonin release in the early evening has proved to be the most reliable biological marker of circadian timing.
  • El sincronizador más común y efectivo es la luz, aunque también funcionan como sincronizadores la temperatura, la disponibilidad de alimento y las interacciones sociales. Puede definirse al reloj biológico como un sistema orgánico capaz de generar un orden temporal en las actividades del organismo, oscila con un período regular y usa las oscilaciones como referencia temporal interna (Pittendrigh y Daan, 1976, Aschoff, 1981, Halberg et al., 1977; Granados et al, 1995). Este concepto engloba dos tipos diferentes de osciladores, aquellos identificables como unidades físicas y diferenciables del resto del organismo, y aquellos que emergen como una propiedad resultante de la interacción de elementos interconectados en asas de retroalimentación. La interacción de ambos sistemas oscilatorios resulta en la adaptación de los organismos a las presiones ambientales cíclicas a su nicho temporal. Otras funciones del reloj consisten en sincronizarse con los ciclos ambientales, transmitir esta información a sistemas efectores que expresan la ritmicidad y que haya un acoplamiento entre los osciladores del organismo para lograr un funcionamiento coordinado (Granados et al, 1995). Entre las herramientas que permiten una aproximación a las propiedades del reloj sin tener que alterar la integridad de los organismos se encuentran los protocolos de las curvas de respuesta de fase. Estas se construyen a partir de la aplicación de pulsos de luz a diferente hora circadiana (medida conforme a la oscilación del ritmo endógeno, una hora circadiana corresponde a t/T). Los pulsos de luz aplicado cerca del inicio de la noche subjetiva de un animal (fase de inicio de actividad en un animal nocturno o inicio de reposo en un animal diurno) provocan retrasos en la fase, mientras que los aplicados al final de la noche subjetiva producen adelantos de fase. Los pulsos presentados durante el día subjetivo tienen poco o ningún efecto (Pittendrigh y Daan, 1976). Este protocolo así como otros que localizan y mantienen in vitro las posibles estructuras generadoras de los ritmos han permitido obtener conocimientos acerca de los marcapasos (osciladores primarios) así como de las vías de salida y entradas hacia los marcapasos. La sincronización puede ser: Parámetrica: fotoperíodos completos No paramétrica: fotoperíodos esqueleto y curvas de respuesta de fase, que incluye una zona de atrasos (noche subjetiva temprana)                                  una zona de avances (noche subjetiva tardía)                                  una zona sin cambios (día tardío subjetivo)
  • Some physiological functions regulated in a circadian fashion; vertical lines indicate usual sleep period. The sleep wake cycle is one of the most obvious circadian rhythms in humans.
  • Another important parameter at the core of depression is sleep. Polysomnographic measurements confirm the abnormalities in the sleep-wake cycle of depressed patients, characterized by disturbances in sleep continuity, reduction in slow wave sleep (SWS), and shortening of REM latency.
  • Depression is associated with circadian rhythm alterations. These are examples of parameters for which circadian patterns have been detected. In depression, the differences between diurnal and nocturnal body temperature, and plasma melatonin and cortisol levels are blunted.
  • In an animal (rat) model of delayed sleep phase syndrome, the onset of nocturnal activity is delayed by 3-4 hours after onset of darkness. Daily administration of Valdoxan 30 min before dark onset phase-advanced the entrained activity rhythms while in control animals , Valdoxan had no effect.
  • In psychosocially stressed tree shrews, body temperature was increased. Valdoxan treatment normalized this increase and restored the circadian rhythm of the temperature, while melatonin had no effect in this model of depression.
