Croi 2010 Maldarelli V14 Lowres

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Croi 2010 Maldarelli V14 Lowres

  1. 1. Frank Maldarelli HIV Drug Resistance Programme, NCI-Frederick, MD, US Traduzione non ufficiale, né rivista dall’Autore; la presentazione originale in lingua inglese può essere consultata su http://app2.capitalreach.com/esp1204/servlet/tc?c=10164&cn=retro&e=12382&m=1&s=20431&&espmt=2&mp3file=12382&m4bfile=12382&br=80&audio=false
  2. 2. Cosa vuol dire “cura dell’HIV”? Il termine “cura dell’HIV” è Cura • eradicazione del in sé approssimativo, sterilizzante? virus perché può significare diverse cose. In questa presentazione Cura l’accezione è quella di • remissione clinica funzionale? eradicazione del virus dall’ospite, sicché • ripristino della l’obiettivo è comprendere situazione pre la virologia Guarigione? infezione, quasi senza postumi dell’eradicazione dell’HIV.
  3. 3. Cura sterilizzante = eradicazione dell’HIV Cosa è necessario per Cosa NON è necessario per parlare di eradicazione parlare di eradicazione ASSENZA di evidente Eliminazione di TUTTE le replicazione dell’HIV cellule infettate dall’HIV Viremia NON rilevabile Ripristino COMPLETO delle ASSENZA di trattamento funzioni immunitarie antiretrovirale Durata INDEFINITA
  4. 4. Eradicazione dell’HIV: è possibile? Tre punti del problema  Persistenza di ostacoli fondamentali da superare nella comprensione della patogenesi dell’HIV  Necessità di superare gli ostacoli all’eradicazione  Necessità di strategie per l’eradicazione
  5. 5. Le domande alla base degli ostacoli che ancora persistono per la comprensione della patogenesi dell’HIV: Quale è la natura della replicazione Durante la terapia antiretrovirale, dell’HIV durante la terapia quale è lo stato delle cellule antiretrovirale? infettate dall’HIV? È dovuta a cicli attivi di Sono attivate? replicazione? Sono quiescenti? È imputabile a reservoir Una combinazione di questi costituiti da cellule dalla due stati? lunga sopravvivenza? Oppure sono capaci di È da collegarsi all’esistenza espansione? dei cd. santuari? Oppure, a una combinazione di tutto ciò? Non siamo ancora giunti a un consenso condiviso
  6. 6. La risposta dell’HIV alla terapia antiretrovirale: la cinetica del decadimento delle cellule infette Nella prima fase dall’inizio della HAART HAART - le prime una-due settimane - la viremia 108 declina rapidamente, con un’emivita di circa Cellule infettate da HIV un giorno. In questa fase a essere colpite 107 Linfociti sono le cellule T attivate, dalla breve attivati emivita, e che non trasmettono il virus a 106 nuove cellule. Macrofagi dalla Ma ci sono anche cellule dalla vita più 105 maggiore lunga: durano e producono virioni più a Limite di sopravvivenza? sensibilità lungo, perciò sostengono la viremia più a dei test Cosa 104 succede? lungo. Il virus continua a non essere trasmesso a nuove cellule, ma queste 1 giorno 14 giorni più a lungo cellule non sono ancora morte. L’emivita delle cellule infette Infine, quando la viremia scende sotto le 50 copie/mL, quello che accade resta incerto.
  7. 7. L’HIV in corso di HAART soppressiva: i primi studi suggerivano la persistenza della replicazione Gli studi sui campioni ematici dei pazienti delle “prime HAART”, quale il regime AZT+3TC+RTV,* hanno permesso di capire cosa succedeva durante la terapia. Un’osservazione era che non tutti i regimi erano uguali, ma c’erano differenze di potenza del regime e di durata della soppressione. La replicazione virale sembrava continuare durante la terapia. AZT, azidotimidina, zidovudina: Retrovir® 3TC, lamivudina: Epivir®, RTV, ritonavir: Norvir®
  8. 8. Gli approcci per indagare sui reservoir I primi approcci diretti a indagare sui reservoir condussero a poche ma determinanti osservazioni. All’inizio si era in grado di studiare il plasma e eseguire test ultrasensibili sulla viremia, subordinate a coltivazioni in vitro, e di sequenziare l’acido nucleico. Era altresì possibile analizzare le cellule mononucleate del sangue periferico. In questo sangue si trovavano cellule infette e non infette; alcune di quelle infette producevano virioni e altre avevano provirus integrati. Quest’ultimo gruppo è eterogeneo, perché alcune cellule sono non funzionali e non producono virioni, altre possono farlo.
