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有機ホウ素化合物の合成方法
とその反応
北海道大学大学院工学研究院 伊藤 肇
名古屋大学工学部応用化学科 集中講義 
2015年5月15日
本日の講義内容
1. 有機ホウ素化学の基礎
3. BBSホウ素化反応(講演会):

遷移金属フリーでかつ官能基共存性のある

芳香族ホウ素化合物の合成方法
2. 銅触媒/ジボロンによるホウ素化反応:

光学活性アルキルホウ素化合物の新合成方法
有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官
能基許容性をもつ
ホウ素ってなんでしょうか?
5B
■ ホウ素の単体
http://periodictable.com/Elements/005/
■ ホウ素:原子番号5、1808年に単離。
単体は金属...
ホウ素ってなんでしょうか?
■ RioTinto 鉱山
(アメリカ・カリフォルニア)
露天掘りでBorax(ホウ砂)を採掘
世界で年間180万トン程度が生産される
■ Borax(ホウ砂)の結晶
ホウ砂: Na2B4O5(OH)4・8H2O
B...
ホウ素ってなんでしょうか?
■ ホウ酸
人間には無害だが昆虫には毒!
■ パイレックスガラス
耐熱性がある。理化学実験機器
■ 立方晶窒化ホウ素
ダイヤモンドに次ぐ硬さをもつ
切削工具
http://www.eurideastranslatio...
有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官
能基許容性をもつ
ホウ素の電子状態
5B
2p
2s
1s
5B 6C 7N
2p
2s
1s
2p
2s
1s
ホウ素の軌道混成
2p
2s
1s
5B 6C 7N
2p
2s
1s
2p
2s
1s
2sp3
C
2sp2
2p
CC
2sp3
N
2sp2
2p
B
■ 空のp軌道
有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官
能基許容性をもつ
ホウ素の軌道混成と化合物の構造
2sp2
2p
B
■ 空のp軌道
wikipedia
■ ルイス酸性
F
■ 平面構造
F B
F
F
O
B
F F
F
CH3H3C
2sp3
O...
有機ホ
ウ素反
合成反応剤としての有機ホウ素化合物
■ H. C. Brown: 有機ホウ素化合物が

優れた合成反応剤であることを見いだした。
H. C. Brown (1912-2004)
photo: Purdue Univ.H. C. ...
有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官
能基許容性をもつ
1960年代から1980年代
H. C. Brown ヒドロホウ素化の発展
1980年代から2000年代
立体選択的C­C結合形成反応: アリルホウ素
Suzuki-Miyaura カ...
X Y
Z
R
有機合成反応研究の使命
新反応開発
N
O
HO
O
nBu
N
N
N
HN
Suzuki-Miyaura Coupling
■ Suzuki­Miyaura クロスカップリング (1979∼)
Akira Suzuki
R
B
B
X
R
Pd catalyst
鈴木カップリ...
N
O
HO
O
nBu
N
N
N
HN
炭素原子
水素原子
ベンゼン  
特に機能ない
バルサルタン:高血圧治療薬
鈴木カップリングは何ができるのか?
ベンゼン環の連結
2012年
売り上げ1000億円
N
O
HO
O
nBu
N
N
N
HN
官能基
■ 固いコア骨格
http://www.cgl.ucsf.edu/chimera/ImageGallery/
官能基
多くの医薬品は、比較的固いコア骨格の周
りに、タンパク質の内部で相互作用す...
クロスカップリングの反応機構
CMXC
δ+ δ−δ−δ+
+ C C
■ 酸化的付加
■ トランスメタル化
■ 還元的脱離
Pd0が再生:触媒
X
PdII
C
Pd0
δ+
δ−
CM
δ+ δ−
PdII
C C C CPd0 +
■ 反...
有機ホウ素化合物の基本的な性質
有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官
能基許容性をもつ
■ ホウ素は他の金属に比べて電気陰性度が大きい
■ 有機ホウ素化合物は、安定性(保存性)と官能基許容性をもつ
C B
δ+δ–
2.6 2.0C Mg
...
MgX X+
R R'
Ni cat.
R R'
MgX
O
H2N
■ 熊田ー玉尾カップリング:最初の実用的クロスカップリング
Grignard反応剤を用いるために
官能基許容性が期待できない
R
B
B
X
R
Pd catalyst
■ ...
Grignard 試薬(有機マグネシウム反応剤)
R Br + Mg R MgBr
THF or Et2O
MgBr H
H OH
!+ !"
!+
!"
水と反応する!
有機ホウ素化合物の基本的な性質
LUMO of BMe3
R B
R
R
✔ 弱い求核性と同時に空の2p軌道に
  由来したルイス酸性をもつ
✔ R3Bはラジカル的に酸素と反応する。
空気下で不安定。
空の2p軌道
■トリアルキルボラン:R3B...
有機ホウ素化合物の基本的な性質
■ RB(OR)2 は塩基の添加により活性化される。
B
OR
OR
R
OR
ORB
OR
OR
R B
OR
OR
R OR
■ 様々なボロン酸エステル
O
O
BR
O
O
BR
O
O
BR
O
O
BR...
of 1a in [D2]tetrachloroethane at 353 K (F
relatively downfield chemical shifts of the Hb
are attributed to the deshieldin...
B
H3C H
OH
H3C H
NR2
H3C H
R
H3C H
■光学活性アルキルホウ素化合物

 は、各種光学活性化合物に

 立体選択的に変換できるため

 特に有用
光学活性アルキルホウ素化合物
触媒的不斉合成
官能基許容性
を可能...
既存の合成方法では?
■ 触媒的不斉ホウ素化: 限定的(実は二三例しかない)
Ph
[Rh(cod)2]BF4 (1 mol %)
(R)-BINAP (1 mol %)
–78°C, 6 h
O
HB
O
+ Ph
B(cat)
91%, 9...
既存の合成方法では?
■ 炭素求核剤+ホウ素求電子剤
R Li
R MgBr
+ R BR'2X BR'2
R R'
Li
✔ 官能許容性が大幅に低下 ✔ α­キラル金属→ラセミ化
N
Ph
O N(i-Pr)2
O
(-)-sparteine...
ケイ素−銅触媒反応系の発見(1997∼)
■ 銅触媒による1,4-還元 初めての例
CuCl / DMI / R3SiH:
Ito, H.; Ishizuka, T.; Arimoto, K.; Miura, K.; Hosomi, A. Te...
no reaction
(DMI)nCu H(DMI)nCu
Cl
H
Si
Ito, H.; Ishizuka, T.; Arimoto, K.; Miura, K.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 1997, 3...
ケイ素−銅触媒反応系の発見(1997∼)
■ 銅触媒によるジシランの活性化、共役付加 初めての例
Si Ph+
cat. CuOTf
PBu3
DMI, rt
H3O+
O
SiPh
O
Si
Ph
Ito, H.; Ishizuka, T.;...
ホウ素−銅触媒反応系の発見(2000年)
Segawa, Y.; Yamashita, M.; Nozaki, K. Science 2006, 314, 113.
NN
B
Br
iPr
iPr iPr
iPr
NN
B
Li
iPr
iPr...
合成ターゲット:アリルホウ素化合物
■ Roush アリル化 (1985∼)
William R. Roush
photo: Wikipedia
B R1
R2
O
O
iPrO2C
iPrO2C
R H
O
R
OH
R1 R2
O
B
R
...
アリルホウ素化合物の特徴
X
ビニル型化合物 アリル型化合物 アリルホウ素化合物
BR2X
R
OBR2
+BR2
H R
O
R
OH
H2O
アリルホウ素化合物の特徴6
R
OBR2
+ RCHOBR2 C
O
BR2
R
H
ホウ素がルイス酸として働く
6員環遷移状態
カルボニル炭素のやや後方から
求核攻撃が起こる。
BR2
!
C
O
BR2
C
O
!"
C
O
BR2
R
H
合成ターゲット:アリルホウ素化合物
■ Roush アリル化 (1985∼)
William R. Roush
photo: Wikipedia
B R1
R2
O
O
iPrO2C
iPrO2C
R H
O
R
OH
R1 R2
O
B
R
...
アリルホウ素化合物の特徴
⭕良い点
■ 安定で保存性がよい
■ カルボニル化合物と立体選択的に反応する
❌悪い点
■ 複雑な構造(不斉点、官能基)

      をもつものは合成が簡単ではない
・Xantphosがベストの配位子
・高いγ-選択性
・E体が生成
Ito, H.; Kawakami, C.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16034.
Cu(O-t-Bu)
/ lig...
S R
2.4 equiv.
Bu
B(pin)MeO2CO Bu
(pin)B B(pin)+
THF, 0 °C, 40 h
10 mol%
Cu(O-t-Bu)ーXantphos
88%, 97% ee
γ:α = >99:1, E:Z ...
Ito, H.; Ito, S.; Sasaki, Y.; Matsuura, K.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14856.
THF, 0 ˚C R
B(pin)
(pin)B B(p...
THF, 0 ˚C, 48 h R
B(pin)
(pin)B B(pin)
+
R OCO2Me
B(pin) B(pin) B(pin) B(pin)
B(pin)
TBSO
68%, 95% ee 72%, 94% ee 0%62%, 9...
