FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

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FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

  1. 1. Antidepresivos y Antimaníacos Berta Lasheras Aldaz
  2. 2. La depresión es la enfermedad psiquiátrica de mayor prevalencia. Afecta a un 5-10% de la población y constituye uno de los motivos de consulta más habituales a nivel de asistencia primaria. Se carac- teriza por un estado en el que se combinan, de modo variable en in- tensidad y en tiempo, sentimientos de tristeza, desesperanza, retra- so psicomotor, o agitación, desinterés, insomnio, pérdida de apeti- to, libido, deseos de muerte, etc., acompañados de somatizaciones más o menos pronunciadas. En los últimos años ha aumentado de forma sensible el número de enfermos depresivos, quizás porque son mejor diagnosticados. Sin embargo, todavía existe un alto porcentaje de pacientes que no visi- tan a un especialista y la mayoría son tratados por un médico gene- ral, por lo que actualmente, el tratamiento de la depresión constitu- ye uno de los problemas sanitarios más importantes en atención primaria. Los trastornos depresivos son muy heterogéneos. Una clasifica- ción bien aceptada es la seguida por las directrices del Manual Es- tadístico y Diagnóstico de los trastornos mentales de la Asociación Psiquiátrica Americana (Diagnostic and Statistical Manual, -DSM-), en la que se distinguen tres subtipos de depresión: - Depresión mayor (unipolar o bipolar). - Trastornos ciclotímicos/distímicos. - Depresión atípica. Se distingue entre depresión unipolar o bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o éste se alterne con fases de exaltación (manía o hipomanía), respectivamente. La manía es un trastorno del humor con manifestaciones opuestas a la depresión. Se carac- teriza por una euforia excesiva, entusiasmo y confianza exagerada en uno mismo. Otra clasificación muy empleada distingue en reactiva o endógena, cuando se puede o no, identificar en el enfermo causas que desen- cadenan la depresión. Los mecanismos patogénicos que operan en la depresión posible- mente son de origen multifactorial pero, a día de hoy, no están cla- rificados. Es importante, en todos los casos, descartar una posible causa desencadenante, depresión secundaria u orgánica, como las que se citan en la Tabla I. 249 Antidepresivos y Antimaníacos
  3. 3. BASES NEUROQUÍMICAS DE LA DEPRESIÓN Existe una clara evidencia de que los trastornos depresivos derivan del mal funcionamiento de una o más vías neuronales en las regio- nes límbicas del cerebro. Las neuronas que contienen serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) parecen presentar disfunciones en los pacientes con trastornos afectivos. El hecho de que los fármacos eficaces en la depresión proporcio- nen aumento de los niveles de aminas cerebrales a nivel de las si- napsis, condujo a la hipótesis de que en las depresiones existe una hipofunción de los sistemas centrales de 5-HT y NA y que la efica- cia de los fármacos se deba, al menos en parte, a la activación de dichas aminas. Otros neurotransmisores y neuromoduladores como las prostaglan- dinas y los neuropéptidos pueden también estar implicados, pero a día de hoy se desconoce su mecanismo. Las sustancias denominadas “monoaminas” o “aminas biógenas”, NA, 5-HT y DA, no pueden atravesar como tales la barrera hemato- encefálica pero sí pueden hacerlo los ácidos aminados de los que derivan por decarboxilación. Para que la transmisión aminérgica sea correcta, debe transcurrir adecuadamente la síntesis de dichas aminas, el almacenamiento en las vesículas correspondientes para ser protegidas de la activi- dad enzimática citoplasmática y la liberación desde las terminales nerviosas por un proceso de exocitosis calcio dependiente, ante la llegada de un estímulo nervioso. En el espacio sináptico las aminas acceden a los receptores pre y post-sinápticos, se metabolizan y difunden en parte, pero cuantita- tivamente, el proceso más importante que pone fin a su acción, es la recaptación por la neurona correspondiente, gracias a la existen- cia de transportadores específicos. Actualmente se conoce la es- tructura de los transportadores específicos para 5-HT, NA y DA. Los antidepresivos heterocíclicos se fijan con mayor o menor especifici- dad a estas moléculas (Figura 1). Cualquier alteración en la síntesis, almacenamiento o liberación de las aminas cerebrales puede conducir a un déficit en las sinap- sis. Como medida de la función aminérgica en pacientes deprimi- F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 250 C A U S A S O R G Á N I C A S D E L A D E P R E S I Ó N •Fármacos - Antihipertensivos: reserpi- na, beta bloqueantes, alfametildopa. - Antiparkinsonianos: levodopa. - Corticoides •Trastornos metabó- licos - Hipo/hipertiroidismo - Diabetes - Enfermedad de Cushing - Déficit del complejo vita- mínico B •Trastornos neuroló- gicos - Parkisonismo - Epilepsia - Traumatismos craneoen- cefálicos - Accidente cerebro-vascu- lar agudo Otros: tumores, infeccio- nes víricas... •Consumo habitual de drogas - Anfetamina - Cocaína - Alcohol Tabla I
  4. 4. dos se ha recurrido a la cuantificación de los principales metabolitos de 5-HT, NA y DA, con el fin de comprobar si efectivamente exis- te una correlación entre los niveles bajos de aminas cerebrales y los estados depresivos, así como la importancia relativa de los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos en la etiología de la depresión. Noradrenalina y depresión El 60% del principal metabolito de la NA, el 3-metoxi-4 hidro- xi-fenilglicol (MHPG) urinario tiene un origen central y la excre- ción urinaria de 24 horas puede ser un índice de degradación de la NA en el Sistema Nervioso Central (SNC). La mayoría de los estudios realizados en este sentido indican que la excreción urinaria de MHPG suele estar disminuida en las depre- siones con sintomatología endógena, especialmente en las que muestran un curso bipolar. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 251 Tiro Trip l-DOPA l-DA NA MAOA MAO B 5H T 1A 5H T 1A 5HT1A 5-HT α2 α2 β α1 5-HT 5-HT 5-HTP 5H T 1R NA 5-HT 5-HT NA NA NA Figura 1. Síntesis, almacenamiento y liberación de NA y 5-HT. Ambos neuro- transmisores en el espacio sináptico acceden a receptores post y presinápticos, y son recaptados de nuevo al interior de la célula mediante la fijación a trans- portadores específicos.