  9. 9. Gli approcci per indagare sui reservoir In un certo numero di studi ben condotti, è stato possibile isolare cellule quiescenti, che sono quelle che non producono virioni dell’HIV ma contengono provirus e, con un’appropriata attivazione, possono produrre virus infettivi. Complessivamente, queste prime Cellule indagini rivelavano che: Cellule attivate quiescenti  la viremia residua era infettiva nelle coltivazioni in vitro,  la viremia residua era geneticamente diversa (caratteristica che vedremo tornare),  infine, che il virus che poteva essere indotto dalle cellule quiescenti contenenti provirus era anch’esso infettivo.
  10. 10. I potenziali reservoir Funzionali Anatomici Linfoidi In aggiunta a quelli funzionali, erano stati proposti i reservoir  CD4 memoria Sistema anatomici, Nervoso  CD4 regolatori ipotizzando una Centrale  CD34+ insufficiente penetrazione degli Macrofagi antiretrovirali Tessuto linfoide  Microgliali come causa associato all'intestino  Cellule di Langerhans della persistente (GALT) replicazione. Tratto  Istiociti Genito Urinario  Alveolari
  11. 11. Identificare la fonte della viremia durante la terapia antiretrovirale è essenziale per l’eradicazione Cicli attivi di replicazione Reservoir stabili Cellule infette Non infette La produzione di HIV La produzione di HIV da replicazione attiva proveniente dai reservoir è bloccata dalla HAART: NON è bloccata dalla HAART: serve una HAART potenziata servono nuove strategie Identificare la fonte della viremia durante la HAART è essenziale per ogni strategia: se c’è replicazione nonostante la terapia, allora una cellula infetta sarà in grado di produrre virioni e di infettare altre cellule, quindi la produzione di HIV può essere bloccata dalla sola terapia antiretrovirale. Ma se la produzione di HIV proviene da reservoir stabili, allora non sarà bloccata dalla terapia e, quindi, serviranno nuove strategie.
  12. 12. Identificare la fonte della viremia durante la terapia antiretrovirale: le limitazioni originarie I test di rilevazione di livelli Dati clinici molto bassi di viremia In questa fase, c’erano ancora Dubbi c’erano anche sui dati limitazioni nell’approcciarsi agli clinici: studi sui reservoir:  C’erano pochi studi  I test erano sufficientemente randomizzati sensibili?  I campioni di questi studi  Inoltre, anche ai più bassi livelli avevano piccole dimensioni di RNA erano solo studi semi-  La frequenza delle misurazioni quantitativi era bassa  C’erano pochi confronti pre/post terapia
  13. 13. Come superare questi limiti? la misurazione “single copy” della viremia da HIV-1 Il “Drug Resistance Program” sviluppò un test “single copy” per individuare la viremia da HIV a livelli estremamente bassi in un modo preciso e quantitativo:  metodica PCR in tempo reale  misurazione lineare 1-106 copie HIV-1 RNA  limite di rilevazione 0,2 copie/ml plasma Questo test:  NON misura attività biologica  NON è approvato da FDA La slide seguente mostra due tra i primi esempi di applicazione di questo test su pazienti che iniziavano la terapia antiretrovirale.
