Farmacocinética Farmacodinamia

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Farmacocinética Farmacodinamia

  1. 1. Farmacodinamia yFarmacocinética<br />Gabriel Arcenio Londoño Zapata<br />Noveno Semestre<br />Medicina<br />U de A<br />
  2. 2. Interacción Droga-Biosistema<br />FARMACODINAMIA<br />FARMACOCINETICA<br />Farmacología<br />Estudio de las sustancias que interactúan con sistemas vivientes a través de procesos químicos por medio de la unión a moléculas regulatorias que llevan a activación o inhibición de procesos normales de dicho sistema<br />FARMACOLOGIA<br />MEDICA<br />TOXICOLOGIA<br />FARMACOGENOMICA<br />
  3. 3. Autores Principales<br />Droga: Sustancia que produce un cambio en la función biológica a través de su acción química<br />Receptor: Componente celular regulador del sistema biológico que interactúa con la droga iniciando una cadena de eventos que se traducen en el efecto de la misma.<br />
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6. Biodisponibilidad (∫)<br />Fracción de la droga no modificada que alcanza la circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta. Depende de:<br />Ruta de Administración<br />Grado de Absorción (F)<br />Eliminación de Primer Paso<br />Tasa de Extracción (Te)<br />(∫) = F x (1 – Te)<br />
  7. 7. Biodisponibilidad (∫)<br /> Rutas de Administración<br />
  8. 8.
  9. 9. Es el porcentaje de la droga que del sitio de administración llega a la sangre<br />Naturaleza de la Droga<br />Hidrofílico – Lipofílico<br />Capacidad Absorción de la Ruta de Admón..<br />Flujo sanguíneo, Superficie, pH<br />Mecanismo de transporte<br />Mecanismos contraregulatorios<br />Glucoproteína P (MDR)<br />Biodisponibilidad (∫)<br /> Grado de Absorción (F)<br />
  10. 10. Difusión pasiva<br />Filtración<br />Difusión facilitada<br />Transporte activo<br />Mecanismos de Transporte<br />
  11. 11. Depuración Primaria que se realiza antes de que la droga alcance por primer vez el torrente sanguíneo. Se encargan de ello<br />Pared Intestinal (CYP3A4 sistémica)<br />Secreciones Intestinales<br />Circulación Porta<br />Hígado<br />Biodisponibilidad (∫)<br /> Eliminación de Primer Paso (Te)<br />Te = D/Q (20cc/Kg/min)<br />
  12. 12. A<br />a<br />Volumen de Distribución (Vd)<br />Volumen aparentemente necesario para contener una cantidad de un soluto en concentración homogénea entre 2 compartimentos que contengan un liquido (Sangre, Plasma, Agua, etc.)<br />A &gt; Vd &gt; [Extravascular] y a – Distribución no homogénea<br />Entre mas cercano sea el Vd a el Vol. sanguíneo la [plasmática] será mayor.<br />ACT = 0.6L/kg<br />LEC = 0.2L/kg<br />Vol. Sanguíneo = 0.08L/kg y Vol. Plasma = 0.04L/kg<br />
  13. 13. Volumen de Distribución (Vd)<br />
  14. 14. Vida Media (t½) <br />Es el tiempo requerido para que la cantidad de droga en el cuerpo se disminuya a la mitad durante la eliminación.<br />“Regla de Oro“ 4t½ deben transcurrir después de comenzar un régimen de dosificación de un medicamento antes de que se vean los efectos. (Alcanzar el Estado Estable).<br />El Estado Estable se logra cuando la velocidad de administración de la droga es igual a su eliminación, manteniéndose constantes los niveles plasmáticos.<br />
  15. 15. Curva de Estado Estable<br />
  16. 16. Depuración (CL)<br />Cantidad de líquido que es limpiado de un soluto por unidad de tiempo. Fisiológicamente es considerada como la tasa en que una sustancia es removida o depurada del cuerpo.<br />La tasa de eliminación sistémica, depende de la realizada por el riñón, el hígado y los demás órganos (Pulmones, endotelio, musculo, etc.)<br />