  5. 5. Serotonina y depresión La 5-HT es un neurotransmisor que ha adquirido una relevancia extraordinaria en los últimos años. Su implicación en la depresión, angustia y trastornos obsesivos compulsivos parece evidente, da- do que se observa una mejoría de los síntomas tras el tratamiento con los antidepresivos que inhiben de forma selectiva la recapta- ción de dicha amina. Por otra parte, existe una evidencia clínica y experimental de que la 5-HT está implicada en la regulación del sueño, vigilia, memoria, aprendizaje, apetito y comportamiento sexual, funciones alteradas con frecuencia en pacientes con depresión severa. Algunos estudios revelan niveles más bajos del ácido 5-HIAA, meta- bolito principal de la 5-HT en LCR de pacientes deprimidos con res- pecto a los controles sanos. Sin embargo, este hallazgo no se ha podido confirmar en todos los pacientes estudiados. Algunos auto- res señalan que los niveles bajos de 5-HIAA prevalecen específi- camente en las depresiones más graves, en los trastornos obsesi- vo-compulsivos y en los trastornos por angustia. En animales de experimentación se ha demostrado también una correlación entre hipoactividad serotonérgica y agresividad. Transmisión serotonérgica y subtipos de receptores serotonérgicos La mayoría de las neuronas serotonérgicas que inervan el cerebro humano parten de los núcleos del rafe. Estas neuronas altamente ramificadas, proyectan hacia regiones terminales del cerebro: hipo- campo, hipotálamo, estriado y corteza. Durante la despolarización, las neuronas presinápticas liberan 5-HT en el espacio sináptico, que puede unirse a los receptores presináp- ticos o post-sinápticos, originando una serie de eventos intracelulares responsables de los efectos de la 5-HT. La mayor parte de la 5-HT libe- rada (más del 80%) es recaptada por la neurona presináptica a través de su transportador específico. Este hecho limita, por tanto, la cantidad de 5-HT que accede a los receptores post-sinápticos. El transportador de 5-HT está presente en la membrana de las neuronas a nivel de las terminaciones nerviosas y también en los cuerpos neuronales y dendri- tas en la región del rafe. Dado que el transportador de serotonina es el F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 252
  6. 6. encargado de recaptar la serotonina extracelular, constituye el principal regulador de los niveles de serotonina fuera de la célula. Los avances en biología molecular han permitido que, en la actualidad, estén identificados al menos 15 subti- pos de receptores de 5-HT. Aunque se desconoce todavía cuál de ellos tiene mayor implicación en el mecanismo de acción de los antidepresivos, algu- nos hechos subrayan la importancia de los receptores somatodendríticos 5-HT1A en la instauración de la acción antidepresiva. Los receptores 5-HT1A están localizados a nivel pre-sináptico (somatodendrítico) y post-sináptico. Los receptores somatodendríticos lo- calizados en los núcleos del rafe con una alta densidad, controlan negativa- mente la liberación de 5-HT en áreas terminales, de modo que la estimula- ción de los mismos frena la salida del neurotransmisor (Figura 2). Este hecho puede explicar en parte el período de latencia de los antidepre- sivos inhibidores de la recaptación de 5-HT ya que, al aumentar la concentra- ción de esta amina tanto a nivel de corteza como en los núcleos del rafe, la estimulación de los receptores somatodendríticos 5-HT1A dis- minuye transitoriamente la liberación de 5-HT y el efecto antidepresivo no se manifiesta según esta hipótesis, hasta que dichos receptores son desensibilizados. Otras hipótesis alternativas Probablemente otros cambios adaptativos de los receptores de 5-HT están también implicados en la actividad antidepresiva. En este sentido, los estudios se dirigen hacia el análisis de los cambios A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 253 Triptófano Hidroxilasa Descarboxilasa Cuerpo neuronal Neurona postsináptica 5-HT1A 5-HT 5-HIAA MAO 5-H T 1B/D 5-H T 1B/D 5-HT 1A 5-H T 2A 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT4 α2 (−) (−) Figura 2. Transmisión serotonérgica. Control de la liberación de 5-HT por receptores 5-HT1A somatodendríticos y receptores presinápticos.
  7. 7. en la bioquímica cerebral tras la administración crónica de los anti- depresivos. Si se tiene en cuenta que sustancias que aumentan los niveles de aminas, como la anfetamina, carecen de actividad antide- presiva, o que el aumento de los niveles de aminas tras la adminis- tración de antidepresivos es inmediato y, sin embargo, el efecto se manifiesta pasadas dos o tres semanas del inicio del tratamiento, es lógico pensar en la necesidad de cambios adaptativos de los re- ceptores para que se manifieste el efecto antidepresivo. Un hecho constante tras la administración de antidepresivos, es la reducción de la densidad de receptores β adrenérgicos corticales, re- ceptores hacia los que los antidepresivos tienen baja o nula afinidad. También se ha descrito una disminución en la densidad de los recepto- res serotonérgicos del tipo 5-HT2A y de los receptores adrenérgicos presinápticos α2. No obstante, a pesar de los múltiples estudios realiza- dos con los fármacos antidepresivos y de su amplia utilización terapéuti- ca, sigue sin conocerse con exactitud el mecanismo íntimo de su efecto clínico así como los cambios patogénicos de los estados depresivos. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS DESARROLLO HISTÓRICO El tratamiento farmacológico de la depresión se inicia en los años 60 con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y los anti- depresivos tricíclicos (ATCs). El punto de partida en el desarrollo de los fármacos antidepresivos lo constituye la observación hecha por Robitzek en 1952, cuando relaciona una mejoría del tono vital en pa- cientes tuberculosos con la iproniazida, un fármaco antituberculoso derivado hidrazínico análogo estructural de la isoniazida. Posterior- mente, se comprueba que estos fármacos inhiben la enzima mono- aminooxidasa. Casi simultáneamente Kuhn, en 1958, estudiando análogos estructurales de la fenotiazina descubre la acción antidepresiva de la imipramina, fármaco desarrollado como antihistamínico que se esta- ba ensayando como antispicótico. Por otra parte, Schou en 1967 comprueba que las sales de litio que ya habían sido utilizadas por F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 254