  14. 14. La replicazione dell’HIV persiste nei pazienti in HAART soppressiva HAART HAART HIV-1 RNA (copie/mL plasma) 0 200 400 600 800 HIV-1 RNA (copie/mL plasma) 0 200 400 600 800 giorni di partecipazione allo studio giorni di partecipazione allo studio Possiamo misurare la viremia sia col test bDNA sia col “single copy”, che  Test bDNA riflettono similmente l’andamento della viremia.  Test bDNA<75 copie/mL  test single copy Quando questa scende sotto il limite di rilevazione del test bDNA,  test single copy <1 copia/mL possiamo ancora riscontrare la presenza del virus con il test "single copy", notando che la viremia sembra avere andamenti diversi nei due pazienti. HAART: d4T, stavudina: Zerit®, 3TC, lamivudina: Epivir®, EFV, efavirenz: Sustiva®
  15. 15. Durante la terapia, la viremia è INDIPENDENTE dal regime di trattamento Maldarelli et al. hanno avuto la possibilità di studiare campioni provenienti dallo Grado di distribuzione (percentile) studio Abbott 98-863*:  lopinavir/ritonavir vs regimi con nelfinavir  130 pazienti randomizzati  pazienti in soppressione da > 1 anno  differenza del 20% nel fallimento virologico di nelfinavir rispetto a lopinavir/ritonavir  valutazione con esame “single copy”. L’ipotesi di Maldarelli et al. era che i regimi a base di nelfinavir sarebbero dovuti essere associati a una maggiore viremia e quelli con lopinavir/ritonavir a una minore. RNA virale Log10 (copie/mL) Così sono stati effettuati i test “single copy”… per scoprire che, invece, i regimi lopinavir/ritonavir e quelli con nelfinavir avevano esattamente le stesse medie e mediane e distribuzioni di viremia. Maldarelli et al., 2007 * Lopinavir–Ritonavir versus Nelfinavir for the Initial Treatment of HIV Infectionhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/346/26/2039
  16. 16. Durante la terapia, la viremia è INDIPENDENTE dal regime di trattamento Per “peggiorare le cose”, questi Grado di distribuzione (percentile) risultati sono stati confrontati con quelli di un regime di trattamento contenente NNRTI seguito da pazienti della clinica NIAID/CCMD, ottenendo gli stessi esatti risultati. In definitiva, questi studi mostravano che la viremia durante terapia soppressiva è indipendente dal regime che si RNA virale Log10 (copie/mL) sta seguendo. Maldarelli et al., 2007 * Lopinavir–Ritonavir versus Nelfinavir for the Initial Treatment of HIV Infectionhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/346/26/2039
  17. 17. Il decadimento finale dell’HIV RNA si verifica in più fasi In studi ulteriori su pazienti HIV-1 RNA nel plasma (log10 copie/mL) seguiti fino a 7 anni, s’è osservato che:  la viremia declinava dopo i primi uno-due anni con un’emivita di circa 63 settimane (terza fase)  infine, un livello di viremia stabile, dall’emivita praticamente infinita. Questi dati, un’analisi longitudinale, suggerivano che ci fossero una terza e una quarta fase di decadimento dell'RNA dell'HIV, e che la viremia settimana persistente non è attribuibile a replicazione in corso. Palmer et al., 2008
  18. 18. Indagare il meccanismo della viremia cronica usando l’intensificazione antiretrovirale Per capire di più, s’è studiato il meccanismo della viremia cronica usando l’intensificazione della HAART in pazienti:  in soppressione virale da oltre 1 anno secondo i test commerciali  con ≥ 1 copia/mL (cioè “viremici”) secondo i test “single copy”  senza nessuna precedente resistenza alla HAART I pazienti hanno ricevuto HAART intensificata per 30 giorni L’ipotesi di ricerca era che: HIV-1 RNA (copie/mL)  l’assenza di cambiamento 102 intensificazione dei livelli di RNA virale ASSENZA 101 30 di replicazione indicasse l’assenza di giorni replicazione; 100 replicazione  la presenza di riduzioni in corso o incrementi nei livelli di RNA indicasse la replicazione. tempo
  19. 19. L’intensificazione con raltegravir NON riduce la viremia persistente Questo esempio, uno studio su raltegravir i cui dati sono stati presentati nel 2009, mostra che non ci sono state differenze prima durante o dopo l’intensificazione della terapia. pre raltegravir post intensificazione intensificazione HIV-1 RNA (copie/mL plasma log10) tempo (giorni) McMahon, CID
  20. 20. L’intensificazione della terapia antiretrovirale NON riduce la viremia persistente Questo tipo di esperimenti è stato condotto più volte e con mezzi diversi, ma tutti gli studi di intensificazione sembrano negare che ci sia replicazione durante la HAART. Infatti, l’intensificazione della terapia antiretrovirale NON riduce i livelli di HIV-1 nel plasma, negli studi condotti con:  efavirenz (Sustiva®)  atazanavir/ritonavir (Reyataz®/r)  lopinavir/ritonavir (Kaletra®/r)  ritonavir (Norvir®) I risultati degli studi di intensificazione appaiono incompatibili con la possibilità di una replicazione attiva del virus come fonte della persistente viremia. Va sottolineato che si trattava di popolazioni di pazienti altamente selezionati (cd. “meraviglie senza blip virali”) ma, comunque, rappresentativi di soggetti in soppressione virale di lunga durata.
