Analgésicos
Opioides
Santiago Cuéllar Rodríguez
El dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emo-
cional de carácter desagradable que la persona asocia a un...
F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S .
Alodinia: dolor ...
A N A L G É S I C O S O P I O I D E S
noácidos (ácido glutámico) o pequeños péptidos (cadenas de hasta
25 aminoácidos, tal...
F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S .
selectividad en ...
A N A L G É S I C O S O P I O I D E S
misores muy peculiares, que describiremos posteriormente) de la
sustancia gris prese...
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parición del efecto analgésico (co-
deína), aunque se potencia el efec-
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Los principales antagonistas opioides son la naloxona y la naltre-
xona. Ambas carecen prácticamente de actividad propia. ...
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determina la pérdida casi total del
efecto analgésico del producto.
Dentro de los mo...
F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S .
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macos incluidos en el grupo pueden ser denominados así, en térmi-
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El tramadol es e...
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El último miembro de la serie, por simplicidad estructural aunque
no en términos cro...
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TablaIII
CARA...
La asociación de algunos opioides, especialmente los menos
potentes, como la codeína o el dextropropoxifeno, con analgésic...
TOXICIDAD DE LOS OPIOIDES
Debemos diferenciar claramente entre los efectos adversos de tipo
agudo de los opioides de aquél...
La dependencia física supone la necesidad imperiosa para el
paciente de continuar administrándose el medicamento de forma
...
abuso crónico, lo que producen es sedación y las sensaciones pla-
centeras derivan más de la resolución de los primeros sí...
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
DE LOS OPIOIDES
Las interacciones que producen los opioides derivan, sobre todo, de
dos hecho...
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ANALGESICOS OPIOIDES

  1. 1. Analgésicos Opioides Santiago Cuéllar Rodríguez
  2. 2. El dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emo- cional de carácter desagradable que la persona asocia a una lesión real o potencial. Esto implica, básicamente, lo siguiente: - Componente subjetivo. - Sufrimiento para el paciente. - Sin necesidad de relación causal entre daño y dolor. El dolor puede ser clasificado de diversas formas, ateniéndose a criterios variados. Los tipos más comunes son: a) Según la duración: Dolor agudo: señal de alarma disparada por una lesión somática o visceral, desarrollada con un curso temporal subsiguiente a la repa- ración y cicatrización de la lesión. Dura lo que la lesión. Dolor crónico: - Aquél que persiste, al menos, durante un mes tras la resolución de la lesión causal. - Síntoma de una enfermedad que perdura y evoluciona. b) Según el grado de localización: Dolor somático: bien localizado, circunscrito a la zona dañada y con sensaciones claras y precisas. Afecta a la piel, articulaciones, múscu- los, huesos, ligamentos, etc. Dolor visceral: mal localizado, de carácter vago, acompañado de intensas reacciones vegetativas y motrices. Producido por lesiones en vísceras, aunque puede no tener relación con una lesión, o inclu- so estar referido a áreas superficiales distantes del origen. c) Según el origen: Dolor nociceptivo: consecuencia de la aplicación de estímulos que producen daño o lesión (somático o visceral). El origen de los estí- mulos está en los nociceptores. Es el dolor “clásico”. Dolor neuropático: consecuencia de la afectación de alguna estructura de los sistemas nerviosos periférico o central. Es el dolor “patológico”. d) Estados de hipersensibilidad: Hiperalgesia: respuesta exagerada a un estímulo normalmente doloroso pero de baja intensidad. 47 Analgésicos Opioides