  8. 8. Cade en 1949 para tratar estados maníacos, tienen una acción pre- ventiva sobre las depresiones periódicas y cíclicas. A partir de estos hallazgos se sintetizan nuevos inhibidores hidrazí- nicos y no hidrazínicos inhibidores de la monoaminooxidasa, que dan lugar a la aparición de los antidepresivos IMAOs, constituyendo duran- te la primera etapa del tratamiento farmacológico de las depresiones el grupo más importante. Igualmente, la síntesis de nuevos compuestos inspirados en la estructura química de la imipramina, con el fin de mejorar el efecto antidepresivo y disminuir sus efectos adversos, da lugar a la apari- ción de los antidepresivos denominados tricíclicos ATCs. Se admite entonces que todos ellos aumentan los niveles de aminas cerebrales. Precisamente, en base al mecanismo de acción propuesto para ambos grupos de fármacos, surgió la hipótesis bioquímica de las depresiones, postulándose como origen de las mismas un déficit de las aminas noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT). La introducción de los ATCs y de los IMAOs en psiquiatría, además de su repercusión en el tratamiento de la depresión, ha supuesto la posibilidad de utilizarlos como herramientas de gran utilidad en la investigación de los determi- nantes biológicos de la enfermedad. A pesar de la alta eficacia de los ATCs y de los IMAOs en el trata- miento de los distintos estados depresivos, la frecuencia de efectos adversos de diversa índole como la cardiotoxicidad asociada al em- pleo de los ATCs particularmente en sobredosis, o las crisis hiper- tensivas producidas por los IMAOs por interacción con alimentos ri- cos en tiramina, ha promovido la investigación de nuevos compues- tos con el fin de evitar al máximo los efectos adversos. En la actualidad, fármacos que inhiben selectivamente la recapta- ción de la serotonina ISSR, como fluoxetina, fluvoxamina, citalo- pram o sertralina son los que se utilizan más ampliamente. No cabe duda que la disfunción del sistema serotonérgico se encuentra impli- cada en la depresión y que la serotonina juega un papel clave, aun- que dicha disfunción por sí sola no constituye una explicación sufi- ciente en todas las alteraciones. No obstante, la eficacia clínica de los ISSRs es semejante a la de los fármacos anteriores, pero poseen un mayor grado de tolerancia, esca- sos o nulos efectos anticolinérgicos y seguridad en caso de sobredosis. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 255
  9. 9. De la búsqueda de nuevos IMAOs más seguros han surgido tam- bién los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa RIMAs, como la moclobemida. Entre los últimos antidepresivos introducidos en el mercado con dife- rente perfil farmacológico a los anteriores, destacan venlafaxina, inhi- bidor selectivo de la recaptación de serotonina y adrenalina y nefazo- dona, con una acción mixta, bloqueante de los receptores 5-HT2 e in- hibidora de la recaptación de serotonina (Tabla II). El descubrimiento de los subtipos de receptores de 5-HT6 y 5-HT7 y la afinidad encontrada por algunos antidepresivos tricíclicos, su- giere otra diana importante para el desarrollo de nuevos fármacos. De hecho, el desarrollo de los antidepresivos más modernos se está llevando a cabo por un diseño racional, en la medida en que se F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 256 DESARROLLO HISTÓRICO DE LOS ANTIDEPRESIVOS Tabla II 1957-1970 Antidepresivos tricíclicos (ATCs) Imipramina, y compuestos relacionados Amitriptilina Inhibidores no selectivos de Fenelcina la monoaminooxidasa Pargilina (IMAOs) 1970-1980 Inhibidores de la recaptación Nomifensina de noradrenalina (IRNA) Levoprotilina 1980-1990 Inhibidores selectivos de la Fluoxetina recaptación de serotonina Paroxetina (ISRS) Sertralina Citalopram Fluvoxamina 1990-... Inhibidores reversibles de la Selegilina monoaminooxidasa (RIMAs) Moclobemida Inhibidores selectivos de la Venlafaxina recaptación de NA y 5-HT (IRNS) Milnacipram Inhibidores de la recaptación Nefazodona 5-HT y antagonistas 5-HT2
  10. 10. conocen un mayor número de receptores y se diagnostican mejor las depresiones. Entre los objetivos más importantes en la búsqueda de nuevos fár- macos con actividad antidepresiva, están: la mejoría en su eficacia terapéutica y seguridad, la disminución del tiempo que tarda en apare- cer el efecto antidepresivo, tratando de acortarlo mediante la manipu- lación de los subtipos de receptores supuestamente implicados. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 257 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Tabla III Tricíclicos clásicos Derivados de la Imipramina Tofranil (ATCs) dibenzoazepina Trimipramina Surmontil Clomipramina Anafranil Derivados del Amitriptilina Tryptizo dibenzocicloheptadieno Nortriptilina Martimill Dibenzoxepinas Doxepina Sinequan Amineptina Survector Heterocíclicos Derivados Mianserina Lantanon tetracíclicos Maprotilina Ludiomil Amoxapina Demolox Trazodona Tombram Derivados Viloxacina Vivarint bicíclicos Inhibidores selectivos Fluoxetina Prozac de la recaptación Citalopram Seropram de 5-HT Paroxetina Seroxat Fluvoxamina Dumirox Inhibidores selectivos Venlafaxina Dobupal de la recaptación de 5-HT y NA No selectivos Fenelcina Nardelzine IMAOs Tranilcipromina Parnate Inhibidores de la Monoaminooxidasa Selectivos (A) RIMAs Moclobemida Manerix
  11. 11. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS Los numerosos fármacos antidepresivos, actualmente disponi- bles, se siguen clasificando atendiendo a su mecanismo de acción preferente en (Tabla III): Inhibidores de la recaptación de aminas cerebrales - Antidepresivos tricíclicos (ATCs) y compuestos relacionados, también denominados heterocíclicos típicos y atípicos. - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Inhibidores de la monoaminooxidasa - No selectivos (IMAOs). - Selectivos de la MAOA (RIMAs). Otros antidepresivos ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS (HETEROCÍCLICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS) Los antidepresivos clásicos de estructura tricíclica, derivan de dos núcleos fundamentales: el de la fenotiazina y el del tioxanteno (Figura 3). En ambos casos, en el anillo central está presente un puente etileno en sustitución del átomo de azufre. A nivel R1 todos 258 F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O N R Núcleo de la fenotizina Núcleo del tioxanteno R C S S Figura 3. Estructura química general de los antidepresivos tricíclicos.