Mun, S.; Lee, J.; Yun, J. Org. Lett. 2006, 8, 4887.!
Lee, J.; Yun, J. Angew. Chem., Int. Edit. 2008, 47, 145.
R
EWG
O
B
O
...
Ito, H.; Okura, T.; Matsuura, K.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 560.
RO
(pin)B
diboron
Cu(O-t-Bu)/
(R,R)-Q...
Ito, H.; Okura, T.; Matsuura, K.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 560. Hot Paper
chiral
Cu cat.
RO
H
OH
R
El...
■アリルエステル
■エナンチオ選択的ホウ素化
 &アルデヒド付加
■立体選択的ホウ素化
 &アルデヒド付加
三段階で、二つの炭素炭素結合を形成しながら四つの不斉点を構築
OCO2i-Pri-PrOCO2
i-PrOCO2
H
OR
CO2Me
...
Cu(O-t-Bu)/(S,S)-QuinoxP*
(5 mol %)
OTIPS
N
N
N
N
NH2
31%
(17% for total 3 steps)
HCHO aq. (5.0 equiv)
Sc(OTf)3 (0.3 equiv...
COOH N
H
O
O N
H
NO O
HO OHFR-900848chrysantheric acid
■シクロプロパン骨格は多くの生理活性物質に含まれる
C
B
R H
C
R H
C
OH
R H
R''
R'
C
COOH
R H
...
Cu(I) cat.
(pin)B–B(pin)
Cu BL
OR
RO
RE
RE
RO
RE
Cu B
L
B(pin)
RERE = SiR3, Ar
CuB
RO
L
R
Cu
B L
R×
■ σ(Cu–C)/σ*(C–O)
 共役安...
Ito, H.; Kosaka, Y.; Nonoyama, K.; Sasaki, Y.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 7424. *Inside Cover
(pin)B B(...
Cu(I) cat.
(pin)B–B(pin)
Cu BL
OR
RO
RE
RE
RO
RE
Cu B
L
B(pin)
RE
RE = SiR3, Ar
β LCuOR+
(pin)B B(pin)
Cu(O-t-Bu) / ligand...
Ito, H.; Toyoda, T.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5990.
(pin)B–B(pin)
PhMe2Si
OMs
cat. CuCl / dppp
K(O-t-Bu)...
v
Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2564.
(ipc)2B 94% eeH
(ipc)2BH
【背景】1,3-ジエンでは、1,4-ヒ...
v
■ 触媒的1,2-不斉ヒドロホウ素化に初めて成功
Sasaki, Y.; Zhong, C.; Sawamura, M.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1226.
(pin)B (pin)B+
...
不斉ヒドロ(プロト)ホウ素化反応の開発
B CuL
( )n
thermodynamic
product
high temp.
B CuL
( )n
ROH
B
( )n
H
Homoallylboronate
protonation
at γ...
Ito, H; Kunii, S; Sawamura, M. Nature Chemistry, 2010, 2, 972.
Cu(O-t-Bu)
(R,R)-QuinoxP*
(5.0 mol %)
(pin)B B(pin)
(1.5 eq...
Racemic
Kinetic  Resolution
    
conv.<  50%
Optically  
Active  
Products
Chiral Catalyst
Dynamic  Kinetic  
Resolution
S...
Cu(O-t-Bu)
(R,R)-QuinoxP*
(5.0 mol %)
(pin)B B(pin)
(1.5 equiv)
Et2O, 24 h
OCH3
Ph
racemic
100% conversion
98% yield, 97% ...
Cu(O-t-Bu)
(R,R)-QuinoxP*
(5.0 mol %)
(1.5 equiv)
OCH2Ph
B(pin)
(S)-1, 93% ee (S)-2, 88%, 99% ee
(pin)B B(pin)
B(pin)
(S)-...
Nu
–Pd0L*
+Pd0L*
X
X
PdII
X L* Nu
racemic
OTroc
OTroc
OTroc
OTroc
OTroc
OTroc
OTroc
XLPd
Pd2(dba)3
Trost ligand
H
NO2PhO2S...
C
H
B(pin)
(L*)Cu
(pin)B
anti-SN2'
OCH2Ph
D D
C
PhCH2O
(L*)Cu
(pin)B
syn-SN2'D
H
B(pin)
D
OCH2Ph
(S)-1d
D
B(pin)
D
cat. Cu...
C
H OCH2Ph
(xantphos)Cu
(pin)B
anti-attack
Cu(xantphos)
B(pin)
syn-attack
> 99 %ee
O
Ph2P PPh2
Xantphos:
syn-SN2'
B(pin)
B...
C
PhCH2O H
C
H OCH2Ph
(L*)Cu
(pin)B
anti-attack
B(pin)
anti-SN2'
syn-SN2'
B(pin)
enantioselectivity
>>stereoselectivity
Cu...
TSA !
+16.4 kcal/mol
(a)
TSB !
+18.9 kcal/mol
(b)
(c)
TSC! TSD!
(d)
Cu PP
B
O
O
(S)-1
OCH3
H
III
III IV
Cu PP
B
O
O
(R)-1
...
TSA !
+16.4 kcal/mol
TSB !
+18.9 kcal/mol
(c)
TSC!
+15.9 kcal/mol
TSD!
+17.3 kcal/mol
(d)
III IV
Cu PP
B
O
O
(R)-1
III
III...
Ito, H; Kunii, S; Sawamura, M. Nature Chemistry, 2010, 2, 972.
不斉第四級炭素を含む化合物の構築
K. Kubota
C(sp3)ーX への求核的ホウ素置換反応
Br +
CuCl / Xantphos (3 mol %)
K(O-t-Bu) (1.0 equiv)
THF, rt
B(pin)Alkyl AlkylB B
O
OO
O
1...
O
O
B(pin)
t-Bu O
O
B(pin)
3
TIPSO B(pin)
3
MsO B(pin)
3
O
B(pin)
5 h, 86% 6 h, 51%
24 h, 80%a 5 h, 80% 24 h, 82%a
B(pin)
...
Br
CuCl / Xantphos (3 mol%)
K(O-t-Bu) (1.0 equiv)
(pin)B-B(pin), THF, rt, 24 h
B(pin)
0%
B(pin) (pin)B
B(pin)+ unidentifie...
R X
LnCu B(pin)LnCu X
LnCu O-t-Bu
LnCuIII
KX
K(O-t-Bu)
borylcopper(I)
intermediate
σ−bondmetathesis
X
RR
(pin)B
LnCuII
X
(...
CuCl / Xantphos: Ito, H.; Kubota, K. Org. Lett. 2012, 14, 890.
Br
+
CuCl / Xantphos (3 mol %)
K(O-t-Bu)(1.0 equiv)
THF, rt...
K. Kubota
Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
B
B
88%
O
O
O
O
O
B
O
B
O
O
(1.2 equiv)
Br
...
B
Cu
Br
O
Ph2P PPh2
5 mol % CuCl / Xantphos
(pin)B-B(pin) (1.2 equiv)
K(O-t-Bu) (1.2 equiv)
THF, 30 °C, 24 h
B
O
O
+Br B
O...
Br
n
Cu
B
Lt-BuO I
–
K
+
LCu(O-t-Bu)
B CuL
Br
B
LCuBr
+
n
substitution insertion
+ K(O-t-Bu)
– KBr
n
L = Xantphos
+ K(O-t-...
a The endo-cyclization product was detected (7%).
(pin)B
4 h, 86%
(pin)B
Me
Me
4 h, 83%
(pin)B
Me
Me
4 h, 90%
(pin)B
4 h, ...
tion
C C
H
HH
H
CuLB
+
I
O
O
II
C C
H
HH
H
Cu
B L
III
O
O CuB
L
C C
H
H
H
H
O
O
TS P
C C
H
B CuL
H
H
H
O
O
∆G (298 K, 1.0 ...
(pin)B
4 h, 92%
(pin)B
4 h, 90%
N O
O
Br
Br
+
10 mol % CuCl
10 mol % Xantphos
(pin)B-B(pin) (2.2 equiv)
K(O-t-Bu) (2.0 equ...
1. NaBO3/4H2O
THF/H2O, rt, 1 h
2. Jones Reagent
acetone, 0 °C, 1 h
64% (2 steps)
NHN
HBTU, iPrNEt
DMF, rt, 2 h, 91%
C-‐‑‒O...
Yoshida, H.; Kageyuki, I.; Takaki, K. Org. Lett. 2013, 15, 952.
■	
  low	
  reactivity
■	
  poor	
  regioselectivity
carbo...
Kubota, K.; Iwamoto, H.; Yamamoto, E.; Ito, H. Org. Lett. 2015, 17, 620.
silicon-­‐tethered	
  alkynes	
  are	
  synthesiz...
N N
Cl
IMes•HCl
O
Ph2P PPh2
Xantphos
N N
Cl
IPr•HCl
entry yield (%)bligand base
1
2
3
4
5
6
7
8
PPh3
dppp
Xantphos
IPr•HCl...
N N
Cl
IMes•HCl
aIsolated yield. bDppp was used as a ligand instead of IMes•HCl. cReaction was conducted at 40 ºC.
Z/E = >...
R1 = 0.0970
wR2 = 0.3491
GOF = 1.160
e.g.