  17. 17. Cinéticas de Depuración<br />Eliminación de primer orden:<br />La tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración, por lo cual no es saturable.<br />Eliminación de orden cero (Michaelis-Menten):<br />La depuración varia dependiendo de la concentración y es saturable a medida que aumente esta (Etanol, Fenitoina y Aspirina).<br />Eliminación dependiente de flujo:<br />El principal determinante es el flujo sanguíneo del órgano depurador de la droga, es conocida como de alta extracción (Lidocaina, Meperidina, Morfina, Amitriptilina, Imipramina, Labetalol, Verapamilo)<br />Tasa de Eliminación = CL x [plasmática]<br />
  18. 18. Cinéticas de Depuración<br />
  19. 19. Depuración Renal<br />Mayor órgano depurador de sustancias<br />Depende del FSR y la TFG<br />La TFG disminuye con la edad (1% / años luego 30a) y con entidades como (IRC, IRA, ICC, HC, HTA, DM)<br />
  20. 20. Calculo de Función Renal (TFG)<br />x 0.85 <br />si<br />Cockroft-Gault CrCL= (140 – edad) x peso ideal<br />72 x [Crp]<br /><ul><li>Peso ideal 50Kg + 0.9Kg x cm después de 1.52</li></ul>45.5Kg + 0.9Kg x cm después de 1.52<br /><ul><li>Peso ideal ajustado:Si el peso real es >30% del ideal</li></ul>= Peso ideal [0.4 x (peso actual – peso ideal)]<br />No recomendada para pacientes en estados de aumento de líquidos, perdidas de extremidades, extremos de peso, embarazo, etc.<br />No estandarización en Afroamericanos<br />
  21. 21. Formula MDRD = 1.86 x [Crp]-1.154 x Edad-0.203<br /> x 1.212 si Afroamericano<br /> x 0.742 si <br />Ideal en estadios iniciales de la IRC<br />Difícil Manejo<br />Calculo de Función Renal (TFG)<br />
  22. 22. Ajuste Renal<br />Si ≈100% depuración renal<br />Intervalo de dosis: Intervalo normal x CrCL normal<br />Dosis de ajuste: Dosis normal x<br /> CrCL normal <br />CrCL paciente<br />CrCL paciente<br />
  23. 23. Ajuste Renal<br /><ul><li>Si <100% depuración renal
  24. 24. Intervalo de dosis: Intervalo normal x 1
  25. 25. Dosis de ajuste: Dosis normal x</li></ul>f: Fracción excretada por el riñón<br />Kf: Relación entre CrCL paciente / CrCL normal<br />f(Kf – 1) + 1<br />[f(Kf – 1) + 1]<br />
  26. 26. Depuración HepáticaBiotransformación<br />Proceso a través del cual varios sistemas enzimáticos modifican las estructuras moléculas de las drogas dando lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos con o sin actividad biológica.<br />
  27. 27.
  28. 28. Fase I<br />
  29. 29. Fase I<br />
  30. 30. Fase I<br />
  31. 31. Sistema Microsomal de las Monooxigenasas (CYP450)<br />
  32. 32. Subtipos de CYP450<br />15%<br />4%<br />20%<br />
  33. 33. Subtipos de CYP450<br />5%<br />10%<br />30%<br />
  34. 34. Fase II<br />
  35. 35. Depuración Biliar<br />Cefoperazona<br />Dizepam<br />Doxiciclina<br />Digoxina<br />Estradiol<br />Testosterona<br />Espironolactona<br />Lovastatina<br />
  36. 36. Recirculación Entero-Hepática<br />ACO<br />Morfina<br />Imipramina<br />Testosterona<br />Leflunomida<br />Indometacina<br />
  37. 37. Relevancia Clínica del Metabolismo hepático<br />Diferencias individuales<br />Factores Genéticos<br />Edad (Fase II)<br />Sexo ( &lt; )<br />Dieta<br />Ambiente<br /><ul><li>Enfermedades
  38. 38. Hepatitis Alcohólica
  39. 39. Cirrosis Alcohólica
  40. 40. Cirrosis Biliar
  41. 41. Falla Cardiaca
  42. 42. CA pulmonar
  43. 43. Porfiria
  44. 44. Alt. H-H-A o H-H-G
  45. 45. Hemocromatosis
  46. 46. Hepatitis Crónica
  47. 47. Hepatitis Viral activa
  48. 48. IRC
  49. 49. Alt Tiroideas
  50. 50. Envenenamiento con metales pesados</li></li></ul><li>Concentración Blanco Aplicación Clínica<br />Ventana Terapéutica – Estado Estable (ss)<br />Dosis de mantenimiento<br />Ss: Velocidad de Admón. = Tasa de Eliminación<br />Según Ruta de Admón. <br />VAss= CL x Cb<br />Tasa de Eliminación = CL x [plasmática]<br />VAruta= VA / ∫<br />Dm = VA x Intervalo<br />