  12. 12. tienen una cadena de 3 átomos de carbono que termina en un gru- po amino. Es interesante la diferencia que existe cuando este gru- po está dimetilado, amina terciaria, o sólo posee un grupo amino, amina secundaria, ya que las propiedades farmacológicas y bio- químicas de las aminas secundarias difieren de las terciarias. La imipramina y la amitriptilina son las dos cabezas de serie de la amplia gama de fármacos obtenidos por diversas modificaciones estructurales. En la Figura 4 se muestra la estructura química de algunos de los antidepresivos más representativos. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE 5-HT (ISRS) Los antidepresivos incluidos en este grupo, a diferencia de lo que ocurre con los tricíclicos clásicos, presentan una estructura química diferente entre ellos, lo que puede justificar los diferentes perfiles far- macocinéticos y las distintas interacciones farmacológicas potencia- les. Los fármacos de este grupo, son denominados también como anti- depresivos de la 3ª generación. El representante del grupo que ha tenido mayor difusión es la fluoxetina pero, en la actualidad, la paro- xetina se utiliza también ampliamente y están siendo bien introduci- dos el citalopram, la fluvoxamina y la sertralina (Figura 5). OTROS ANTIDEPRESIVOS (MISCELÁNEA) Los antidepresivos más recientes presentan estructuras químicas diversas y también un perfil diferente en su mecanismo de acción. En algunos se conserva la acción inhibidora selectiva sobre la recap- tación de aminas, como la venlafaxina (inhibidor de la recaptación de NA y 5-HT) mientras que otros, como la nefazodona, además de inhibir la recaptación de 5-HT poseen una acción antagonista de los receptores 5-HT2. Otros como el idazoxan son antagonistas selecti- vos de los receptores adrenérgicos α2. ACCIÓN ANTIDEPRESIVA La característica más importante es la mejoría del humor en el paciente deprimido, después de un período de latencia variable que A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 259
  13. 13. 260 F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O CH2 R2 CH2 CH3 CH3 CH3 N N R1 Derivados de la dibenzoacepina Derivados del dibenzocicloheptadieno Derivados de la dibenzoxepina Derivados del dibenzocicloheptatrieno Imipramina Tofranil Anafranil Surmontil Pertofrane Tryptizol Anelún Paxtibi Martimil Nogedal (Francia) Clomipramina Trimipramina Desipramina Amitriptilina Noxiptilina Nortriptilina Protriptilina SinequanDoxepina R1 = CH2 R3 R2 = H R3 = H CH2 CH2 CH3 CH3 NR = CH CH2 CH2 CH3 H NR = CH CH2 CH2 CH2 CH3 H C CH2 CH2 CH3 CH3 NR = N CH2 CH2 CH3 H NR1 = CH2 R2 = H R3 = H CH2 CH2 CH3 CH3 O NR1 = CH2 R2 = Cl R3 = H CH CH2 CH3 CH3 NR1 = CH2 R2 = A R3 = H C R C H CH CH2 CH2 CH3 CH3 N C O Figura 4. Estructura química de los principales antidepresivos heterocíclicos.
  14. 14. oscila entre 2 y 3 sema- nas del inicio del trata- miento, así como la mejo- ría de las manifestaciones somáticas que, con fre- cuencia, acompañan a la depresión. La mayoría de los fármacos no modifican el estado de ánimo en los individuos normales. Una de las diferencias de los antidepresivos más recientes, es el comien- zo algo más rápido de la acción antidepresiva. No obstante, las evaluaciones clínicas demuestran que la eficacia antidepresiva del grupo es similar, sin supe- rar a la de imipramina con- siderada como fármaco de referencia. De hecho, imi- pramina junto con amitrip- tilina y clorimipramina si- guen siendo utilizados am- pliamente en el tratamien- to de la depresión. MECANISMO DE LA ACCIÓN ANTIDEPRESIVA La inhibición de la recap- tación de aminas por los antidepresivos tricíclicos, es el mecanismo a través del cual se ha explicado el aumento de las concentraciones de los neurotransmisores NA y 5-HT a nivel cen- tral siendo la base de la acción antidepresiva. Entre los tricíclicos, los que contienen una cadena de amina secundaria son más poten- tes bloqueantes de la recaptación de NA que los que contienen una amina terciaria. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 261 (CH2)3N (CH3)2 CH2CH2CH2CH2 CH2 CH2 CH2CH2NH2 CH3 CH3 C2H5 CH2 NH Citalopram Fluoxetina ISRS Otros Fluvoxamina Paroxetina Nefazodona Sertralina N H C F F F F F F FF O O O Cl O O Cl Cl O O OCH3 O CN N H N N N N N N H Figura 5. Estructura química de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT.
  15. 15. El lugar de acción de estos fármacos es el transportador de NA y de 5-HT, presente en la membrana de las neuronas noradrenérgi- cas y serotonérgicas, respectivamente. Se trata de moléculas pro- teicas localizadas en la membrana neuronal con una estructura en la que se distinguen doce bandas transmembrana con una alta homología entre ellas. La unión al transportador inhibe la captación del neurotransmisor al interior de la célula (Figura 6). No obstante, aunque sabemos que el inicio de la acción es consecuencia del au- mento de la concentración de aminas cerebrales, queda por aclarar qué receptores están posteriormente implicados en la respuesta. En este sentido, están siendo investigados los subtipos de recepto- res serotonérgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT6 y 5-HT7, y los adre- nérgicos α2 y β. OTRAS ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los antidepresivos heterocíclicos, además de la afinidad por el transportador de aminas, presentan diferente afinidad por otros re- ceptores, lo que produce adicionalmente a la acción antidepresiva, F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 262 Transportador de Serotonina Sitios de Glicosilación Potenciales sitios de Fosforilación Transportador de Noradrenalina s-s P P P P P P P P P P P P s-s Figura 6. Representación estructural del transportador de 5-HT y NA, lugar de acción de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de dichas aminas.