  • Cronobiologia

    1. 1. CRONOBIOLOGÍADe ciclos a psiclos ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar
    2. 2. CLASIFICACIÓN DE RITMOSSegun su frecuencia y a su periodo• CIRCADIANOS (aprox. 24 horas) – Temperatura corporal – Actividad-reposo – Sueño-vigilia – Volumen urinario – Ciclos hormonales, etc• ULTRADIANOS (menos 24 horas) – Secreciones hormonales y REM– INFRADIANOS ( mas de 24 horas)
    3. 3. ANATOMÍA DEL SIST. PVNCIRCADIANO Lateral preoptic PVN Thalamus Nucleus Posterior Nucleus Median preoptic Ventromedial Nucleus Nucleus Anterior Nucleus Third ventricle SCN Corpus callosum Pineal gland PVN Optic chiasm SCN Pituitary Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleus PVN: paraventricular nucleusEl tiempo entra por los ojos. Eso lo sabe cualquiera J. Cortazar
    4. 4. ISIOLOGÍA DEL SIST. CIRCADIAN
    5. 5. SINCRONIZACIÓN• Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador• Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico ZEITGEBERS • Dadores de tiempo • Marcadores externos
    6. 6. • ZEITGEBERS - Luz (más común y efectivo) - Temperatura - Disponibilidad de alimento - Interacciones sociales• ZEITSTORERS - Disruptor químico, físico o psicosocial que disrupciona ritmos
    7. 7. RITMOS Y SOCIEDAD • Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento • Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatosSwartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J2008 Circadian rythms and depression
    8. 8. RITMOS Y SOCIEDAD• Bipolares son muy sensibles a los cambios de su milieu cronobiológico externo y social• Terapia Interpersonal de ritmos sociales (Frank) busca regularizar los estímulos sociales externos para poder regularizar los internosTurek F Biological Clocks and psychiatric disordersMendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
    9. 9. RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS 37.5 W S W 37.0 Core body temperature 36.5 36.0 20 Cortisol 10 0 3 Urine volume 2 1 5 Thyroid Stimulating 3 Hormone 1 25 Parathyroid Hormone 15 32 16 Motor activity 0 16 24 8 16 TimeModified from Czeisler and Khalsa 2000
    10. 10. SUEÑO * * * * * * 0 Etapas del sueño W R 1 2 3 4 35 Temperatura de la piel (oC) ohm x 10–4 33 31 29 27 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sueño (horas)Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
    11. 11. EITGERBERS, CÉLULAS Y GENES
    12. 12. ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES• Per: primer gen en drosofilia (1971)• Clock clonado en mamíferos (1996)• Heterodimeros CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL 1 (brain and muscle arylhidrocarbon receptor nuclear translocator) inician activación del per• MBmal se inactiva por per-cri o por REV-ERB y RORE
    13. 13. •Activación transcriptiva del gen Per1 (y otros) por factores de transcripción CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3) ligado al DNA regulatorio (E) •El transcripto Per1 y su producto (proteína PER1) acumula en citoplasma •PER1 es reclutada con proteinas CRY (criptocromos), PER (Period) y TIM? •Complejo se transporta al núcleoReloj Circadiano donde inhibe la actividad del de heterodímero del factor deMamíferos transcripción CLOCK-BMAL1. •Disminuye concentración de PER1 (degrada casein kinase-1 epsilon CK1E). •CLOCK-BMAL1 activa transcripción de Per1 y otros y comienza otro ciclo.
    14. 14. VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS• FASPS• Alondra• Normal• Búho• DSPS
    15. 15. DESORDENES DE RITMOS CIRCADIANOS• FASPSSme. Familiar de fase avanzada de sueñoSueño temprano, despertar temprano y periodo acortado.Mutación en PER2.• DSPSSme. Familiar de fase retardada de sueñoComienzo tardío del sueño con dificultad en despertar.Mutación en PER3.
    16. 16. SME. FASE RETARDADA DEL SUEÑO (DSPS)• Insomnio temprano + despertar matutino forzado• Somnolencia diurna y sensibilidad aumentada a la luz• Causa orgánica más frecuente de CRSD (80%)• Pico de aparición: niñez (64.3%)• Arquitectura de sueño normal• Períodos circadianos mayores - pico de melatonina retardado - alteración gen PER - asociación con polimorfismo gen PER3• Factores de riesgo: - noxas cerebrales, latigazo cervical, virosis, poco sol, ant. depresión, trabajo en turno
    17. 17. SME. FASE AVANZADA DEL SUEÑO (ASPS)• Sueño más temprano con despertares más tempranos• Calidad afectada por despertares frecuentes• Envejecimiento del aparato circadiano• Adelanto en la secreción de melatonina• Herencia autosómico dominante (sustitución Ser662Gly en gen circadiano PER2)
    18. 18. VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS• DEPRESIÓN• FASPS• Alondra• Normal• Búho• DSPS• SAD• MANIA????????????????