Alfaro, R.; Parra, A.; Alemán, J.; Ruano, J. L. G.; Tortosa, M. J. Am. Chem. Soc...
E/Z = <1:99
E/Z = >99:1
5 mol % Pd[P(t-Bu)3]2
Br CF3
NaOH/H2O, THF
60 ºC, 12 h, 96%
Br2 (1.5 equiv)
NaOMe (2.5 equiv)
CH2C...
過去に合成できなかった有機ホウ素化合物の新合成方法
early study:
Tetrahedron Lett. 2000
B
OO
J. Am. Chem. Soc. 2005
J. Am. Chem. Soc. 2007
B
OR
O
O
...
OR
R'
OH
OR
R'CHO 1
2
3
4
OR
R'
OH
R'CHO OR
anti-1,2-diolsyn-1,2-diol
B
B
*
*
B
OR
2
B
TMSOMe
Soderquist, J. A.
B OTBS
O
O...
Y. Takenouchi
catalyst (5 mol %)
OMe
B(pin)
PhK(O-t-Bu) (1.0 equiv)
THF, 0°C(Z)-1a (S,E)-2a
Ph
P
P
Me t-Bu
t-Bu Me
(R,R)-B...
(5 mol %)
R OR
B(pin)
K(O-t-Bu) (1.0 equiv), THF, 0°C(Z)-1 (S,E)-2
R
ORRO
CuCl/(R,R)-BenzP*
(pin)B–B(pin) (1.5 equiv)
OMe
...
1) TBSCl, imidazole
DMF, rt, 72%
2) CuCl/Xantphos
(5 mol %)
B2(pin)2 (1.5 equiv)
K(O-t-Bu) (1.0 equiv)
THF, rt, 87%
TBSO P...
PC230050
PC230050
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
伊藤肇 集中講義(名古屋大学 3年生対象)
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  1. 1. 有機ホウ素化合物の合成方法 とその反応 北海道大学大学院工学研究院 伊藤 肇 名古屋大学工学部応用化学科 集中講義  2015年5月15日
  2. 2. 本日の講義内容 1. 有機ホウ素化学の基礎 3. BBSホウ素化反応(講演会):
 遷移金属フリーでかつ官能基共存性のある
 芳香族ホウ素化合物の合成方法 2. 銅触媒/ジボロンによるホウ素化反応:
 光学活性アルキルホウ素化合物の新合成方法
  3. 3. 有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官 能基許容性をもつ ホウ素ってなんでしょうか? 5B ■ ホウ素の単体 http://periodictable.com/Elements/005/ ■ ホウ素:原子番号5、1808年に単離。 単体は金属と非金属中間の性質をもつ。
 融点2300℃、多くの化合物と比較的
 安定な共有結合を形成する。 ■ 炎色反応は緑 https://www.youtube.com/watch?v=m3mfhquJtjo
  4. 4. ホウ素ってなんでしょうか? ■ RioTinto 鉱山 (アメリカ・カリフォルニア) 露天掘りでBorax(ホウ砂)を採掘 世界で年間180万トン程度が生産される ■ Borax(ホウ砂)の結晶 ホウ砂: Na2B4O5(OH)4・8H2O BCl3 wikipedia http://www.larazon.es/riotinto-el-resurgir-de-una-mina-historica-AY8526367#.Ttt1Jsq3GRZZbrp http://www.gascylinder.co.in/boron-trifoluoride.html Images:
  5. 5. ホウ素ってなんでしょうか? ■ ホウ酸 人間には無害だが昆虫には毒! ■ パイレックスガラス 耐熱性がある。理化学実験機器 ■ 立方晶窒化ホウ素 ダイヤモンドに次ぐ硬さをもつ 切削工具 http://www.eurideastranslation.com/chemistry/laboratory-glassware-2/ http://www.okamoto-inc.jp/products/homecare.html http://www.tagen.tohoku.ac.jp/tech/glass/ware/elements2/index.html http://www.china-superabrasives.com/products/CBN-Large/AO1.htm http://www.promasz.eu/brozan.html http://de.wikipedia.org/wiki/Bornitrid
  6. 6. 有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官 能基許容性をもつ ホウ素の電子状態 5B 2p 2s 1s 5B 6C 7N 2p 2s 1s 2p 2s 1s
  7. 7. ホウ素の軌道混成 2p 2s 1s 5B 6C 7N 2p 2s 1s 2p 2s 1s 2sp3 C 2sp2 2p CC 2sp3 N 2sp2 2p B ■ 空のp軌道
  8. 8. 有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官 能基許容性をもつ ホウ素の軌道混成と化合物の構造 2sp2 2p B ■ 空のp軌道 wikipedia ■ ルイス酸性 F ■ 平面構造 F B F F O B F F F CH3H3C 2sp3 O CH3H3C
  9. 9. 有機ホ ウ素反 合成反応剤としての有機ホウ素化合物 ■ H. C. Brown: 有機ホウ素化合物が
 優れた合成反応剤であることを見いだした。 H. C. Brown (1912-2004) photo: Purdue Univ.H. C. Brown (1961) BH 2 + H B(ipc)2 H OHoxidation 99% ee CC H B H H B H H H H B H H CC R R BH3 + R δ+ δ- ■ ボランーアルケン錯体 BH H H R R BH2 H ■ 四員環遷移状態 R OH H H2O2 NaOH aq. ■ 過酸化水素酸化 ■ anti-Maokovnikov 有機ホウ素反 応剤は高い安 R OH R H+, H2O ■ Maokovnikov
  10. 10. 有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官 能基許容性をもつ 1960年代から1980年代 H. C. Brown ヒドロホウ素化の発展 1980年代から2000年代 立体選択的C­C結合形成反応: アリルホウ素 Suzuki-Miyaura カップリングの登場 2000年代以降 カップリング反応黄金期 有機ホウ素化合物の機能化 10 有機ホウ素は有機合成 の必須ツールに 有機ホウ素化学の歴史
  11. 11. X Y Z R 有機合成反応研究の使命 新反応開発
  12. 12. N O HO O nBu N N N HN Suzuki-Miyaura Coupling ■ Suzuki­Miyaura クロスカップリング (1979∼) Akira Suzuki R B B X R Pd catalyst 鈴木カップリング N N HN N NH2 O Cl Cl F Crizotinib, 肺がん治療薬Valsartan, 高血圧治療薬 ■ Suzuki­Miyaura クロスカップリングは実験室∼工業生産レベルまで
   幅広く使われている。
  13. 13. N O HO O nBu N N N HN 炭素原子 水素原子 ベンゼン   特に機能ない バルサルタン:高血圧治療薬 鈴木カップリングは何ができるのか? ベンゼン環の連結 2012年 売り上げ1000億円
  14. 14. N O HO O nBu N N N HN 官能基 ■ 固いコア骨格 http://www.cgl.ucsf.edu/chimera/ImageGallery/ 官能基 多くの医薬品は、比較的固いコア骨格の周 りに、タンパク質の内部で相互作用するた めの官能基が配置されいてる 鈴木カップリングは何ができるのか?
  15. 15. クロスカップリングの反応機構 CMXC δ+ δ−δ−δ+ + C C ■ 酸化的付加 ■ トランスメタル化 ■ 還元的脱離 Pd0が再生:触媒 X PdII C Pd0 δ+ δ− CM δ+ δ− PdII C C C CPd0 + ■ 反応しない ■ 芳香族ハロゲン化物と
   有機金属化合物の クロスカップリング反応
  16. 16. 有機ホウ素化合物の基本的な性質 有機ホウ素反応剤は高い安定性(保存性)官 能基許容性をもつ ■ ホウ素は他の金属に比べて電気陰性度が大きい ■ 有機ホウ素化合物は、安定性(保存性)と官能基許容性をもつ C B δ+δ– 2.6 2.0C Mg δ+δ– 2.5 1.3C Li δ+δ– 2.5 1.0
  17. 17. MgX X+ R R' Ni cat. R R' MgX O H2N ■ 熊田ー玉尾カップリング:最初の実用的クロスカップリング Grignard反応剤を用いるために 官能基許容性が期待できない R B B X R Pd catalyst ■ 鈴木ー宮浦カップリング:高い反応性&官能基許容性 最も広く使われる カップリング反応 クロスカップリングでは有機金属のチョイスが鍵
  18. 18. Grignard 試薬(有機マグネシウム反応剤) R Br + Mg R MgBr THF or Et2O MgBr H H OH !+ !" !+ !" 水と反応する!