  3. 3. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . Alodinia: dolor producido por un estímulo que normalmente no causa dolor (estímulos táctiles, etc.). Al margen del carácter de experiencia subjetiva que tiene el dolor, éste implica la transmisión de estímulos al Sistema Nervioso Central que delatan, en general, situaciones peligrosas (“nocivas”, de ahí el término nocicepción) para el organismo. En realidad, estos estímu- los “nocivos” son absolutamente indispensables para la subsisten- cia, ya que su ausencia impediría al cuerpo tomar ningún tipo de medida, preventiva o paliativa, frente a cualquier agresión externa o trastorno interno. Los “sensores” fisiológicos que generan tales impulsos son los nociceptores, que pueden ser definidos como terminaciones ner- viosas situadas en diversos órganos y tejidos, con capacidad para discernir entre sucesos potencialmente lesivos y aquéllos de carác- ter inocuo, y con capacidad de enviar información (estímulos) al Sis- tema Nervioso Central. Los principales órganos sensoriales de los estímulos nociceptivos son los llamados nociceptores polimodales (NPM), un tipo de fibras nerviosas carentes de mielina, sensibles al dolor, al calor y a la presión. Los nociceptores generan impulsos nerviosos que se propagan en sentido aferente. Esto exige la presencia de despolarizaciones de la membrana neuronal, lo que provoca potenciales de acción. Las despolarizaciones son consecuencia de las modificaciones iónicas inducidas, por diversas sustancias, como resultado del flujo iónico a través de la membrana (fundamentalmente, salida de potasio y entrada de calcio): - Neurotransmisores: serotonina (potente algógeno), acetilcolina, histamina (leve algógeno). - Metabolitos celulares: ATP, ADP, K+ . Dolor isquémico. - Prostaglandinas: sin efecto directo. Potencian los efectos algó- genos de serotonina y bradicinina. - Cininas (quininas o kininas): péptidos producidos por escisión pro- teolítica a partir de precursores plasmáticos inactivos: bradicinina. - Otras sustancias: capsaicina (depleción de sustancia P). Los nociceptores producen y liberan mediadores químicos de acción rápida en respuesta a la estimulación. Generalmente, se trata de ami- 48
  4. 4. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S noácidos (ácido glutámico) o pequeños péptidos (cadenas de hasta 25 aminoácidos, tales como la sustancia P, formada por 11 aminoá- cidos, principal neurotransmisor nociceptivo en las fibras de tipo C). El impulso nociceptivo es transmitido por diversos tipos de con- ducciones nerviosas (formadas, obviamente, por neuronas). La velo- cidad de transmisión del impulso varía según el grado de mieliniza- ción de estas conducciones, al actuar la mielina como un auténtico aislante eléctrico. Así, se ha estimado en un valor de 6 metros por segundo (6 m/s) por cada micra (µm) de grosor de la capa de mieli- na. Dado que el diámetro neuronal es de 2 a 20 µm, la velocidad de conducción fisiológica de los estímulos dolorosos está comprendida entre 12 y 120 m/s. En casos especiales, el diámetro neuronal alcanza valores tan bajos como 0,2 µm, lo que implica velocidades de transmisión de apenas 0,8 m/s. Este tipo especial de neuronas juega un papel decisivo en la trans- misión de los impulsos que dan origen al dolor lento, y son denomi- nadas fibras C. Las fibras con mayor grosor en la capa de mielina (entre 1 y 6 µm) son denominadas fibras A (léase A “delta”), que con- ducen los impulsos causantes del dolor rápido (la velocidad de trans- misión es de 6 a 35 m/s). Este último tipo de fibras son las únicas activadas en los procesos en los que hay un intenso estímulo cutáneo como, por ejemplo, el que se produce por el pinchazo de un alfiler. El “viaje” de los impulsos nociceptivos es largo y complejo. Básica- mente, implica un recorrido desde los nociceptores, presentes en la piel y prácticamente los restantes órganos y vísceras del cuerpo, has- ta