  51. 51. Dosis de Carga Aplicación Clínica<br />Para medicamentos con T½ largas en donde el estado estable se demora en alcanzar<br />Lograr la Cb en un tiempo 0<br />Depende de la Vd<br />Si es única dosis<br />Si es dosis intermitente<br />Dc = Vd x Cb<br />Dc = VA x FA<br />FA = 1 / fracción perdida en un intervalo de dosis<br />1 - Fracción que permanece<br />
  52. 52. Ejercicio 1<br />1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. <br />CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.<br />Pte 45 años, 1.75 m, 70 kg, Dx TAB fase maniaca requiere carbonato de litio.<br />¿Dm cada 12 horas para obtener [1 mEq/L]ss?<br />¿Tiempo de espera para determinar litemia? <br />¿Dc para obtener una [1 mEq/L]?<br />Transcurrido un tiempo admón. la dosis calculada de una litemia de 0.7 mEq/L; ¿cuál es la CL del pte y cuál debe ser la Dm corregida para [1mEq/L]ss?<br />
  53. 53. Ejercicio 1<br />1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. <br />CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.<br />Ejercicio 1<br />Dm = VA x intervalo<br />Dm = CL x Cb x Intervalo<br />Dm = 24.5 mL/min x 1 mEq/L x 12h<br />1.47 L/h<br />Dm = 17.64 mEq 2.17 tabs de 300mg de Litio<br />“Regla de Oro”<br />Dc = Vd x Cb<br />Dc = 46.2L x 1mEq/L<br />Dc = 46.2mEq 5.7 tabs de 300mg de Litio<br />
  54. 54. 1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio. <br />CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.<br />Ejercicio 1<br />Dm = CL x Cb x Intervalo<br />CL = Dm <br />Cb x Intervalo <br />CL = 17.64 mEq<br />= 2.1 L/h = 35mL/min<br />8.4 mEq x h/L<br />Dm = 2.1L/h x 1 mEq/L x 12h<br />Dm = 25.2mEq 3.1 tabs de 300mg de Litio<br />
  55. 55.
  56. 56.
  57. 57.
  58. 58.
  59. 59. FARMACODINAMIA<br />
  60. 60. Mecanismos de Señalización<br />
  61. 61. Receptores intracelulares<br />Ligando: Derivados Esteroles<br />R acoplados a proteínas reguladoras (Hsp90 )<br />Proteínas de choque térmico<br />R-L: Unión a ADN<br />Regiones promotoras<br />Activación transcripcional<br />
  62. 62. Receptores con actividad enzimática <br />Dimerizados en su mayoría<br />Actividad Cinasa contra moléculas internas<br />“Segundos mensajeros”<br />Activación Transcripcional<br /><ul><li>Mecanismo de acción de citoquias, factores de crecimiento, etc.</li></li></ul><li>Receptores con actividad enzimática <br />Dimerizados en su mayoría<br />Actividad Tirosina-Treonina-Cinasa contra región interna del receptor<br />Regulación transcripcional, enzimática<br /><ul><li>Mecanismo de acción de factores de crecimiento, insulina, etc.</li></li></ul><li>Canales Iónicos<br />Unión de cadenas proteicas dando lugar a un poro en la membrana celular que media el transporte de aniones (Cl-),cationes (K+, Ca+, Na+)<br /><ul><li>Principal mecanismo de acción de neurotransmisores de SNC (5-HT, GABA, AChn, etc.)</li></li></ul><li>Receptores asociados a Proteinas G<br />Principal Mecanismo de acción de los receptores del organismo humano<br />Complejo sistema activador intracelular<br />Sistema efector diferente al receptor<br />Adenilciclasa – AC<br />Guanilciclasa – GC<br />Efecto por medio de<br />Segundos Mensajeros<br />SNA (adrenérgicos α-β, AChm)<br />
  63. 63. Segundos Mensajeros<br />
  64. 64. Regulación de Señalización<br />Autofosforilación de región interna unidora de proteína G que es secuestrada por la β-arrestina<br />
  65. 65. Regulación de Señalización<br />Endocitosis del receptor para degradación o desensibilización por caveolina, clatrina, etc.<br />
  66. 66. Lugares de Unión<br />Receptores<br />Sitios de unión inerte<br />Albumina (Fenitoína, Salicilatos, Disopiramida)<br />α1 Glicoproteína Acida (quinidina, lidocaína, propanolol)<br />Globulinas unidoras de hormonas (Tiroideas, esteroideas)<br />Tejidos <br />Vesículas de almacenamiento<br />Depósitos (Graso, Magro)<br />
  67. 67. Ligando<br />Antagonista <br />Químico<br />Fisiológico<br />Farmacológico<br />Competitivo<br />No competitivo<br />Irreversible<br />Reversible<br />Agonista<br />Parcial<br />Total<br />Inverso<br />