  19. 19. 有機ホウ素化合物の基本的な性質 LUMO of BMe3 R B R R ✔ 弱い求核性と同時に空の2p軌道に   由来したルイス酸性をもつ ✔ R3Bはラジカル的に酸素と反応する。 空気下で不安定。 空の2p軌道 ■トリアルキルボラン:R3B R B O O ■アルキルボロン酸エステル:RB(OR)2 酸素のlone pairからの空p軌道への電子供与 →ルイス酸性の低下 ✔ ルイス酸性の低下と共有結合性の
   増加 → 化合物の安定性向上 HOMO-2 of MeB(OR)2 酸素へのσ電子流れ込み
 →共有結合性の増加 B O O R
  20. 20. 有機ホウ素化合物の基本的な性質 ■ RB(OR)2 は塩基の添加により活性化される。 B OR OR R OR ORB OR OR R B OR OR R OR ■ 様々なボロン酸エステル O O BR O O BR O O BR O O BR R R R B(pin) R Bpin OH OH BR O B O B O B R R R boroxine –H2O ■ ボロン酸は縮合に注意 ■ ボロン酸の保護基 R BF3 -K+ B N O O O O MeR N B N R H H Burke, 2008 Suginome, 2007 R B(dan)MIDA boronate B O O OR M+ Miyaura, 2008 BAr ■ その他の安定化 Hc and Hd in Figu and 7.76 and 9.02 p of 1a in [D2]tetr relatively downfie are attributed to t the neighboring b deshielded singlet atom, which reflec (see the Supporti 1 H NMR measure significant change a large energy ga Scheme 1. Stepwise boron doping of an extended polyaromatic hydro- carbon. Scheme 2. Synthesis of B-doped nanographene 1a. Reagents and Figure 1. 1 H NMR sp 平面化: Yamaguchi, 2012 立体障害導入
  21. 21. of 1a in [D2]tetrachloroethane at 353 K (F relatively downfield chemical shifts of the Hb are attributed to the deshielding effect by the the neighboring benzene rings in the cove reg deshielded singlet signal at 10.85 ppm corresp atom, which reflects the close contact with the (see the Supporting Information).[13] Variabl 1 H NMR measurements from 193 to 353 K did significant change. This temperature independ a large energy gap between the singlet close state and a triplet excited state. The gap w theoretically to be 34.9 kcalmolÀ1 for 1a at 31G* level, which is far larger than that of the p doping of an extended polyaromatic hydro- oped nanographene 1a. Reagents and O, from 08C to 258C, then 5, toluene, from NO2 and CH2Cl2. Figure 1. 1 H NMR spectrum of 1a in [D2]tetrachloroeth Yamaguchi, 2012 Fig. 9 Left: the structure of compound 17. Middle: A green OLED based on 2C Fig. 9 Left: the structure of compound 17. Middle: A green OLED based on compound 15. Right: An orange OLED based on 4. Devices incorporating 8 wt.% of this material doped into CBP (4,4¢-bis(9-carbazolyl)biphenyl) showed remarkably high efficiency red phosphorescence, with maximum current, power and external quantum efficiencies (EQEs) of 10.31 cd A-1 , 5.04 lm W-1 and 9.36%, respectively. It should be noted that, while much higher efficiencies have been achieved with the parent green phosphor Ir(ppy)2(acac) using a similar device structure,8a,b the performance of 4 is still very impressive as it is a red emitter and is expected to improving electron mobility in the emissive layer is that can be used to achieve better carrier balance i To confirm that the BMes2 group indeed impro transport in the device, we fabricated single-carri capable of transporting electrons only from thin or Pt(ppy)(acac). Remarkably, the film of 15 was supporting a current density 3–4 orders of magnitude that of Pt(ppy)(acac), indicative of markedly impro 11a 19November2012 sc.org|doi:10.1039/C1DT10292C Wang, 2010 ■有機ホウ素化合物の高効率合成法の開発はますます重要になっている ●官能基許容性 ●光学活性隊の不斉合成 ●遷移金属フリー ●立体障害克服 ●低コスト ■ 有機ホウ素化合物そのものを医薬品としたもの 有機ホウ素化合物のニーズの高まり N H H N B O N N Ph O OH OH O B F OH Bortezomib, 悪性リンパ腫治療薬 Tavaborole, 抗真菌剤 カルボン酸 の拮抗作用 糖鎖認識 ■ 有機電子材料を志向した化合物 有機EL
  22. 22. B H3C H OH H3C H NR2 H3C H R H3C H ■光学活性アルキルホウ素化合物
  は、各種光学活性化合物に
  立体選択的に変換できるため
  特に有用 光学活性アルキルホウ素化合物 触媒的不斉合成 官能基許容性 を可能とする 合成方法の確立 が課題
  23. 23. 既存の合成方法では? ■ 触媒的不斉ホウ素化: 限定的(実は二三例しかない) Ph [Rh(cod)2]BF4 (1 mol %) (R)-BINAP (1 mol %) –78°C, 6 h O HB O + Ph B(cat) 91%, 96.2 % ee Hayashi, T.; Matsumoto, Y.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3426.! ■ 不斉ホウ素化合物を用いるヒドロホウ素化: 化学量論量の不斉源 BH 2 + H B(ipc)2 H OHoxidation 99% ee OH + 2 H B+ H B ■ ヒドロホウ素化:代表的な有機ホウ素化合物の合成方法の一つ
  24. 24. 既存の合成方法では? ■ 炭素求核剤+ホウ素求電子剤 R Li R MgBr + R BR'2X BR'2 R R' Li ✔ 官能許容性が大幅に低下 ✔ α­キラル金属→ラセミ化 N Ph O N(i-Pr)2 O (-)-sparteine s-BuLi –78°C Ph O N(i-Pr)2 OLi H N Ph O N(i-Pr)2 OB H O O Et Et B O O MgBr2 Ph B O O Et 90%, 96% ee R Li BX ■ 化学量論量の不斉源を利用 (Aggarwal, et al):頑張ればできる R Li BX
  25. 25. ケイ素−銅触媒反応系の発見(1997∼) ■ 銅触媒による1,4-還元 初めての例 CuCl / DMI / R3SiH: Ito, H.; Ishizuka, T.; Arimoto, K.; Miura, K.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8887. O H Si+ cat. CuCl DMI, rt O H 92% H3O+CH3 CH3 Cu X Si H Cu H L L FCu(PPh3) / R3SiH: Mori, A.; Fujita, A.; Nishihara, Y.; Hiyama, T. Chem. Commun. 1997, 2159. ■ 1996から2000年  筑波大学化学系助手   左 細見 彰 教授
  26. 26. no reaction (DMI)nCu H(DMI)nCu Cl H Si Ito, H.; Ishizuka, T.; Arimoto, K.; Miura, K.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8887. O H Si+ cat. CuCl DMI, rt O H 92% H3O+CH3 CH3 Cu Cl + NN O (DMI)(THF) O H Si CH3 CH3 触媒反応 ケイ素−銅触媒反応系の発見(1997∼)
  27. 27. ケイ素−銅触媒反応系の発見(1997∼) ■ 銅触媒によるジシランの活性化、共役付加 初めての例 Si Ph+ cat. CuOTf PBu3 DMI, rt H3O+ O SiPh O Si Ph Ito, H.; Ishizuka, T.; Tateiwa, J.; Sonoda, M.; Hosomi, A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11196. Cu X Si Si Cu Si L L ■ 銅触媒による1,4-還元 初めての例 CuCl / DMI / R3SiH: Ito, H.; Ishizuka, T.; Arimoto, K.; Miura, K.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8887. O H Si+ cat. CuCl DMI, rt O H 92% H3O+CH3 CH3 Cu X Si H Cu H L L FCu(PPh3) / R3SiH: Mori, A.; Fujita, A.; Nishihara, Y.; Hiyama, T. Chem. Commun. 1997, 2159.
  28. 28. ホウ素−銅触媒反応系の発見(2000年) Segawa, Y.; Yamashita, M.; Nozaki, K. Science 2006, 314, 113. NN B Br iPr iPr iPr iPr NN B Li iPr iPr iPr iPr Li, naphthalene THF ■ホウ素アニオンは合成が困難であった。 CuCl/KOAc: Takahashi, K.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. Chem. Lett. 2000, 982. CuX/PR3: Ito, H.; Yamanaka, H.; Tateiwa, J.; Hosomi, A. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6821. + cat. CuX PR3 DMI, rt H3O+ O O B B B O OO O O O 87% ■エノンへのホウ素基の形式的求核付加 Cu X B B Cu B L L ホウ素­銅触媒活性種
 •求核的な反応特性
 •選択性のコントロールが可能 銅触媒/ジボロン を用いた有機ホウ 素化合物の合成法 を詳しく検討
  29. 29. 合成ターゲット:アリルホウ素化合物 ■ Roush アリル化 (1985∼) William R. Roush photo: Wikipedia B R1 R2 O O iPrO2C iPrO2C R H O R OH R1 R2 O B R R1 R2 + X O B O X R R MeLi X O B O X R R Me Me O B O X R R Li O B O Me R R Ditrich, K.; Bube, T.; Sturmer, R.; Hoffmann, R. W. Angew. Chem.Int. Ed. 1986, 25, 1028.
  30. 30. アリルホウ素化合物の特徴 X ビニル型化合物 アリル型化合物 アリルホウ素化合物 BR2X R OBR2 +BR2 H R O R OH H2O
  31. 31. アリルホウ素化合物の特徴6 R OBR2 + RCHOBR2 C O BR2 R H ホウ素がルイス酸として働く 6員環遷移状態 カルボニル炭素のやや後方から 求核攻撃が起こる。 BR2 ! C O BR2 C O !" C O BR2 R H
  32. 32. 合成ターゲット:アリルホウ素化合物 ■ Roush アリル化 (1985∼) William R. Roush photo: Wikipedia B R1 R2 O O iPrO2C iPrO2C R H O R OH R1 R2 O B R R1 R2 + X O B O X R R MeLi X O B O X R R Me Me O B O X R R Li O B O Me R R Ditrich, K.; Bube, T.; Sturmer, R.; Hoffmann, R. W. Angew. Chem.Int. Ed. 1986, 25, 1028.