la corteza cerebral. No deja de ser una curiosidad el hecho de que el propio cerebro carezca de receptores del dolor, cuando es el órga- no, por antonomasia, capaz de “traducir” los estímulos dolorosos. El impulso nociceptivo recorre los nervios periféricos, llega a las capas superficiales del asta dorsal espinal, asciende por alguna de las múltiples vías medulares, pasando por el cerebro medio, para aca- bar en el tálamo, desde donde se distribuye hacia la corteza cerebral. Según el tipo de fibra (lenta o rápida), el acceso al tálamo se pro- duce por vías medulares diferentes. El complejo ventrobasal del tálamo (formado por los núcleos laterales y posteriores) recibe neu- ronas procedentes del sistema de conducción rápida. En estos núcleos están representados topográficamente la cara, la cabeza y el cuerpo, lo que implica un elevado grado de especialización y 49
  5. 5. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . selectividad en la ulterior interpre- tación de los impulsos a nivel de la corteza cerebral. Las neuronas que siguen el sis- tema ascendente múltiple de la mé- dula transmiten los impulsos len- tos (dolor lento), pasan por la for- mación reticular y terminan en los núcleos medial e intralaminal del tálamo. A diferencia de los otros nú- cleos talámicos antes indicados, estos últimos no muestran ninguna organización topográfica (no existe, o bien no se conoce, reciprocidad entre áreas determinadas de estos núcleos y una localización orgánica específica). De los núcleos medial e intrala- minal irradian fibras aferentes en dirección a la corteza, al sistema límbico (relacionado con las emo- ciones y la memoria) y a los gan- glios basales (implicados en el con- trol de los movimientos volunta- rios). Por todo esto, el tálamo apa- rece como el gran “discriminador” de los estímulos dolorosos que as- cienden por la médula (Figura 1). Además de los estímulos noci- ceptivos aferentes (periféricos), existen vías descendentes de los centros superiores que participan en la transmisión ascendente. Este sistema de “control de apertura” o “barrera” permite modular la entrada de los impulsos aferentes. El sistema inhibitorio descendente (Figura 2), en el que se basa el mecanismo de control de barrera, parte de la actividad de neuronas encefalinérgicas (capaces de producir encefalinas, unos neurotrans- 50 Columna posterior Sustancia gelatinosa Interneurona encefalinérgica SG IE Neurona Aβ (mecanorreceptor) Neurona C (dolor lento) Neurona Aδ (dolor rápido) Columna posterior Columna externa Sistema ascendente múltiple Lemnisco medial Formación reticular Neurona inhibitoria descendente Tálamo Encefalinas Serotonina Asta posterior de la médula Figura 1. Transmisión medular del dolor y mecanismo del “control de aper- tura” (barrera).
  6. 6. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S misores muy peculiares, que describiremos posteriormente) de la sustancia gris presente en torno al acueducto (Area Gris Periacue- ductal). Estas neuronas excitan a las neuronas serotonérgicas (que utilizan serotonina como neurotransmisor) de un núcleo próximo, el Núcleo del Rafe Dorsal que, a su vez, excitan a otras neuronas -tam- bién serotonérgicas- pertenecientes al Núcleo Magno del Rafe, las cuales conectan directamente con la Sustancia Gelatinosa del asta dorsal de la médula espinal, lugar donde actúan sobre neuronas encefalinérgicas, responsables últimas de la acción inhibidora sobre la aferencia de estímulos nociceptivos (Figura 1). ENDORFINAS Y ENCEFALINAS Uno de los elementos esenciales del denominado “control de barrera” es el sistema inhibitorio descendente. Gracias a él, el pro- pio cerebro es capaz de modular, parcialmente al menos, la per- 51 Corteza cerebral Tálamo Hipotálamo Area gris periacueductal OPIÁCEOS Núcleo magno del rafe Asta posterior de la médula Encefalinas Serotonina Neuronas aferentes nociceptivas Núcleo reticular paragigantocelular OPIÁCEOS OPIÁCEOS Figura 2. Sistema inhibitorio descendente.