  16. 16. otras acciones, algunas de las cuales son de utilidad clínica mientras que, en otros casos, constituyen reacciones adversas. Acción sedante y ansiolítica La acción sedante se asocia al bloqueo de los receptores adrenér- gicos centrales y algunos antidepresivos como la amitriptilina, amo- xapina y trazodona poseen una marcada acción ansiolítica que apor- ta un interés adicional en el tratamiento de pacientes depresivos con ansiedad. Por otra parte está demostrado que, en algunos pacientes con trastornos por angustia, o con crisis de pánico, fármacos como la paroxetina se muestran eficaces. En general, los ISRS son efica- ces en estos trastornos. Acción analgésica La acción analgésica que manifiestan algunos antidepresivos como amitriptilina, clorimipramina o trimipramina, en pacientes con dolor crónico, es independiente de la acción antidepresiva. El mecanismo de esta acción parece estar en relación con la potenciación de las vías serotonérgicas que descienden de los núcleos del rafe al asta dorsal de la médula, ya que estas vías tienen un papel muy importante en los mecanismos endógenos de la antinocicepción. También se ha su- gerido que potencian la acción de los opioides endógenos, lo que jus- tificaría el empleo conjunto de analgésicos opiáceos y antidepresivos en pacientes con dolor severo, por la posible acción sinérgica. Reacciones adversas Las reacciones adversas de los antidepresivos heterocíclicos son con- secuencia de la fijación a diversos receptores periféricos y centrales. Se estima que en un 5% de los pacientes obligan a suspender el trata- miento. En la mayor parte de los casos no revisten gravedad, suelen ser más importantes en la fase inicial de la administración y más comunes en pacientes ambulatorios, desnutridos o de edad avanzada. El peligro de suicidio, al desaparecer la inhibición psicomotora y la inversión del humor, especialmente en enfermos bipolares, puede ser considerado también efecto adverso. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 263
  17. 17. Efectos anticolinérgicos Los ATCs clásicos son los que producen reacciones adversas de mayor intensidad, asociadas al bloqueo de receptores muscarínicos periféricos a dosis comunes y al bloqueo de receptores muscarínicos centrales a dosis elevadas. En general, las aminas terciarias son más potentes anticolinérgicas que las secundarias. Los heterocíclicos de la 2ª generación originan efectos anticolinérgicos menos intensos. Los ISRS producen escasos o nulos efectos anticolinérgicos. F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 264 REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CLÁSICOS Tabla IV EFECTOS GENERALES MANIFESTACIONES Sedación Lasitud, fatiga, sueño, alteración del estado consciente con alcohol y otros depresores. Simpaticomiméticos Taquicardia, temblor, sudoración, agitación, insomnio, agravación de psicosis. Anticolinérgicos periféricos Sequedad de boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria, midriasis. Agravación de un síndrome prostático o de un glaucoma de ángulo estrecho. íleo paralítico, disfunción sexual. Anticolinérgicos centrales Reacciones de tipo confusional con disminución del nivel de conciencia y atención, desorientación (efecto de sobre-dosificación o interacción farmacológica). Síndrome de abstinencia (si la supresión es brusca). Cardiovasculares Hipotensión ortostática, alteraciones electrocardiográficas, arritmias (inciden en pacientes con patología cardíaca previa). Alérgicos/tóxicos Hipersensibilidad alérgica: exantema cutáneo, fotosensibilización, edema angioneurótico, vasculitis cutánea, ictericia colestática. Alteraciones hematopoyéticas: leucocitosis/leucopenia, eosinofilia, agranulocitosis, anemia aplásica. Metabolitos/endocrinos Aumento de peso, ginecomastia y galactorrea, hipoglucemia, alteraciones de la secreción hormonal antidiurética.
  18. 18. Efectos cardiovasculares El bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 es responsable de la hipotensión ortostática que ocasionan la mayoría de los antidepresi- vos heterocíclicos. La taquicardia y las arritmias observadas en oca- siones, son consecuencia del bloqueo de la captación de noradrena- lina y del efecto muscarínico a nivel cardíaco. También pueden pro- ducir una acción depresora directa en el miocardio, lo que supone una contraindicación en pacientes cardíacos. En pacientes deprimidos con insuficiencia cardíaca, los antidepresivos mianserina y doxepina son menos peligrosos que imipramina y amitriptilina. Los efectos car- diovasculares de los ISRS son mucho menos importantes. Efecto sedante Como se ha comentado antes, este efecto de origen central es consecuencia del bloqueo adrenérgico α1 y, en ocasiones, del blo- queo de receptores histaminérgicos H1. Puede ser beneficioso si el paciente está agitado, o perjudicial cuando se pretende realizar una actividad normal. Las reacciones adversas más prominentes de los antidepresivos clásicos se resumen en la Tabla IV. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son mucho mejor tolerados, al carecer de las acciones que derivan de la interacción con receptores adrenérgi- cos, muscarínicos e histaminérgicos. Sin embargo, este grupo pro- duce con frecuencia una intolerancia gastrointestinal de intensidad variable en algunos pacientes. En la Tabla V es posible observar, de forma comparada, la reduc- ción de los efectos adversos que presentan los antidepresivos más recientes. FARMACOCINÉTICA Los antidepresivos heterocíclicos se absorben fácilmente debido a su alta liposolubilidad, pero su biodisponibilidad es relativamente baja debido a un efecto de primer paso por el hígado importante. La fijación a proteínas plasmáticas es especialmente elevada con los heterocíclicos clásicos (80-90%). A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 265
  19. 19. Las dosis comunes empleadas para algunos antidepresivos heterocí- clicos presentan un amplio intervalo para su manejo, que permite una transición gradual hacia una sola dosis diaria (Tabla VI). Los niveles plas- máticos son muy variables de unas personas a otras, por tanto, hay que F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 266 EFECTOS ADVERSOS MÁS RELEVANTES DE LOS ANTIDEPRESIVOS Tabla V Tricíclicos Amitriptilina +++ +++ +++ +++ Arritmias(1) , efecto depresor Nortriptilina + + + +++ del miocardio(1) , Imipramina ++ ++ +++ +++ disfunciones sexuales, Trimipramina +++ +++ +++ +++ temblor, aumento Clomipramina ++ ++ +++ +++ de peso. Doxepina +++ +++ ++ +++ Heterocíclicos Amoxapina ++ ++ ++ +++ Efectos extrapiramidales y anomalías hormonales. Maprotilina ++ ++ + +++ Convulsiones y erupciones cutáneas. Trazodona +++ 0/+ ++ ++ Priapismo, arritmias(1) . Amineptina 0 + ++ ++ Alteraciones hepáticas, acné. Mianserina +++ 0 0/+ + Discrasias hemáticas y alteraciones hepáticas. ISRS Fluoxetina(2) 0 0 0 + Náuseas, vómitos, cefalea, Fluvoxamina 0 0 0 + disfunciones sexuales, Paroxetina(3,4) 0 0 0 + agitación, insomnio, Sertralina(3) 0 0 0 + temblor. RIMA Moclobemida(3) 0 0 + + Inquietud, insomnio, confusión. (1) El riesgo lo presentan esencialmente los pacientes con enfermedad cardíaca previa. (2) Produce erupciones cutáneas en el 3% de los pacientes; se han descrito casos aislados de vasculitis. (3) La experiencia todavía es muy limitada. (4) La distonía orofacial parece especialmente frecuente con este fármaco. Fármaco Sedación Efectos Hipotensión Toxicidad de Otros efectos adversos anticolinérgicos ortostática la sobredosis