    19. 19. RATONES MANIACOS ? Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”, insomnes, con más tendencia a la adicción y a la obesidad McClung, Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 08 Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón) resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj endógeno, (periodo ciclante mPer2)La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone opor litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en mPer2 similarGlycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30
    20. 20. RATONES BIPOLARES ?• Ratones con DBP ( albumin D element binding protein) knockout tienen menos actividad psicomotora, respuesta hormonal plana a estimulantes y aumento de peso• En respuesta a stress crónico (deprivación de sueño) viran su fenotipo a hiperactividad, disminución de necesidad de sueño y conducta sin sentidoTurek F Biological Clocks and psychiatric disordersMendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
    21. 21. SUEÑO
    22. 22. SAD• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación lumínica, sobretodo en invierno• Mayor sensibilidad serotoninérgica
    23. 23. DEPRESIÓN ENDOGENA• Se observa un avance de fases:• La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano
    24. 24. SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD : RITMO SUEÑO-DESPERTAR Nondepressed female AWAKE Stage 1/REM Stage 2 Stage 3&4 SWS 23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00 Sleep Stages Depressed female AWAKE Stage 1/REM Stage 2 Stage 3&4 SWS 22:00:00 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00Buysse DJ et al, 2006
    25. 25. DEPRESIÓN ENDÓGENA• En PSG se detecta:- Disminución de sueño delta (3-4 NOREM)- Disminución de latencia REM- Aumento de densidad REM- Prolongación de primer período REM- Aumento de porcentaje de sueño REM
    26. 26. PSG PARASUICIDAS• Incremento de la etapa 1• Disminución de la etapa 4• Marcada disminución de la latencia del REM• Reducción del porcentaje total del sueño REM (por hiperactividad dopaminérgica central) France et al 1981; Thase et al 1986; Stefos et al 1998
    27. 27. DISRUPCIÓN DE RITMO CIRCADIANO EN PACIENTES DEPRESIVOS PLASMA MELATONIN BODY TEMPERATURE PLASMA CORTISOL (pg/mL) (°C) (ng/mL) Sleep 220 100 Sleep 37.2 Sleep 37.0 170 80 36.8 60 120 36.6 36.4 40 70 36.2 20 36.0 20 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 7 9 11131517192123 1 3 5 7 9 1113 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Clock Time Control DepressedAdapted from Souetre et al,1988, 1989
    28. 28. DEPRESIÓN ENDÓGENA• Pico de ACTH y cortisol más temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal)• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA• Secreción de melatonina disminuida (relación con hipercortisolemia)
    29. 29. ALDOXAN MODIFICA DISTURBIOS DE RITMOS CIRCADIANOS Hours Phase-delay 600 1800 600 Light Dark model 0 10 20 30 Days Valdoxan 40 50 60 70 80Armstrong et al, 1993
    30. 30. VALDOXAN, NO MELATONINA, NORMALIZA RITMO DE TEMPERATURA EN DEPRESIÓN Psychosocially stressed tree shrews Melatonin Valdoxan 1.3 1.3 1.2 1.2 1.1 No stress 1.1 No stress 1.0 1.0 Stress Stress Mean temperature pattern 8pm-8am Mean temperature pattern 8pm-8am 0.9 0.9 0.8 Week 4 0.8 Week 4 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 -0.1 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 -0.1 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 -0.2 time in minutes (0-8 FM) -0.2 time in minutes (0-8 FM) -0.3 -0.3 -0.4 -0.4 -0.5 -0.5 -0.6 -0.6 -0.7 -0.7 -0.8 -0.8 -0.9 -0.9 -1.0 -1.0 -1.1 -1.1 -1.2 -1.2 -1.3 -1.3Corbach et al, 2007
    31. 31. Todos vivimos tras dos relojes: Uno siendo el reloj externo quemarca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; El otro siendo el reloj interno,manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir… Max Lerner

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