  7. 7. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . cepción de estímulos dolorosos. Este sistema inhibitorio descen- dente basa su actividad en varios tipos de neurotransmisores, entre ellos la serotonina y unas sustancias de carácter peptídico conocidas como encefalinas. Estas sustancias actúan como trans- misores inhibitorios, uniéndose a receptores específicos situados en las membranas de las neuronas “encefalinérgicas”. La estimu- lación de tales receptores parece capaz de anular la liberación de neurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión del impulso doloroso. Las encefalinas o endorfinas son péptidos de tamaño variable (des- de 5 hasta 31 aminoácidos), pero con importantes puntos en común. Las secuencias de aminoácidos son muy similares y lo más impor- tante es que el aminoácido Tirosina (Tyr) siempre es el N-terminal. RECEPTORES OPIOIDES El opio forma parte de las farmacopeas más antiguas del mundo y su empleo en Medicina se mide en milenios; este argumento demuestra la importancia de esta compleja sustancia. Tradicional- mente, es extraída (se trata de un látex) de las cápsulas de la adormidera (Papaver somniferum) y otras especies relacionadas. Este látex contiene una amplia variedad de sustancias, entre las que destacan varios grupos de alcaloides, cuyo representante más conocido es la morfina. Tras el descubrimiento de la estructura quí- mica de la morfina, se han realizado numerosas modificaciones estructurales que han conducido a una amplia gama de fármacos opioides, con perfiles farmacológicos diversos. Los efectos farmacológicos de los derivados opioides son conse- cuencia de su acción sobre receptores específicos (receptores opioi- des) y dependen, básicamente, de tres factores: - Afinidad por los receptores (fuerza de la unión fármaco-receptor). - Actividad intrínseca sobre los receptores (efecto estimulante o agonista). - Perfil de receptores (combinación específica de receptores sobre los que actúan). Una elevada afinidad y nula actividad supone, de hecho, un efecto antagonista frente a los ligandos endógenos (opioides) y los fárma- 52
  8. 8. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S cos opioides con menor afinidad pero mayor actividad. Existe una situación intermedia, que es la de los agonistas parciales, que pre- sentan elevadas afinidades y actividades intrínsecas moderadas. El descubrimiento del primer receptor opioide fue realizado en 1973, y a él le siguieron otros hallazgos que implicaban la existencia de, al menos, otros tres tipos más de receptores sobre los que, tanto los opioides endógenos como los fármacos opioides, producían efectos diversos, con perfiles diferenciados de selectividad y actividades. Los receptores opioides están acoplados a proteínas G y éstas, a su vez, a canales iónicos que permiten la entrada o salida selectiva de iones (K+ , Ca++ , etc.); son estos efectos los que determinan las accio- nes farmacológicas. En términos generales, los receptores opioides están situados presinápticamente y su estimulación produce la supre- sión de la liberación de neurotransmisores de tipo excitatorio. Los receptores opioides son denominados mediante letras griegas. Los más estudiados son el µ (mu), el κ (kappa) y el δ (delta). Se cono- cen algunos datos sobre el σ (sigma) y se ha descrito la existencia de otro posible receptor, el ε (épsilon) y diversas subdivisiones de los anteriores, aunque el grado de conocimiento es muy inferior a los an- tes mencionados. La activación (agonismo) de los receptores opioi- des producen las siguientes acciones biológicas: - Mu (µ): está acoplado a canales de potasio (K+ ). Su activación permite la salida de potasio del interior neuronal, produciendo una hiperpolarización de la membrana, lo que reduce la transmisión de la señal eléctrica. Suprime la liberación de noradrenalina y de ace- tilcolina. Entre sus acciones biológicas más importantes cabe citar la analgesia (raquídea y suprarraquídea), depresión respiratoria, euforia, sedación, estreñimiento, liberación de prolactina y soma- tropina y dependencia física. - Kappa (κ): está acoplado a los canales de calcio (Ca++ ). Su activa- ción cierra estos canales, alterando también las condiciones eléctri- cas de la membrana neuronal. Suprime la liberación de dopamina. Sus acciones más significativas son analgesia raquídea, estreñi- miento, sedación, efectos psicotomiméticos, disforia y diuresis. - Delta (δ): acoplado a canales de potasio. Suprime la liberación de acetilcolina. Farmacológicamente, está relacionado con los receptores mu (µ) hasta el punto de que, en ocasiones, no pueden 53
  9. 9. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . separarse sus acciones. Tiene una distribución periférica y parece contribuir a la analgesia (raquídea y suprarraquídea), así como secreción de somatropina. De acuerdo con la Tabla I, pueden establecerse los siguientes gru- pos de fármacos opioides: - Agonistas puros (tipo morfina): presentan una potente acción anal- gésica y euforizante, pero tienen una elevada capacidad para producir adicción. En este grupo se incluyen, junto a la morfina, la codeína, etorfina, fentanilo, metadona, petidina, tilidina, tramadol, etc. - Agonistas parciales I (tipo buprenorfina): tienen acciones eufori- zante y depresora respiratoria notablemente inferiores a las de la morfina. La buprenorfina es capaz de desplazar a la morfina de los 54 Tabla I PERFIL FARMACOLÓGICO DE LOS OPIOIDES Sustancia Mu (µ) Kappa (κ) Delta (δ) Opioides endógenos β-endorfina ↑↑↑↑/++++ ↑↑↑↑/++++ ↔/0 Leu-encefalina ↑/+ ↔/0 ↑↑↑/+++ Met-encefalina ↑↑/++ ↔/0 ↑↑↑/+++ Dinorfina ↑↑/++ ↑↑↑↑/++++ ↑/+ Fármacos opioides Buprenorfina ↑↑↑↑/++ ↑↑↑↑/+ ↔/0 Etorfina ↑↑↑↑/++++ ↑↑↑/+++ ↑↑↑/+++ Fentanilo ↑↑↑/++++ ↔/0 ↑/+ Morfina ↑↑↑/++++ ↑↑/+++ ↑/+ Nalorfina ↑↑↑↑/0 ↑↑↑/+ ↑↑↑/+ Naloxona ↑↑↑↑/0 ↑↑↑/0 ↑↑↑/0 Pentazocina ↑↑↑/++ ↑↑↑/+++ ↑↑/++ Afinidad ↑↑↑↑: Muy alta; ↑↑↑: Alta; ↑↑: Moderada; ↑: Pequeña; ↔: Nula. Actividad intrínseca ++++: Muy alta; +++: Alta; ++: Baja; +: Mínima; 0: Nula.