  20. 20. comprobar la eficacia de las dosis empleadas, pues una dosis puede pro- ducir efectos muy dispares. Probablemente existe una ventana terapéuti- ca con unos límites superior e inferior entre los que el efecto es óptimo. El metabolismo tiene lugar a nivel de los microsomas hepáticos y a través de dos rutas: transformación del núcleo tricíclico por hidro- A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 267 DOSIS COMUNES RECOMENDADAS PARA ALGUNOS ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS Tabla VI Fármaco Dosis diarias (mg) Tricíclicos Imipramina 75-200 Desipramina 75-200 Amitriptilina 75-200 Nortriptilina 75-150 Protriptilina 20-40 Doxepina 75-300 Trimipramina 75-200 Clomipramina 75-300 Tetracíclicos Amoxapina 150-300 Mianserina 30-120 Maprotilina 75-300 Bicíclicos Viloxacina 100-300 Zimelidina 50-300 Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Fluoxetina 20-40 Fluvoxamina 100-200 Paroxetina 20-40 Sertralina 100-150 Otros Venlafaxina 75-225 Nefazodona 200-400
  21. 21. xilación y posterior conjugación y desalquilación de la cadena alifáti- ca. La eliminación es un proceso relativamente lento. Se requieren, aproximadamente, unas 72 horas para la desaparición del 70% de una sola dosis ingerida. Se deduce que casi todos ellos necesitan una semana para su total inactivación y excreción. INTERACCIONES Los antidepresivos heterocíclicos pueden interaccionar con una serie de fármacos, debido a su mecanismo de acción inhibidora de la recaptación de aminas y a la acción bloqueante sobre receptores. Los ISRS inhiben además las enzimas microsomales hepáticas, en particular, el citocromo P450 que interviene en el metabolismo de gran número de fármacos. Las interacciones más relevantes se incluyen en la Tabla VII. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Los fármacos incluidos en este grupo poseen la capacidad de bloquear la desaminación oxidativa de las monoaminas. La MAO se localiza en la parte externa de la membrana mitocondrial y se encuen- tra ampliamente distribuida en el organismo, tanto a nivel periférico en la mayoría de los tejidos, como en el SNC. La MAO interviene en el metabolismo de las aminas biógenas, catalizando un proceso de de- saminación oxidativa cuya reacción general es: RCH2-NH2 + H2O → RCHO + NH3 + H2O. La actividad de las monoaminooxidasas se supone que depende de factores como la edad, el estrés, la situación hormonal y una amplia gama de situaciones patológicas. Su relación con el mecanismo etio- patogénico de la depresión es incierta. Existen dos formas funcionales de la MAO: la MAOA, que meta- boliza preferentemente la noradrenalina y serotonina, mientras que la MAOB reconoce como sustratos específicos a la feniletilamina y bencilamina. Ambas formas de enzima son capaces de metabolizar la tiramina y dopamina, aunque en el cerebro humano parece ser la MAOB la forma más implicada en su transformación. F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 268
  22. 22. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Según su estructura química, los IMAOs se clasifican en dos grupos: 1. Derivados hidrazínicos: iproniazida, isocarboxacida, fenelci- na, nialamida. 2. Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina y pargilina. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 269 INTERACCIONES DE LOS ANTIDEPRESIVOS DE MAYOR RELEVANCIA EN ATENCIÓN PRIMARIA Tabla VII Sustancia Efecto de la interacción Recomendación Alcohol Efectos sedantes aditivos Evitar uso concomitante. IMAOs Se potencian mutuamente Dejar pasar 2 semanas después de IMAOs. Después de Fluoxetina, dejar pasar 5 semanas antes de dar IMAOs. Cimetidina Aumentan niveles plasmáticos Ajustar dosis o de la ATC y sus efectos utilizar otros anticoagulantes antiulcerosos (ranitidina). Dicumarínicos Los ATC aumentan los efectos Control cuidadoso de la anticoagulantes dosis de anticoagulantes. Antihistamínicos* Aumentan efectos Utilizar los ATC menos anticolinérgicos anticolinérgicos. Antihipertensivos Los ATC revierten los efectos Utilizar otros hipotensores de clonidina, antihipertensivos. reserpina y guanetidina. Simpaticomimé- Los ATC aumentan los efectos Evitar uso concomitante. ticos** cardiovasculares de Deben pasar 10 días tras noradrenalina, adrenalina, la interrupción de ATC fenilefrina, isoprenalina. antes de utilizarlos. * Muchos antigripales los contienen. ** Algunos antigripales y formulaciones de anestésicos locales los contienen. ATC = Antidepresivos tricíclicos.
  23. 23. Todos ellos son inhibidores irreversibles de las dos formas fun- cionales de la enzima. Recientemente, se han introducido en la te- rapéutica antidepresiva los inhibidores selectivos de la MAOA, como moclobemida y brofaromina, cuya estructura química no guarda re- lación con los anteriores (Tabla VIII). ACCIÓN ANTIDEPRESIVA En el hombre normal los IMAOs, a dosis terapéuticas, no producen manifestaciones evidentes, salvo en algunos casos en los que pue- de aparecer según el fármaco, cierta euforia y aumento de apetito. F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 270 ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS IMAOs Tabla VIII CH2 CH2 NH2NH Fenelcina Nardelzine® IsocarboxazidaCH2 CH3 NH C C O O N CHCNH CN NH CH (CH3)2 O NH Tranilcipromina Parnate® Iproniazida Irponiazida B0 ® CH CH NH2 CH2 Nialamida Niamid®CN NH (CH2)2 O NH C NH O CH2
  24. 24. La acción fundamental se observa en los estados depresivos, en los que se observa una mejoría del humor, acción desinhibidora de la psi- comotricidad y aumento de la iniciativa. El efecto terapéutico presenta una latencia clínica de 7 a 21 días, relacionada con el tiempo requerido para lograr una inhibición ade- cuada de la MAO cerebral y la subsiguiente acumulación y eleva- ción de las aminas biógenas. Igualmente, tras el cese de la admi- nistración de IMAOs, hay que guardar un período de espera de 7 a 14 días, a fin de que se resintetice la enzima a los niveles de pre- tratamiento, antes de indicar otros tratamientos o dietas que pue- dan interaccionar. La tranilcipromina, estructuralmente, es un análogo de la anfeta- mina y su acción difiere de los restantes IMAOs. Su efecto se mani- fiesta antes y, con frecuencia, produce cierta euforia inicial. Los IMAOs poseen, en general, una eficacia similar a los ATCs y com- puestos relacionados, pero tienden a usarse en casos refractarios a tratamiento con los heterocíclicos, debido al potencial de interacciones que ocasionan los IMAOs. En este sentido, los RIMA ofrecen un perfil menos tóxico. No obstante, algunos enfermos con “depresión atípica” en los que existen algunos rasgos neuróticos, fóbicos, histéricos res- ponden mejor a los IMAOs. MECANISMO DE ACCIÓN Cuando los IMAOs fueron introducidos en Psiquiatría se postuló que su efecto terapéutico estaba en relación con la inhibición de la MAO y posterior aumento de aminas biógenas. En la actualidad, aunque sigue conservándose esta hipótesis, no se mantiene como un hecho único. El conocimiento de las formas funcio- nales de MAO, así como la presencia de esta enzima en neuronas no aminérgicas apunta hacia una explicación farmacodinámica más com- pleja en la que debe contemplarse los cambios funcionales a nivel de los receptores. En este sentido cabe resaltar que, tras la administración crónica de los IMAOs, se han observado cambios en los receptores β-adre- nérgicos y serotonérgicos 5-HT2, como ocurre con los ATCs, de modo que se plantean los mismos interrogantes acerca del mecanismo de la acción de los antidepresivos. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 271