  21. 21. Analisi genetica dell’HIV RNA per individuare la replicazione in corso Diversi studi hanno permesso, attraverso l’analisi filogenetica, di comprovare l'assenza di replicazione durante prima della terapia la terapia, come in questa rappresentazione schematica. durante la terapia In assenza di replicazione, le popolazioni potrebbero sì differire in qualche modo, ma con Replicazione in corso piccola o nessuna divergenza tra le popolazioni. All’opposto, in caso di replicazione, potremmo attenderci forti divergenze Assenza di replicazione tra il pre e il post terapia. Va detto che questa è un'analisi poco sensibile, perché le popolazioni virali, almeno nelle nostre mani, cambiano molto lentamente anche in assenza di terapia antiretrovirale. divergenza divergenza
  22. 22. Non ci sono evidenze genetiche di replicazione in corso durante la soppressione virale dalla HAART In questi dati di Mary Kearney*, se guardiamo all’analisi filogenetica dell’HIV prima e durante la terapia antiretrovirale, vediamo che i campioni  sia prima della terapia,  HIV RNA (copie/mL)  sia nella prima fase di declino, ♦ CD4 (cellule/µL)  sia nella seconda fase,  sia nella soppressione <50 copie, sono distribuiti in modo uguale tra le popolazioni considerate nella nostra analisi filogenetica: ciò suggerisce che non ci sia giorni di partecipazione allo studio evidenza genetica di replicazione. 0,001 sostituzioni/sito Questi studi sono stati replicati da altri e comprovati da diversi studi pre e post terapia antiretrovirale. *Mary Kearney, CROI 2010
  23. 23. Analisi della viremia da HIV dopo soppressione virale prolungata Abbiamo già visto cosa accade nei primi uno-due anni di terapia. Bailey e Siliciano hanno invece studiato pazienti in soppressione virale da molti anni, osservando il virus proveniente dal DNA cellulare, dal plasma e dalle cellule CD4 quiescenti. PPC (clone plasmatico Nello studio del 2006 si trova questo notevole albero filogenetico, predominante) che mostra il virus proveniente dal plasma e dai CD4 quiescenti, • Isolato e, in aggiunta, un clone plasmatico predominante (PPC): Bailey e ripetutamente • Sequenza Siliciano lo hanno isolato ripetutamente, e visto che ha una costante nel sequenza costante nel tempo, che non è presente nei CD4 né è tempo • NON presente tra le componenti principali del DNA cellulare. nei CD4 quiescenti La fonte di questo virus è incerta, ma si tratta di ciò che circola • NON tra le durante la quarta fase di decadimento della viremia. componenti principali del Cosa potrebbe essere? DNA cellulare  che si tratti, come suggerisce John Coffin, d’una sorta di “fossile” che emerge dopo che tutte le altre cellule infettate dal virus sono state rimosse? HIV DNA cellulare HIV nel plasma  o si tratta di un insieme di cellule produttive in espansione? HIV da CD4 La risposta resta incerta. quiescenti
  24. 24. Ostacoli fondamentali nella comprensione dell’infezione da HIV Quale è la natura della replicazione dell’HIV durante la terapia antiretrovirale?  È dovuta a cicli attivi di replicazione?  È imputabile a reservoir costituiti da cellule dalla lunga sopravvivenza?  È da collegarsi all’esistenza dei cd. santuari?  Oppure, a una combinazione di tutto ciò? Durante la terapia antiretrovirale, quale è lo stato delle cellule infettate dall’HIV?  Sono attivate?  Sono quiescenti?  Sono in grado di espandersi?
  25. 25. Stato delle cellule infette da HIV durante la terapia Replicazione spontanea Replicazione di HIV di HIV inducibile stimolazione di antigeni Da un punto di vista virologico il problema sembra semplice: “si tratta di replicazione costante o di qualcosa di inducibile, o di entrambi i fenomeni?”  Si tratta di una produzione costante, data da cellule che semplicemente non muoiono e – integrando del provirus – producono piccole quantità di HIV,  oppure abbiamo un gran numero di queste cellule infette, che però sono realmente latenti e perciò non producono nessun RNA ma che, stimolate da antigeni, sono in grado di dare origine a viremia?  e, questi provirus integrati, avranno LTR (long terminal repeats, sequenze esterne contenenti elementi regolatori dell'espressione genica) che richiedono trascrizione?