  33. 33. アリルホウ素化合物の特徴 ⭕良い点 ■ 安定で保存性がよい ■ カルボニル化合物と立体選択的に反応する ❌悪い点 ■ 複雑な構造(不斉点、官能基)
       をもつものは合成が簡単ではない
  34. 34. ・Xantphosがベストの配位子 ・高いγ-選択性 ・E体が生成 Ito, H.; Kawakami, C.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16034. Cu(O-t-Bu) / ligand (5 mol %) GC yield, % dppf 100 37 44 Xantphos Ligand E : Z a 97 : 399 : 1 96 : 4> 99 : < 1 97 : 3> 99 : < 1 11 62 : 38> 99 : < 1 γ : α dppe dppp O PPh2Ph2P + 2.0 equiv. O B O O B O Xantphos: Pd(dba)2 0 57 : 43 R OCO2Me R B R = (CH2)3Ph O O γ THF, rt, 3 h B Cu OR L B R OCO2Me R B O O R B OO+ 57:43 Pd cat. (pin)B–B(pin) R PdII B(pin) 世界初:アリル位ホウ素置換反応の開発 (2005年∼)
  35. 35. S R 2.4 equiv. Bu B(pin)MeO2CO Bu (pin)B B(pin)+ THF, 0 °C, 40 h 10 mol% Cu(O-t-Bu)ーXantphos 88%, 97% ee γ:α = >99:1, E:Z = >99:1 97% ee Ito, H.; Kawakami, C.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16034. C C R2 C H R1 R3 OR H C C B R1 R2 H CR3 H C C R2C H R1 R3 OR H Cu B L L Cu B ■ SN2' 型反応により、さまざまなアリルホウ素化合物が合成可能 アリル位ホウ素置換反応の開発 (2005年∼) ■ アリルホウ素化合物の触媒的不斉合成に初めて成功 Ito, H.; Ito, S.; Sasaki, Y.; Matsuura, K.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14856. ligand: QuinoxP* 今本恒雄先生(2005)THF, 0 ˚C R B(pin) (pin)B B(pin) + R OCO2Me chiral ligand / Cu(O-t-Bu) 5 mol% 20 h, 78%, 96% ee N N P P t-BuMe t-Bu MeR = CH2CH2Ph
  36. 36. Ito, H.; Ito, S.; Sasaki, Y.; Matsuura, K.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14856. THF, 0 ˚C R B(pin) (pin)B B(pin) + R OCO2Me Ligand/ Cu(O-t-Bu) 5 mol% ■今本恒雄教授 千葉大学(2005) R RO B Cu P P tBu × 触媒的不斉アリル位ホウ素置換反応
  37. 37. THF, 0 ˚C, 48 h R B(pin) (pin)B B(pin) + R OCO2Me B(pin) B(pin) B(pin) B(pin) B(pin) TBSO 68%, 95% ee 72%, 94% ee 0%62%, 91% ee 70%, 94% ee N N P P Me t-Bu t-Bu Me / Cu(O-t-Bu) 5–10 mol% B(pin) PhCO2 67%, 94% ee B(pin) O 64%, 90% ee 基質検討:良好な選択性と基質許容性
  38. 38. Mun, S.; Lee, J.; Yun, J. Org. Lett. 2006, 8, 4887.! Lee, J.; Yun, J. Angew. Chem., Int. Edit. 2008, 47, 145. R EWG O B O B O O + cat. CuCl/Na(O-t-Bu) chiral ligand, ROH R ∗∗ EWG B(pin) Fe PPh2 PCy2 (R)-(S)-Josiphos O Ph cat. CuCl/Li(O-t-Bu) O B O O B O + (R,R)-QuinoxP* DMF, MeOH O B(pin) Ph 90%, 98% ee N N P P t-BuMe t-Bu Me (R,R)-QuinoxP* Chen, I. H.; Yin, L.; Itano, W.; Kanai, M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 11664. N N Ph Ph i-Pr i-Pr i-Pr SO3 – + Other Ligands Hoveyda N N N Ph Ph McQuade PhPh NH HN EtEt Kanai 触媒的不斉アリル位ホウ素置換反応:研究競争
  39. 39. Ito, H.; Okura, T.; Matsuura, K.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 560. RO (pin)B diboron Cu(O-t-Bu)/ (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) base H2O iPrOCO2 H Ph OH PhCHO (1.0 eq.) 0 °C, 18 h rt, 2 hRO- = i-PrOCO2 87%, 97% ee dr >99:1 ORRO CCC Bu B(pin) Me H 74%, 97% ee 10 mol % Cu(O-t-Bu)/Xantphos THF, 50 °C, 5 h 97% ee Me C C C Bu OCO2Me H (S) (S) 2.0 equiv. O B O O B O + ■ 高い光学純度を持つアレニルホウ素化合物の合成に始めて成功 Ito, H.; Sasaki, Y.; Sawamura, M., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15774. メソ化合物の非対称化•アレニルホウ素合成 OTIPS N N N N NH2 Cl 抗ウィルス剤前駆体 H OTBS CO2Me OH H 97% ee, >98% ds 複雑な構造の迅速不斉合成
  40. 40. Ito, H.; Okura, T.; Matsuura, K.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 560. Hot Paper chiral Cu cat. RO H OH R Electrophile (RCHO) RO (pin)B diboron RO (pin)B diboronCu(O-t-Bu)/ (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) base H2O iPrOCO2 H Ph OH PhCHO (1.0 eq.) 3a 0 °C, 18 h rt, 2 h OR = OCO2i-Pr 87%, 97% ee dr >99:1 ORRO NuRONucleophile meso-2-alkene- -1,4-diol derivatives Pd-catalyzed AAA RO Pd(II)L*Pd(0)L* cat. メソ化合物の非対称化
  41. 41. ■アリルエステル ■エナンチオ選択的ホウ素化  &アルデヒド付加 ■立体選択的ホウ素化  &アルデヒド付加 三段階で、二つの炭素炭素結合を形成しながら四つの不斉点を構築 OCO2i-Pri-PrOCO2 i-PrOCO2 H OR CO2Me 85%, 96% ee ds >99:1 Cu(O-t-Bu) Xantphos (pin)B–B(pin) H OTBS CO2Me OH H 78%, 97% ee, ds > 98% 1) 2) CHO Ph R = H R = OTBS 81%, ds > 95% i-PrOCO2 H OH O O H OTBS O O OH H Cu(O-t-Bu) Xantphos (pin)B–B(pin) 1) 2) PhCHO R = H R = OTBS 85%, ds >95:5 メソ化合物の非対称化:迅速アセンブリ
  42. 42. Cu(O-t-Bu)/(S,S)-QuinoxP* (5 mol %) OTIPS N N N N NH2 31% (17% for total 3 steps) HCHO aq. (5.0 equiv) Sc(OTf)3 (0.3 equiv) Cl (pin)B–B(pin) (1.5 equiv) THF, –20 °C, 16 h –40°C, 96 h NC PBu3 toluene, rt, 82 h 2-amino-6-chloropurine MeOH rt, 39 h OH OTIPS OCO2i-Pr B(pin) K2CO3 85% OCO2i-Pri-PrOCO2 OCO2iPr OTIPS TIPSCl, imidazole DMF, rt, 15 h 64%, 96% ee OH N N N N NH2 (–)-Abacavir HN OH NH N N N NH2 (–)-Carbovir O or 2 steps 抗ウィルス剤前駆体の短ステップ合成
  43. 43. COOH N H O O N H NO O HO OHFR-900848chrysantheric acid ■シクロプロパン骨格は多くの生理活性物質に含まれる C B R H C R H C OH R H R'' R' C COOH R H 光学活性シクロプロピルホウ素化合物: 有用な合成ブロック 98% yield dr 80 : 20 H B H OH B OH O O R R Pd cat. CH2N2 Pietruszka (1999) シクロプロパン合成のための有機ホウ素化合物
  44. 44. Cu(I) cat. (pin)B–B(pin) Cu BL OR RO RE RE RO RE Cu B L B(pin) RERE = SiR3, Ar CuB RO L R Cu B L R× ■ σ(Cu–C)/σ*(C–O)  共役安定化 OR R B(pin) Cu(I) cat. (pin)B–B(pin) CuB RO L RO Cu B L R R R ORSi Cu B L ■ σ(Cu–C)/σ*(Si–C)  共役安定化 より強力な配向基 により選択性制御 挿入の位置選択性の電子的置換基によるコントロール
  45. 45. Ito, H.; Kosaka, Y.; Nonoyama, K.; Sasaki, Y.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 7424. *Inside Cover (pin)B B(pin) Cu(O-t-Bu) / ligand Me3Si OCO2Me THF, 30 °C B(pin) Me3Si RO Si Cu B L キラル配位子の検討
  46. 46. Cu(I) cat. (pin)B–B(pin) Cu BL OR RO RE RE RO RE Cu B L B(pin) RE RE = SiR3, Ar β LCuOR+ (pin)B B(pin) Cu(O-t-Bu) / ligand R X THF, 30 °C B(pin) R R = R3Si, Ar, HetAr B(pin) N Boc B(pin) S B(pin) 70%, 92% ee90%, 92% ee 70%, 92% ee X = OCO2R, OPO(OR)2 B(pin) Me3Si 94%, 94% ee B(pin) BnMe2Si 83%, 94% ee Ito, H.; Kosaka, Y.; Nonoyama, K.; Sasaki, Y.; Sawamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 7424. Zhong, C.; Kunii, S.; Kosaka, Y.; Sawamura, M.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11440. 不斉環化ホウ素化反応の開発
  47. 47. Ito, H.; Toyoda, T.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5990. (pin)B–B(pin) PhMe2Si OMs cat. CuCl / dppp K(O-t-Bu)/THF (1.0 equiv) (2.0 equiv) rt, THF, 20 h 93% trans/cis >99:1E/Z 1:>99 PhMe2Si OMs PhMe2Si B(pin) 76% trans/cis 5:95E/Z 95:5 PhMe2Si B(pin) B(pin) B(pin) PhMe2Si B(pin)PhMe2Si B(pin) 89% 63% 68% 78% ■ 四員環•五員環化合物も立体選択的に合成可能 さまざまな選択的環化ホウ素化への展開 PhMe2Si B(pin) PhMe2Si (R)(R) OMs CH3 H3C (pin)B–B(pin) cat. CuCl / K(O-t-Bu)/THF (1.0 equiv) (2.0 equiv) rt, THF, 20 h PPh2 PPh2 (S,S)- 73%, >99% ee, dr >20:1> 99% ee
  48. 48. v Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2564. (ipc)2B 94% eeH (ipc)2BH 【背景】1,3-ジエンでは、1,4-ヒドロホウ素化のみ報告例あり 不斉ヒドロ(プロト)ホウ素化反応の開発 Ph (pin)B B(pin) Cu(O-t-Bu) /Xantphos (5 mol %) THF, rt, 26 h + Ph B(pin) B(pin) 73% Ph (pin)B B(pin) Cu(O-t-Bu) /Xantphos (5 mol %) THF, rt, 1 h + Ph D B(pin) 73% + D2O Ph Cu B(pin) 日本化学会春季年会 2006, unpublished result. N N Ph Ph i-Pr i-Pr i-Pr SO3 – Ph (pin)B B(pin)+ cat.CuCl/K(O-t-Bu) THF, –50°C, 48 h MeOH, 2.0 equiv + Ph B(pin) 80%, 98% ee Lee, Y.; Hoveyda, A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3160.