  25. 25. F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 272 FARMACOCINÉTICA Todos los IMAO utilizados en terapéutica tienen una buena absor- ción digestiva y no se administran parenteralmente; las hidrazinas como la fenelcina se metabolizan por acetilación del grupo hidrazí- nico, por lo que pueden encontrarse diferencias en la intensidad de la acción dependiendo del grupo al que pertenezcan los pacientes: acetiladores rápidos o lentos. La tranilcipromina se oxida formando un metabolito N-acetilado. La moclobemida sufre un efecto de primer paso de carácter saturable, por lo que el aumento de dosis puede representar un fuerte incre- mento de niveles plasmáticos. REACCIONES ADVERSAS La hepatotoxicidad de los primeros IMAOs, como la iproniazida, se ha reducido en los nuevos fármacos de modo que, en los utilizados actualmente, el riesgo de hepatotoxicidad es bajo. La hipotensión ortostática producida por algunos IMAOs se atribu- ye a la formación de un falso transmisor, la octopamina, sintetizada al desviarse la ruta metabólica de la noradrenalina que se encuentra en exceso bajo el efecto de estos fármacos. En ocasiones, se han señalado otros efectos adversos: sequedad de boca y estreñimiento, mucho menos importantes que con los tricíclicos, aumento del ape- tito y peso y episodios de agitación. INTERACCIONES Los IMAOs son inhibidores enzimáticos múltiples, de modo que in- terfieren con gran número de procesos de biotransformación, poten- ciando la toxicidad de una elevada cantidad de fármacos. Una de las interacciones mejor estudiadas es la que se produce con la tiramina, presente en gran número de alimentos. La inhibi- ción del metabolismo de la tiramina puede determinar una mayor liberación de catecolaminas y la producción de crisis hipertensi- vas. En este sentido, son mucho menos peligrosos los inhibidores selectivos de la MAOA puesto que, al ser la tiramina sustrato de
  26. 26. las dos formas de enzima, sólo dispone para la reacción de una de ellas. En la Tabla IX se indican las interacciones potenciales derivadas de la enzima MAO y de otras enzimas. A fin de evitar los problemas derivados de las interacciones es necesario mantener las precauciones que se indican en la Tabla X. ANTIMANÍACOS. SALES DE LITIO. El efecto específico antimaníaco de las sales de litio fue dado a conocer en 1949 por Cade, pero su importancia en terapéutica no se produce hasta 1970, después de realizados estudios comparati- vos frente a placebo y establecidos convenientemente sus niveles terapéuticos. Adicionalmente, el litio se utiliza como herramienta en la investigación biológica, porque bloquea el ciclo de los fosfatidili- nositoles, lo que ha permitido llegar a conocer el papel de los se- gundos mensajeros del IP3 y otros inositolfosfatos. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS El litio pertenece al grupo de los metales alcalinos. Por su estruc- tura electrónica y alta densidad de carga positiva en su núcleo, resul- ta una sustancia altamente reactiva. Se utiliza en forma de sales, sobre todo el carbonato y el citrato. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Las sales de litio constituyen el tratamiento más específico de la manía y de la prevención de las recurrencias en la enfermedad bipolar. A concentraciones terapéuticas el litio no produce efectos psicotrópicos en personas normales. Aunque sigue sin dilucidarse el mecanismo preciso de la acción del litio, se han postulado diversas hipótesis. Dadas las caracterís- ticas del ión litio y la posibilidad de sustituir a otros iones en el orga- nismo, no es de extrañar que actúe en un amplio abanico de proce- sos neurofisiológicos y neurobioquímicos, lo que hace improbable que sus efectos clínicos puedan imputarse a un único mecanismo de acción. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 273 I N T E R A C C I O N E S P O T E N C I A L E S C O N I N H I B I D O R E S D E L A M O N O - A M I N O O X I D A S A ( I M A O ) •Interacciones de los IMAOs con fármacos y alimentos derivados de la inhibición de la enzima MAO. a) Fármacos: anfetamina y congéneres, efedrina y congéneres, reserpina, L-dopa, triptófano. b) Alimentos: alcohol, que- so, plátanos, chocolate, arenques, extracto de leva- dura, habas, hígado de pollo, caviar. •Interacciones de los IMAO derivadas de la inhibición de otras en- zimas hepáticas impli- cadas en el metabolis- mo de fármacos. - Antiparkinsonianos - Anestésicos - Alcohol - Antihistamínicos - Barbitúricos - Analgésicos opiáceos (me- peridina) - Hidrato de cloral - Benzodiazepinas - Antidepresivos tricíclicos - Extracto tiroides Tabla IX
  27. 27. El Li puede desplazar al Na+ siendo capaz de pasar por los canales sodio-voltaje dependientes; sin embargo, no parece ser intercambia- ble con el K+ en la bomba de Na+ y, por tanto, no puede conservar los potenciales de membrana. Se ha sugeri- do también que el litio pue- de competir con los sitios de fijación del calcio y afectar la liberación de neurotransmi- sores calcio-dependientes. El mecanismo por el que el litio pudiera actuar como es- tabilizador o regulador de su sensibilidad para un neuro- transmisor determinado, todavía no ha sido suficien- temente estudiado. FARMACOCINÉTICA Las sales de litio se utilizan por vía oral dado que la ab- sorción es muy buena y su biodisponiblidad casi total. La concentración máxima plasmática se alcanza a los 30 minutos y su efecto dura 4 horas, aproximadamente. No obstante, existen nota- bles diferencias entre los dis- tintos preparados comerciales, por lo que resulta aconsejable habi- tuarse a uno de ellos. Debido a las diferencias interindividuales en la absorción y al bajo índice terapéutico para obtener respuestas tera- péuticas sin que aparezcan reacciones adversas, es necesario moni- F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 274 INSTRUCCIONES PARA LOS PACIENTES QUE VAN A SER TRATADOS CON IMAO Tabla X Alimentos que contienen tiramina Bebidas alcohólicas, en especial vino tinto, vino de Chianti* y cerveza*. Quesos, en especial los de tipo cheddar, suizo, stilton, camembert, gruyère, brie, edam, roquefort, brick*. Se permiten pequeñas cantidades de tipo gouda y parmesano. Con menor peligro, los cremosos y poco fermentados, en general. Conservas de pescado o carnes, escabeches*, adobos y ahumados.* Patés de hígado y foie-gras Hígado* Embutidos fermentados Caracoles Setas Habas* (contiene DOPA) Plátanos Aguacates Arenques* y caviar Concentrados de carne Medicamentos comunes con probable interacción con IMAO (que se expenden sin receta médica) Antigripales Descongestivos nasales Antipiréticos Anestésicos locales No tome ninguna medicación sin consultar con su médico. Informe del tipo de tratamiento que está siguiendo ante cualquier consulta con otros especialistas, antes de que el médico realice cualquier prescripción, o al cirujano antes de una operación. *Estos alimentos ofrecen un particular riesgo de interacción.