  26. 26. Stato delle cellule infette da HIV durante la terapia Replicazione spontanea Replicazione di HIV di HIV inducibile HIV mRNA ______________ “latente” ______________ ______________ +1 fattori di U3 R U5 trascrizione In cellule in cui l'HIV si replica Al contrario, nella circostanza della spontaneamente, i fattori di trascrizione produzione “inducibile”, i provirus sarebbero dovrebbero già essere legati, con complessati nella cromatina e non in grado di conseguente produzione di RNA, pur produrre RNA, e il rimodellamento della modesta. cromatina potrebbe consentire il legame dei fattori di trascrizione e la produzione di RNA. La cromatina è l'insieme del DNA e di particolari proteine (gli "istoni") che lo "impacchettano" all'interno del nucleo della cellula
  27. 27. Stato delle cellule infette da HIV durante la terapia Replicazione spontanea Replicazione di HIV di HIV inducibile rimodellamento della cromatina HIV mRNA HIV mRNA ___________________ ___________________ ___________________ ___________________ ___________________ ___________________ +1 +1 fattori di U3 R U5 fattori di U3 R U5 trascrizione trascrizione occorrerebbero approcci diversi per l'eradicazione secondo della natura dei reservoir Azione diretta su HIV Strategia indiretta: 1.Attivazione del rimodellamento della cromatina 2.Azione su HIV
  28. 28. Eradicazione dell’HIV: è possibile? Tre punti del problema  Persistenza di ostacoli fondamentali da superare nella comprensione della patogenesi dell’HIV  Necessità di superare gli ostacoli all’eradicazione  Necessità di strategie per l’eradicazione Come superare questi ostacoli appena illustrati?
  29. 29. Superare gli ostacoli nella comprensione della persistenza dell’HIV Scienza di base: dobbiamo capire la natura della replicazione dell’HIV Come procedere? durante la terapia Durante la terapia, come decadono Serve una caratterizzazione le popolazioni infette? dettagliata dei tipi di cellule Da quali popolazioni di cellule infettate da HIV infette provengono i cloni  classificazione delle cellule e loro plasmatici predominanti (PPC)? analisi molecolare  sono popolazioni in espansione?  misurazione delle molteplici forme di acido nucleico di HIV  o sono popolazioni in contrazione?  distinzione dell’HIV attivo dagli integranti difettosi Applicazione di modelli animali  analisi dei principi potenzialmente in grado di disturbare i reservoir
  30. 30. Superare gli ostacoli nella comprensione della persistenza dell’HIV Scienza di base: dobbiamo capire quale è lo stato delle cellule infette Come procedere? durante la terapia costante inducibile Caratterizzare l’interazione tra fattori cellulari e virali HIV mRNA ___________________ ___________________ ___________________ “latente”  nello stabilire un’infezione di basso +1 livello o latente U fattori di R U5 trascrizione 3  nel mantenimento della soppressione virale Analisi quantitativa dei tipi cellulari e dell’infezione virale  sangue periferico e siti anatomici Analisi dettagliata dei segnali cellulari Impiego di modelli in vitro di attivazione
  31. 31. Superare gli ostacoli nella comprensione della persistenza dell’HIV Scienza clinica: quale è la natura dei reservoir in vivo ? Come procedere? Quanto sono grandi Analisi quantitativa delle dimensioni dei reservoir Come si formano  natura della variazione dei livelli di Come si conservano viremia  attivazione/soppressione/espansione Comprensione della natura dei tipi di cellule che responsabili della replicazione dell’HIV  distribuzione anatomica Caratterizzazione dell’interazione tra produzione virale e attivazione immunitaria
  32. 32. Eradicazione dell’HIV: è possibile? Tre punti del problema  Persistenza di ostacoli fondamentali da superare nella comprensione della patogenesi dell’HIV  Necessità di superare gli ostacoli all’eradicazione  Necessità di strategie per l’eradicazione Tradurre tutto questo in strategie?