  10. 10. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S receptores mu (µ), actuando como antagonista en casos de depen- dencia elevada. Presenta un menor riesgo de adicción. - Agonistas parciales II (tipo nalorfina): desarrollan una acción anal- gésica que no es aprovechable debido a los marcados efectos psico- tomiméticos. Como droga de abuso, tampoco es utilizable debido al potente efecto disfórico. Puede actuar como antagonista de la morfi- na; actualmente, la nalorfina no está comercializada. - Agonistas-Antagonistas (tipo pentazocina): a dosis bajas produ- cen efectos similares a la morfina, pero con dosis más elevadas, los efectos recuerdan abiertamente a los de la nalorfina, motivo por el que la dosis a emplear (y, por tanto, su utilidad) como analgésico está limitada (alrededor de 70 mg). Su capacidad de adicción es limitada. - Antagonistas puros (tipo naloxona): carecen de actividad farma- cológica propia, al menos en dosis convencionales. Son capaces de antagonizar los efectos del resto de los opioides y, por ello, son utili- zados en casos de sobredosis (naloxona) y en tratamientos de des- habituación (naltrexona). ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DE LOS OPIOIDES Aunque buena parte de los efectos biológicos de las sustancias opiá- ceas han sido apuntados, conviene realizar una sistematización de ellos con el fin de justificar las indicaciones terapéuticas y los efectos adversos previsibles. En términos generales, los opioides producen efectos analgésicos, anestésicos, antitusivos, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, somnolencia o insomnio (depende del derivado), euforia o disforia, depresión y algunos trastor- nos afectivos, obnubilación mental, etc. La analgesia producida por los opioides es debida a la alteración de la percepción del dolor (bloqueando el impulso doloroso mediado por la sustancia P) a nivel de la médula espinal (sustancia gelatino- sa) y de los centros superiores del sistema nervioso central, como el núcleo trigémino espinal, las zonas grises periacueductal y periven- tricular, el núcleo medular del rafe y el hipotálamo. Además, los opioi- des alteran la respuesta emocional del paciente frente al dolor. La anestesia normalmente es producida con dosis superiores a las requeridas para producir analgesia y, en general, precisa del aporte adi- 55
  11. 11. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . cional de otras sustancias para mantener la anestesia (benzodiazepi- nas, habitualmente). La depresión respiratoria característica de los opioides es debida a un efecto directo sobre los centros respiratorios cerebrales, mediante una reducción de la sensibilidad y de la respuesta frente al incremento de la presión parcial de CO2 (PCO2 ) en la sangre, deprimiendo los cen- tros nerviosos que regulan el ritmo respiratorio. La falta de respuesta ante el incremento de la presión parcial de CO2 en la sangre hace que ésta siga aumentando hasta provocar un efecto vasodilatador cerebral, con el consiguiente aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo. El efecto antitusivo es también independiente del analgésico, y se produce con dosis iguales, o incluso inferiores, a este último. Se debe a una acción depresora directa sobre el centro medular de la tos. La producción de náuseas está relacionada con una estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora de la médula, aunque también puede ser una consecuencia indirecta de la hipotensión ortostática produci- da por los opioides. Sin embargo, como actúan deprimiendo el centro del vómito, raramente los opioides producen vómitos, muy especial- mente después de varias dosis. La miosis, contracción de la pupila del ojo, tiene un origen claramen- te colinérgico, ya que es antagonizable por atropina. Este mismo efec- to parece ser responsable de la reducción de la presión intraocular. Por