  49. 49. v ■ 触媒的1,2-不斉ヒドロホウ素化に初めて成功 Sasaki, Y.; Zhong, C.; Sawamura, M.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1226. (pin)B (pin)B+ THF, MeOH (2.0 equiv) –40°C, 24.5h Cu(O-t-Bu)–(R,R)-Me-DuPhos (5.0 mol %) (pin)B B(pin) (1.5 equiv) 96%, 96% ee, dr >99:1 H v Me Me BuB(pin) B(pin) BuMe Bu cat. Cu(OtBu) /diphosphine (pin)B B(pin) THF, MeOH cat. Cu(OtBu) /PPh3 (pin)B B(pin) THF, MeOHup to 84% ee ■ 1,3-enyne の選択的ヒドロホウ素化を実現した Sasaki, Y.; Horita, Y.; Zhong, C.; Sawamura, M.; Ito, H. Angew. Chem., Int. Edit. 2011, 50, 2778. 不斉ヒドロ(プロト)ホウ素化反応の開発 (pin)B (pin)B 96 % ee chiral Cu catalyst B2(pin)2(1.5 equiv) THF, t-BuOH (5.0 equiv) room temp.77% (dr 92:8) chiral Cu catalyst B2(pin)2(1.5 equiv) THF, MeOH (5.0 equiv) –40°C 87% (dr 7:93)
  50. 50. 不斉ヒドロ(プロト)ホウ素化反応の開発 B CuL ( )n thermodynamic product high temp. B CuL ( )n ROH B ( )n H Homoallylboronate protonation at γ-position B LCu LCu B( )n ( )n B LCu ( )n HOR B H ( )n Allylboronate low temp. kinetic product protonation at γ-position
  51. 51. Ito, H; Kunii, S; Sawamura, M. Nature Chemistry, 2010, 2, 972. Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (pin)B B(pin) (1.5 equiv) Et2O, 24 h OCH3 Ph racemic 98% yield 97% ee Ph B O O PhCHO Ph B C O H Ph Ph HO Ph 85% yield, 97% ee 直接エナンチオ収束反応:人工触媒で初の発見 OCH3 Ph CH3O Ph OCH3 Ph CH3O Ph racemic Cu B L* Cu B L* Ph B O O anti-SN2' syn-SN2' ■ 一つの不斉触媒が二つのエナンチオ選択的反応を進行させる
  52. 52. Racemic Kinetic  Resolution      conv.<  50% Optically   Active   Products Chiral Catalyst Dynamic  Kinetic   Resolution SA SB PA PA I Dynamic  Kinetic   Transformation Direct  Enantio-‐‑‒Convergent   Reaction Ito, H; Kunii, S; Sawamura, M. Nature Chemistry, 2010, 2, 972. ラセミ体の原料から光学活性化合物を得る方法
  53. 53. Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (pin)B B(pin) (1.5 equiv) Et2O, 24 h OCH3 Ph racemic 100% conversion 98% yield, 97% ee Ph B(pin) (S) (+) OCH3 Ph Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (pin)B B(pin) (1.5 equiv) Et2O, 24 h Ph B(pin) (S) 100% conversion 95% yield, 97% ee 99% ee (−) OCH3 Ph Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (pin)B B(pin) (1.5 equiv) Et2O, 24 h Ph B(pin) (S) 100% conversion 92% yield, 97% ee >99% ee OCH3 Ph Ph B(pin) (S) up to 50 % conversion OCH3 Ph はじめは速度論的光学分割がターゲットであった S. Kunii
  54. 54. Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (1.5 equiv) OCH2Ph B(pin) (S)-1, 93% ee (S)-2, 88%, 99% ee (pin)B B(pin) B(pin) (S)-2, 46%, 99% ee OCH2Ph (S)-1, 89% ee (0.6 equiv) (pin)B B(pin) (0.6 equiv) B(pin) (S)-2, 43%, 86% ee OCH2Ph (R)-1, 98% ee (pin)B B(pin) Cu(O-t-Bu) (R,R)-QuinoxP* (5.0 mol %) (1.5 equiv) OCH2Ph B(pin) (R)-1, 93% ee (S)-2, 91%, 88% ee (pin)B B(pin) Racemization   was  not  found. 基質のラセミ化が進行しているかどうか?
  55. 55. Nu –Pd0L* +Pd0L* X X PdII X L* Nu racemic OTroc OTroc OTroc OTroc OTroc OTroc OTroc XLPd Pd2(dba)3 Trost ligand H NO2PhO2S OH OTroc OTroc OTroc racemic NO2PhO2S OH OH OH (−)-cyclophelitiol Intermediate with symmetric structure OCH3 Ph Ph M 中間体の対称化がおこっているか?
  56. 56. C H B(pin) (L*)Cu (pin)B anti-SN2' OCH2Ph D D C PhCH2O (L*)Cu (pin)B syn-SN2'D H B(pin) D OCH2Ph (S)-1d D B(pin) D cat. Cu(I) / (R,R)-QuinoxP* diboron 94%, 99% ee OCH2Ph (R)-1d D B(pin) D cat. Cu(I) / (R,R)-QuinoxP* diboron 92%, 88% ee D化した基質を用いた実験:二つの反応経路
  57. 57. C H OCH2Ph (xantphos)Cu (pin)B anti-attack Cu(xantphos) B(pin) syn-attack > 99 %ee O Ph2P PPh2 Xantphos: syn-SN2' B(pin) B(pin) anti-SN2' 58.5 : 41.5 アキラルな触媒では?
  58. 58. C PhCH2O H C H OCH2Ph (L*)Cu (pin)B anti-attack B(pin) anti-SN2' syn-SN2' B(pin) enantioselectivity >>stereoselectivity Cu(L*) B(pin) anti-attack stereoselectivity (L*)Cu (pin)B syn-attack enantioselectivity N N P P t-BuMe t-Bu Me エナンチオ面選択が立体選択を上回るのが
  59. 59. TSA ! +16.4 kcal/mol (a) TSB ! +18.9 kcal/mol (b) (c) TSC! TSD! (d) Cu PP B O O (S)-1 OCH3 H III III IV Cu PP B O O (R)-1 III III IV H OCH3 Cu PP B O O (R)-1 H3CO H III III IV Cu PP B O O HCH3O (S)-1 III III IV C H B(pin) anti-SN2' OCH2Ph (L*)Cu (pin)B anti-attack Cu(L*) B(pin) syn-attack Transition State Structures
 DFT (M052X/6-31G) N N P P t-BuMe t-Bu Me QuinoxP* DFT計算:遷移状態の構造
  60. 60. TSA ! +16.4 kcal/mol TSB ! +18.9 kcal/mol (c) TSC! +15.9 kcal/mol TSD! +17.3 kcal/mol (d) III IV Cu PP B O O (R)-1 III III IV H OCH3 Cu PP B O O (R)-1 H3CO H III III IV III IV C PhCH2O Cu(L*) B(pin) syn-SN2' H B(pin) anti-attack (L*)Cu (pin)B syn-attack DFT計算:遷移状態の構造
  61. 61. Ito, H; Kunii, S; Sawamura, M. Nature Chemistry, 2010, 2, 972. 不斉第四級炭素を含む化合物の構築
  62. 62. K. Kubota C(sp3)ーX への求核的ホウ素置換反応 Br + CuCl / Xantphos (3 mol %) K(O-t-Bu) (1.0 equiv) THF, rt B(pin)Alkyl AlkylB B O OO O 1.2 equiv B(pin) B(pin) 4 h, 85% 5 h, 91% B(pin) 5 h, 90% B(pin) 44 h, 0% B(pin) 48 h, 17% B(pin) 5 h, 51% B(pin) B(pin) 24 h, 62%a B(pin)B(pin) 30 h, 68%a aReaction was carried out at 40°C with 15 mol % of catalyst, 2.2 equiv of B2pin2 and 2.0 equiv of base. B(pin) 5 h, 84% B(pin) 4 h, 92% Alkyl X Alkyl B Cu cat. B B O OO O + X = Cl, Br, I O O base Alkyl MgX or Li XB(pin) CuCl / Xantphos: Ito, H.; Kubota, K. Org. Lett. 2012, 14, 890. 