  33. 33. Strategie per l’eradicazione Requisiti  Mantenimento della soppressione della replicazione attiva di HIV-1  Prosecuzione della HAART durante l’eradicazione  Duplice approccio  Colpire le cellule infette a bassa produzione di HIV-1  Assicurare l’attivazione delle cellule che ospitano l’infezione “latente” da HIV  Soppressione permanente per un effetto duraturo il test determinante per dichiarare l’eradicazione: l’interruzione della HAART
  34. 34. Strategie per l’eradicazione Stimolare l'espressione di HIV da parte delle cellule latentemente infette  HDAC (inibitori dell'istondeacetilasi) e altri approcci per rimodellare la cromatina  Induzione specifica dell’HIV  Immunomodulatori Colpire le cellule infette dal basso livello di replicazione  Inibizione dell’attivazione cellulare  Terapia citotossica diretta  Approcci di terapia genica Approccio trapiantistico  Sostituzione del midollo osseo con quello di un donatore HIV resistente (Hütter et al., 2009)  NON ampiamente applicabile Interruzione della terapia antiretrovirale Il successo clinico, per essere confermato, richiede una sorveglianza di lungo termine.
  35. 35. In conclusione… La maggior parte di ciò che è stato discusso in questa relazione riguarda come i virus possono aiutarci a comprendere le cellule infette, e le cellule infette rappresentano un vero problema per noi. Eliminare le cellule infette, così come eliminare le cellule tumorali, dovrebbe essere possibile, e certamente abbiamo avuto molti successi con i tumori. Ciò potrebbe significare che un bel po’ della sopravvivenza libera da malattia sarebbe spesa nelle sale d’attesa dei medici, ma almeno sarebbe spesa senza terapia antiretrovirale. Io penso che uno dei temi critici sarà Frank Maldarelli, immagine dal web l’interruzione della terapia antiretrovirale, e cast dell’intervento al CROI 2010 una delle cose più importanti sarà capire quando cessarla.
  36. 36. Domande&Risposte post relazione ci sono attualmente approcci, basati su quello su cui stai lavorando, che a tuo parere sono più promettenti di altri? Basati su quello su cui sto lavorando… so che non funzionano! Dico che l’uso della terapia antiretrovirale, se riteniamo – come di fatto riteniamo – che la viremia persistente nel sangue sia una componente importante, so che non funziona. Se ragiono in termini di soppressione delle cellule infette, non credo che sappiamo abbastanza su quanto di ciascuna cellula è presente, quante di esse producano attivamente del virus. Se ci mettiamo a dar la caccia alle cellule infette in modo latente, non avremo mai un effetto sulle altre.
  37. 37. Domande&Risposte post relazione Hai menzionato la possibilità di replicazione nei santuari e mi chiedo se l’assenza di evoluzione genetica sia evidenza del fatto che non c’è replicazione nei santuari, in particolare nei pazienti che prendono la HAART. Ci piacerebbe pensarlo, finché misuriamo il plasma e campioniamo allo stesso modo tutti questi siti. Tutti gli studi sono stati fatti sul plasma; finché questi altri siti, i santuari anatomici, comunicano con il sangue e gli trasmettono i loro virus, ci aspetteremmo che sia così. Suppongo che sia difficile immaginare che i pazienti abbiano carica virale azzerata per 7, 8, 9 anni e abbiano replicazione in corso, magari non senza farmaci o, peggio, con piccole quantità di farmaco presenti nei santuari, la situazione ideale perché si sviluppino resistenze, ma questa non è l’osservazione corrente.
  38. 38. HIVforum.info è un forum di informazione e autoaiuto dedicato alle Persone contagiate dall’HIV, uno strumento di servizio per la comunità dei malati e per i loro interlocutori. L’obiettivo di HIVforum.info è dare strumenti e obiettivi per aiutare chi ha contratto il virus, sensibilizzare i media e la comunità su cosa realmente è l’infezione da HIV ai nostri giorni. Intendiamo lavorare per coinvolgere le Persone sieropositive, i media, i medici , nel tentativo di tornare a far parlare di HIV, sostenere la conoscenza sui progressi della ricerca, creare un’opinione pubblica più attenta e consapevole, favorire gli sforzi che, nel nostro Paese come nel resto del mondo, la comunità scientifica sta facendo per trovare delle risposte definitive all’infezione. Art. 70 Legge 22 aprile 1941 n. 633, comma 1 Il riassunto, la citazione o la riproduzione di brani o di parti di opera e la loro comunicazione al pubblico sono liberi se effettuati per uso di critica o di discussione, nei limiti giustificati da tali fini e purché non costituiscano concorrenza all'utilizzazione economica dell'opera; se effettuati a fini di insegnamento o di ricerca scientifica l'utilizzo deve inoltre avvenire per finalità illustrative e per fini non commerciali.

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