  28. 28. A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S 275 torizar los niveles plasmáticos que deben encontrarse en el interva- lo de 0,6-1 mEq/l. Para conseguir estos niveles, la dosis inicial sue- le oscilar entre 600 y 900 mg/día por vía oral repartida entre dos y tres tomas. Posteriormente se incrementa la dosis de forma gradual hasta alcanzar los 1.200 a 1.800 g/día. El Li se distribuye en el líqui- do extracelular y se acumula en los distintos tejidos. Su volumen de distribución aparente es similar al del agua corporal del organismo (Vd = 0,7-0,9 l/kg). La concentración eritrocitaria alcanza un valor entre el 5 y el 40% de los niveles plasmáticos. El Li no se une a pro- teínas plasmáticas y el equilibrio de distribución se alcanza entre los 5 y 7 días de iniciado el tratamiento continuado. Dada su naturaleza, no sufre ninguna transformación en el orga- nismo y la eliminación es principalmente renal, excretándose un 95% de la dosis. El 5% restante se elimina por sudor, saliva y heces. En la leche materna puede alcanzar concentraciones del 30 al 100% de las plasmáticas, por lo que debe desaconsejarse la lactancia mater- na mientras se esté bajo tratamiento con litio. REACCIONES ADVERSAS El litio es el psicofármaco mejor tolerado, siempre y cuando se man- tengan las normas posológicas de manera estricta. Las alteraciones que se observan con litemias normales no revisten importancia. En las fases iniciales del tratamiento aparecen manifestaciones gastrointes- tinales como náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, con polidipsia, aumento de diuresis, fatigabilidad y debilidad muscular. Cuando la lite- mia sobrepasa los valores terapéuticos aparecen reacciones adversas de mayor intensidad y llegan a ser muy graves si la litemia sigue aumentando. Los signos graves de toxicidad cerebral se producen con litemias entre 2 y 5 mEq/l. El litio no debe administrarse a pacientes gestantes, especialmen- te durante el primer trimestre del embarazo, dada la posibilidad de malformaciones cardiovasculares en el feto. INTERACCIONES No existen contraindicaciones absolutas para el uso simultáneo del litio con otros psicofármacos.
  29. 29. - Diuréticos: Los diuréticos tiazídicos y el ácido etacrínico emplea- dos para corregir la diabetes insípida que, a veces, puede ocasionar este elemento, aumentan la excreción de Na+ , lo cual, a su vez, cau- sa retención de litio y aumenta la litemia y la toxicidad. Igualmente, toda alteración que provoque pérdidas de sodio, incluyendo la deshi- dratación, diarreas, etc., afecta a la depuración renal de litio. - Antiinflamatorios: La administración simultánea de litio y antiin- flamatorios no esteroideos (indometacina, diclofenaco) da lugar a una interacción farmacocinética por disminución de la eliminación renal e incremento de los niveles plasmáticos de litio (casi un 40% en el caso de la indometacina). La aspirina no interacciona con el litio y es el fármaco de acción analgésica, antipirética, antiinflamatoria y antiagregante de elección en pacientes que reciben litio. - Antipsicóticos: En general, potencian los efectos hipoglucemian- tes del litio, que actúa débilmente, de modo similar a la insulina, en el metabolismo de los carbohidratos. La asociación con haloperidol aconseja la vigilancia por la posible aparición de lesiones neurológicas; sin embargo, los efectos tóxicos de tipo extrapiramidal no parecen presentarse en pacientes con lite- mias dentro del margen terapéutico. F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O 276 B I B L I O G R A F Í A American Psychiatric Associa- tion. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4ª ed. APA Press, Washington, 1994. Artigas, F.: Selective seroto- nin/noradrenaline re-uptake inhibitors (SNRRIs). Pharmaco- logy and therapeutic potential in the treatment of depressive disorders. CNS Drugs, 1995; 4: 79-89. Baldessarini Ross, J.: Fármacos y tratamiento de los trastor- nos psiquiátricos: depresión y manía. En: Goodman y Gil- man: Las Bases Farmacoló- gicas de la Terapéutica. 9ª ed. McGraw-Hill Interamericana, México, 1996: 459-520. Bueno, J. A.; Sabanes, F.; Sal- vador, L.; Gascón, J.: Psico- farmacología Clínica. Salvat, Barcelona, 1985. Del Río, J.; Lasheras, B.: The ro- le of different serotonin re- ceptor subtypes in pschiatric syndromes. En: Palomo, T.; Archer, T., eds.: Strategies for Studying Brain disorders. Y. Depressive, Anxiety and Drug Abuse Disorders. Farrand Press, London, 1994: 239- 250. Lasheras, B.: Fármacos antide- presivos. En: Lasheras, B.; Giráldez, J.; García Casado; Lluch, M., eds.: Sistema Ner- vioso Central y Medicamen- tos. Facultad de Farmacia, Pamplona.

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