 CuI / PPh3: Yang, C.-T.; Steel, P. G.; Marder, T. B.; Liu, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 528. Ni catalyst: Dudnik, A. S.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10693. Pd catalyst: Joshi-Pangu, A.; Ma, X.; Diane, M.; Iqbal, S.; Kribs, R. J.; Huang, R.; Wang, C.-Y.; Biscoe, M. R. J. Org. Chem. 2012, 77, 6629. Pd, Ni catalyst: Yi, J.; Liu, J. H.; Liang, J.; Dai, J. J.; Yang, C.-T.; Fu, Y.; Liu, L. 
 Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1685. Fe catalyst: Atack, T. C.; Lecker, R. M.; Cook, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2014, ASAP. Zn catalyst: Bose, S. K.; Fucke, K.; Liu, L.; Steel, P. G.; Marder, T. B. Angew. Chem., Int. Edit. 2014, 53, 1799. 競争が激しい研究対象
  63. 63. O O B(pin) t-Bu O O B(pin) 3 TIPSO B(pin) 3 MsO B(pin) 3 O B(pin) 5 h, 86% 6 h, 51% 24 h, 80%a 5 h, 80% 24 h, 82%a B(pin) 5 h, 96% 官能基許容性と立体選択性 O MgBr O MgBr + Cl Br or CuCl / Xantphos (10 mol%) K(O-t-Bu) (2.0 equiv) (pin)B-B(pin), THF, rt B(pin) X = Cl, 31 h, 85%, d.r. >99:1 Br, 30 h, 81%, d.r. >99:1 Epimerization Ph Br >99% ee Ph B(pin) 93%, 0% ee Racemization CuCl / Xantphos (5 mol%) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) (pin)B-B(pin), THF, rt, 24 h
  64. 64. Br CuCl / Xantphos (3 mol%) K(O-t-Bu) (1.0 equiv) (pin)B-B(pin), THF, rt, 24 h B(pin) 0% B(pin) (pin)B B(pin)+ unidentified products 18% (NMR) 30% (NMR) + Radical Pathway ? ラジカル的中間体の可能性
  65. 65. R X LnCu B(pin)LnCu X LnCu O-t-Bu LnCuIII KX K(O-t-Bu) borylcopper(I) intermediate σ−bondmetathesis X RR (pin)B LnCuII X (pin)B (pin)B B(pin) (pin)B O-t-Bu intermediate with radical character R B(pin) oxidative addition reductive elimination 反応機構
  66. 66. CuCl / Xantphos: Ito, H.; Kubota, K. Org. Lett. 2012, 14, 890. Br + CuCl / Xantphos (3 mol %) K(O-t-Bu)(1.0 equiv) THF, rt, 5 h B(pin) B B O OO O 1.2 equiv 91% CuI / PPh3: Yang, C.-T.; Steel, P. G.; Marder, T. B.; Liu, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 528. CuI (10 mol %) PPh3 (13 mol %)B B O OO O + Br Li(O-t-Bu) (2.0 equiv) DMF, 37°C, 24 h B(pin) 79% yield ·CuI/PPh3 Catalyst System ·Highy Catalyst Loding 1.5 equiv 性能比較
  67. 67. K. Kubota Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635. B B 88% O O O O O B O B O O (1.2 equiv) Br Br + 10 mol % CuCl 10 mol % Xantphos K(O-t-Bu) (2.0 equiv) THF, 30 °C, 4 h High  exo/endo  selectivity 環化ホウ素化反応の開発へ 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C, 24 h B O O +Br B O O 1 2 99% yield, 1/2 = >99:1
  68. 68. B Cu Br O Ph2P PPh2 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C, 24 h B O O +Br B O O 1 2 99% yield, 1/2 = >99:1 3 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.0 equiv) THF, rt, 4 h Br B O O 85% yield アルケンが存在すると環化が優先する Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
  69. 69. Br n Cu B Lt-BuO I – K + LCu(O-t-Bu) B CuL Br B LCuBr + n substitution insertion + K(O-t-Bu) – KBr n L = Xantphos + K(O-t-Bu) oxidative addition n Cu B Lt-BuO III reductive elimination n B CuCl + K(O-t-Bu) – KCl B B+BOR– – KBr 想定される反応機構 Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635.
  70. 70. a The endo-cyclization product was detected (7%). (pin)B 4 h, 86% (pin)B Me Me 4 h, 83% (pin)B Me Me 4 h, 90% (pin)B 4 h, 95% d.r. = 1.4:1 (pin)B 4 h, 84% (pin)B 6 h, 87% d.r. = 1.1:1 Si(pin)B Me Me 4 h, 74%a 5 mol % CuCl 5 mol % Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C n C C Cu (pin)B – CuBr C n n = 1−3 n = 1−3 C C Br Br C (pin)B L b The six-membered ring product was detected. (4%) complex mixtureb Br 反応の適用範囲
  71. 71. tion C C H HH H CuLB + I O O II C C H HH H Cu B L III O O CuB L C C H H H H O O TS P C C H B CuL H H H O O ∆G (298 K, 1.0 atm, gas-phase)a / kcal mol-1 L I+II III TS P Xantphos 0 7.1 (–6.5) 17.6 (2.1) –11.4 (–24.9) PPh3 0 3.5 (–10.4) 19.0 (3.6) –16.2 (–30.5) IMes 0 7.3 (–8.1) 18.9 (3.0) –14.2 (–30.1) a Electronic energies are shown in parentheses. DFT calculations revealed that the activation barrier We h shown in via the re ture ini borylcopp used as t sessed th substrate with con coordinat dative ad of the st mediate tion post with cup copper m uct 5, as membere mechanis ate (E, n When a m activity o would be 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
  72. 72. (pin)B 4 h, 92% (pin)B 4 h, 90% N O O Br Br + 10 mol % CuCl 10 mol % Xantphos (pin)B-B(pin) (2.2 equiv) K(O-t-Bu) (2.0 equiv) THF, 30 °C, 4 h B B 88% O O O O (pin)B 4 h, 80% N S O O Me Br 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 30 °C, 4 h B 90% O O Kubota, K.; Yamamoto, E.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2635. スピロ環化合物の合成
  73. 73. 1. NaBO3/4H2O THF/H2O, rt, 1 h 2. Jones Reagent acetone, 0 °C, 1 h 64% (2 steps) NHN HBTU, iPrNEt DMF, rt, 2 h, 91% C-‐‑‒O  Bond  Formation Condensation Histamine  H3  Receptor  Ligand O N S O O HO O N S O O N N 5 mol % CuCl / Xantphos (pin)B-B(pin) (1.2 equiv) t-BuOK (1.2 equiv) THF, 30 °C, 4 h, 82% B(pin) N S O O N S O O Br Astrazeneca, US 2010/0130477, May 27, 2010. 医薬品候補化合物の合成
  74. 74. Yoshida, H.; Kageyuki, I.; Takaki, K. Org. Lett. 2013, 15, 952. ■  low  reactivity ■  poor  regioselectivity carbon  electrophile:    alkyl  halide poor  regioselectivity Me n-Pen 2 mol % Cu(OAc)2 7 mol % PCy3 (pin)B–B(pin) (1.3 equiv) K(O-t-Bu) (1.5 equiv) DMF, 50 ºC + Ph Cl (3.0 equiv) (pin)B Me n-Pen Ph B(pin) Me n-Pen Ph + 80 : 20 8 h, 46% yield long  reaction  time  alkyne:  unsymmetrical  alkyne Ph Ph Br+ 2 mol % Cu(OAc)2 7 mol % PCy3 (pin)B–B(pin) (1.3 equiv) K(O-t-Bu) (1.5 equiv) DMF, 50 ºC B(pin) Ph Ph H3C 3.0 equiv0.30 mmol 51 h, 60% yield アルキンのカルボホウ素化
  75. 75. Kubota, K.; Iwamoto, H.; Yamamoto, E.; Ito, H. Org. Lett. 2015, 17, 620. silicon-­‐tethered  alkynes  are  synthesized    through  3  steps THF, –78 ºC→rt R 1) n-BuLi / Hex 2) Ph2HSiCl 0.5 mol % [IrCl(COD)]2 COD, rt Si RBr Si R H Ph Ph Br Ph Ph n n Muchnij, J. A.; Kwaramba, F. B.; Rahaim, R. J. Org. Lett. 2014, 16, 1330. ring opening functionalization cross-coupling sequence Ar2 HO Ar1 R n Si R Ph Ph Br n Cu(I) cat. B B Cu B Si R Ph Ph Br Si R B Ph Ph n シリコンテザーを用いた反応性と選択性の改善 H. Iwamoto
  76. 76. N N Cl IMes•HCl O Ph2P PPh2 Xantphos N N Cl IPr•HCl entry yield (%)bligand base 1 2 3 4 5 6 7 8 PPh3 dppp Xantphos IPr•HCl IMes•HCl IMes•HCl IMes•HCl IMes•HCl E/Z ratioa 61 93 72 34 99 98 54 95 <1:99 <1:99 <1:99 <1:99 <1:99 <1:99 <1:99 <1:99 aDetermined by GC analysis and NMR analysis. bDetermined by GC analysis of the crude reaction mixture with an internal standard. K(O-t-Bu) K(O-t-Bu) K(O-t-Bu) K(O-t-Bu) K(O-t-Bu) Na(O-t-Bu) KOAc K(O-t-Bu) solvent THF THF THF THF THF THF THF Toluene Si Bu Ph Ph Br 5 mol% CuCl 5 mol% ligand B B O O O O K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 50 ºC, 16 h (1.2 equiv) + Si Bu B(pin) Ph Ph 反応条件の最適化
  77. 77. N N Cl IMes•HCl aIsolated yield. bDppp was used as a ligand instead of IMes•HCl. cReaction was conducted at 40 ºC. Z/E = >99:1 Si Ph Ph Br SiR n 5 mol % CuCl 5 mol % IMes•HCl (pin)B–B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 50 ºC R B(pin) Ph Ph n Si Bu B(pin) Ph Ph Si B(pin) Ph Ph 19 h, 93%16 h, 92% 18 h, 98% 17 h, 86% Ph Si B(pin) Ph Ph Si B(pin) Ph Ph OTBS Si B(pin) Ph Ph 15 h, 80% Cl Si B(pin) Ph Ph OTHP 23 h, 89% Si B(pin) Ph Ph O 44 h, 79% Si B(pin) Ph Ph 44 h, 42% Si Ph Ph B(pin) Bu Si B(pin) Ph Ph OMe12 h, 67%b 29 h, 75%b,c どれような基質に適用可能か?