  68. 68. Interacción Ligando-Receptor<br />Caracteristicas Individuales<br />Selectividad-Afinidad<br />Tipo de Unión<br />Covalente<br />Electrostática<br />Interacción iónica<br />Puentes de Hidrógeno<br />Van derWaals<br />Hidrofóbica<br />
  69. 69. Curva Dosis-Respuesta<br />
  70. 70. Curva Dosis-Unión a Receptor<br />
  71. 71. Curvas Logarítmicas Graduales<br />Receptores de Reserva:<br />Si Kd&gt;EC50<br />
  72. 72. Interacción Droga-Droga Efecto<br />Agonista + Antagonista Competitivo<br />Agonista + Antagonista no Competitivo<br />Agonista Parcial<br />
  73. 73. Antagonismo Competitivo<br />
  74. 74. Antagonismo no Competitivo<br />
  75. 75. Agonista Parcial<br />
  76. 76. Agonista Parcial<br />Su Eficacia es siempre menos que la de un total<br />Su Potencia por el contra-<br />rio puede ser igual, menor o<br />Mayor que la de un total.<br />Mecanismo de acción de<br />Propanolol<br />
  77. 77. Curva Dosis-Respuesta Gradual<br />Potencia:<br />B&gt;A&gt;C&gt;D<br />Eficacia:<br />A=C=D&gt;B<br />Sensibilidad:<br />D&gt;C=A=B<br />
  78. 78. Curva Dosis-Respuesta Cuantal(Curva Dosis-Porcentaje)<br />Índice Terapéutico: <br /> TD50<br />Ventana Terapéutica: <br /> ED0 – TE0<br />ED50<br />Percent requiring dose for a toxic effect<br />TD50<br />
  79. 79. Interacciones Medicamentosas<br />Modificación de la acción en un sistema biológico de una droga por otra sustancia, en dicho caso, de un medicamento a otro, tanto en su farmacodinamia como en su farmacocinética<br />In vitro se habla de incompatibilidad farmacológica<br />Hay mayor riesgo en la adultez mayor tanto por la edad como por la “polifarmacia”.<br />
  80. 80. Tipos de Interacciones<br />Aditivas: El efecto de 2 drogas es igual a la suma de sus efectos por separado<br />Antagónicas: El efecto de 2 drogas es menor a la suma de sus efectos por separado<br />Sinérgicas: El efecto de 2 drogas es mayor a la suma de sus efectos por separado<br />
  81. 81. Interacciones farmacocinéticas<br />Absorción:<br />Unidores de drogas <br />Resinas (Esteroles, Leflunomida)<br />Antiácidos (Glucósidos, Imidazoles, Quinolonas, Tetraciclinas)<br />Ca++ (Antibioticos, Vitaminas, Minerales)<br />Moduladores de motilidad intestinal<br />Metoclopramida<br />Antimuscarinicos<br /> Bombas (Glucoproteina P)<br />Jugo de Toronja<br />
  82. 82. Interacciones farmacocinéticas<br />Distribución:<br />Desplazamiento de Proteínas plasmáticas<br />Sulfas (Metotrexate, Fenitoína, sulfonilureas, warfarina)<br />Desplazamiento del Tejido de Unión<br />Quinidina (Digoxina)<br />Cambio de Vd<br />Diuréticos (Aminoglicósidos, Litio)<br />Función Renal:<br />Disminución de FSR (β-Bloqueadores)<br />Inhibición de Mecanismo de transporte<br />Aspirina (Acido Úrico)<br />
  83. 83. Depuración:<br />Inducción Metabolismo<br />RFP, CBZ, FNT, FBT<br />Inhibición Metabolismo<br />CMT, IMDZ, DSF, Macrólidos, Sulfas, antirretrovirales)<br />Disminución del flujo sanguíneo<br />Propanolol (Morfina, Verapamilo<br />Aumento de Almacenamiento <br />IMAOs (Anfetaminas, fenilpropanolona)<br />Interacciones farmacocinéticas<br />
  84. 84. Interacciones farmacodinámicas<br />Efecto Opuesto:<br />β-Bloqueadores (FC) – (Broncoconstricción) β2-Ago<br />β-Adrenérgicos (↑FC) – (↓FC) Colinérgicos muscarínicos<br />AINEs (HTA - antinatriuresis) – (anti-HTA) IECAs<br />Efecto Aditivo:<br />ADT + Anti-H 1ra generación (Anti-colinérgicos)<br />Sedante-Hipnótico + Alcohol (Depresión SNC)<br />Warfarina + ASA (anti-plaquetario); Quinidina (anti-trombinémico); trombolíticos (act. plasminógeno); T4 (catabolismo de fcs de coagulación)<br />Sinergismo terapéutico (TMP+SMX; β-Lactámico + β-Lactamasa)<br />

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