  78. 78. R1 = 0.0970 wR2 = 0.3491 GOF = 1.160 e.g. Alfaro, R.; Parra, A.; Alemán, J.; Ruano, J. L. G.; Tortosa, M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15165. 5 mol % CuCl 5 mol % IMes (pin)B–B(pin) (1.2 equiv) K(O-t-Bu) (1.2 equiv) THF, 50 ºC, 19 h Si Ph Ph Br Si B(pin) Ph Ph Z/E = >99:1 71% yield toluene, 100 ºC 24 h H N OO (2.0 equiv) HN O O B(pin) SiPh Ph H 79% yield single isomer Et Me 10 mol % CuCl 10 mol % PPh3 (pin)B–B(pin) Et (pin)B Me Na(O-t-Bu) (1.1 equiv) MeI (4.0 equiv), rt Et Me B(pin) + 88 : 12 65% convertion Me Me X  ray ≡ 応用1:Diels-Alder反応
  79. 79. E/Z = <1:99 E/Z = >99:1 5 mol % Pd[P(t-Bu)3]2 Br CF3 NaOH/H2O, THF 60 ºC, 12 h, 96% Br2 (1.5 equiv) NaOMe (2.5 equiv) CH2Cl2, MeOH –78 ºC, 30 min, 98% Si B(pin) Ph Ph Si Ph Ph CF3 Br SiR3 CF3 SiR3 = SiPh2OMe H3C H3C H3C Total yield 48% (4 steps) 20 mol % Pd(PPh3)4 Na2CO3, EtOH/H2O toluene, 100 ºC 6 h, 66% MeO B(OH)2 SiR3 MeO CF3 SiR3 = SiPh2OMe H2O2 / TBAF KHCO3 THF/MeOH, rt 4 h, 77% OH MeO CF3 H3C H3C 応用2:四置換アルケンの合成方法
  80. 80. 過去に合成できなかった有機ホウ素化合物の新合成方法 early study: Tetrahedron Lett. 2000 B OO J. Am. Chem. Soc. 2005 J. Am. Chem. Soc. 2007 B OR O O Angew. Chem., Int. Ed. 2010 BR O O J. Am. Chem. Soc. 2010 (rac)- R B O O Angew. Chem., Int. Ed. 2008 J. Am. Chem. Soc. 2010 C C C B Bu Me H O O J. Am. Chem. Soc. 2008 B O O J. Am. Chem. Soc. 2010 B O O or B B O O O O J. Am. Chem. Soc. 2013 B O O Org. Lett. 2012 R B O O Nature Chem. 2010 Bu B O O Angew. Chem., Int. Ed. 2011 B B O OO O LCu X + LCu B O OX B(pin)–
  81. 81. OR R' OH OR R'CHO 1 2 3 4 OR R' OH R'CHO OR anti-1,2-diolsyn-1,2-diol B B * * B OR 2 B TMSOMe Soderquist, J. A. B OTBS O O R R MiyauraBrown, H. C. R = CO2i-Pr Lee, J. C. H.; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5544. Lessard, S.; Peng, F.; Hall, D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9612. R' OH R'CHO syn-1,2-diol derivatives O B(pin) O Hall's Methods O(pin)B OTfO OEt R Cr catalyst Pd catalyst H–B(pin) R (Z)-γ-alkoxyallyl- boronates アリルホウ素化合物:まだ合成できないもの
  82. 82. Y. Takenouchi catalyst (5 mol %) OMe B(pin) PhK(O-t-Bu) (1.0 equiv) THF, 0°C(Z)-1a (S,E)-2a Ph P P Me t-Bu t-Bu Me (R,R)-BenzP* N N P P Me t-Bu t-Bu Me (R,R)-QuinoxP* P P Me Me Me Me (R,R)-Me-Duphos OMeMeO (pin)B–B(pin) (1.5 equiv) O O O O PPh2 PPh2 (R)-Segphos 95%, 97% ee 63%, 93% ee 14%, 73% ee 38%, 21% ee Yamamoto, E.; Takenouchi, Y.; Ozaki, T.; Miya, T.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 47, 16515 最近の研究:γーアルコキシアリルホウ素化合物
  83. 83. (5 mol %) R OR B(pin) K(O-t-Bu) (1.0 equiv), THF, 0°C(Z)-1 (S,E)-2 R ORRO CuCl/(R,R)-BenzP* (pin)B–B(pin) (1.5 equiv) OMe B(pin) TBSO (R,E)-2j, 4 h 86%, 97% eeb OBn B(pin) (S,E)-2b, 3 h 94%, 98% ee OBn B(pin) (S,E)-2c, 4 h 88%, 96% ee OBn B(pin) (S,E)-2d, 4 h 85%, 97% ee 5 OBn B(pin) (S,E)-2e, 4 h 79%, 96% ee Cy OBn B(pin) (S,E)-2f, 8 h 91%, 95% ee OBn B(pin) (S,E)-2h, 8 h 83%, 97% ee OAc OBn B(pin) (S,E)-2g, 8 h 81%, 97% ee MOMO Ph OBn B(pin) (S,E)-2k, 11 h, 62c(97)d%, 98% eec OBn B(pin) (S,E)-2l, 11 h, 88e(98)d%, 96% eee (S,E)-2i, 4 h 93%, 97% ee OBn B(pin) TBSO O O N Me O O NC 幅広い適用範囲 Yamamoto, E.; Takenouchi, Y.; Ozaki, T.; Miya, T.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 47, 16515
  84. 84. 1) TBSCl, imidazole DMF, rt, 72% 2) CuCl/Xantphos (5 mol %) B2(pin)2 (1.5 equiv) K(O-t-Bu) (1.0 equiv) THF, rt, 87% TBSO Ph B(pin) OTBSOH Ph (1S,2R,3R)-6o 72%, 96% ee, single isomer (1S,3'R)-5o 97% ee, 90:10 dr 4-BrC6H4CHO (2.0 equiv) PhCHO (5.0 equiv) 60 oC, 4 d 60% (2 steps), 97% ee single isomer OH O Ph OO O OB(pin) B(pin) 1o OH CuCl/(R,R)-BenzP* (5 mol %) (pin)B–B(pin) (1.5 equiv) Br toluene 30 oC, 48 h K(O-t-Bu) (1.0 equiv) THF, 0 oC, 11 h (1R,1'S)-4o Yamamoto, E.; Takenouchi, Y.; Ozaki, T.; Miya, T.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 47, 16515 複雑な化合物の簡単アセンブリ
  85. 85. PC230050 PC230050

北海道大学 有機元素 伊藤肇 2015年5月15日 名古屋大学での集中講義名古屋大学集中講義(学部三年生対象)

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