contra, algunos opioides derivados de la petidina pueden producir midriasis (dilatación pupilar), al desarrollan efectos anticolinérgicos. Los opioides actúan sobre la musculatura lisa de numerosos órga- nos, como el estómago, el intestino, las vías urinarias o biliares. El efecto consiste en una reducción de la actividad, pero a través de un aumento del tono muscular que llega hasta el espasmo, con el con- siguiente bloqueo. Estos espasmos musculares lisos provocan el típico estreñimiento de los opioides, así como espasmos en las vías urinarias y biliares. RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD EN LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES Desde la elucidación de la estructura de la morfina, se han desa- rrollado infinidad de fármacos con acciones opiáceas de diversa po- 56
  12. 12. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S tencia y características. Cerca de tres cuartos de siglo de síntesis quí- mica sobre esta materia han proporcionado muchos datos y, actual- mente, podemos seleccionar opioides con estructuras químicas nota- blemente diferentes. En realidad, no son tan diferentes. “Manipuladas” de forma adecua- da por la imaginación, las fórmulas de la inmensa mayoría de los opioi- des pueden ser acopladas a una estructura molecular general, como se recoge en la Figura 3. Es muy interesante comprobar que esta estructura general que podríamos llamar “opiófora” se adapta perfectamente a la molécu- la del aminoácido tirosina, el cual, a su vez, es el primer aminoáci- do (N-terminal) de todos los opioides naturales (endorfinas, encefa- linas, dinorfinas). El fármaco opiáceo químicamente más simple es la tilidina, cuya estructura recuerda abiertamente a la de la tirosina. Los núcleos quí- micos de los fármacos opioides se reflejan en la Tabla II. Las carac- terísticas químicas generales exigibles a cualquier candidato a opiá- ceo no son excesivamente estrictas, al menos en principio: - Un anillo aromático (plano, por consiguiente). - Un átomo de nitrógeno (N) básico, capaz de ser atraído por un cen- tro aniónico de los receptores opioides. 57 R N A B E O F R R C D R a b R HO NH2 O O Figura 3. a) Estructura general de los medicamentos opiáceos. b) Aminoácido N-ter- minal (tirosina) presente en todos los opioides: encefalinas, endorfinas, dinorfinas.
  13. 13. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . - Una cadena de dos átomos de carbono (o una separación espa- cialmente equivalente) separando al N del anillo aromático, capaz de mantener con relativa rigidez una cierta disposición espacial relativa del N con el anillo aromático. - La sustitución del átomo de N con un pequeño grupo, tipo meti- lo (-CH3). Si tras este grupo metilo se añaden grupos más volumi- nosos o con insaturaciones (ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo, etc.), parece que es capaz de impedir el efecto agonista, aun mantenien- do una intensa afinidad por el receptor. Si se añade un nuevo puen- te metilénico (-CH2-) y anillos aromáticos, la situación se invierte, convirtiéndose en potentes agonistas. - La presencia de un grupo hidroxilo (OH) fenólico no es inexcusable, pero su presencia siempre determina una notable afinidad hacia los receptores opioides. Este hidroxilo es superponible al de la tirosina. MORFINAS Y ETORFINAS En la Figura 4 se puede apreciar la estructura general de derivados de la morfina y de la etorfina. Es interesante destacar la importancia del hidroxilo (OH) fenólico en posición 3. Su “ocultación química”, mediante la formación de un éter con un resto metilo, determina la práctica desa- 58 Tabla II NÚCLEOS QUÍMICOS DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES Núcleo Fármacos opiáceos A B C D E F Etorfinas Buprenorfina, etorfina. + + + + + + Morfinas Codeína, dihidrocodeína, morfina, + + + + + - nalorfina, naloxona, naltrexona. Morfinanos Butorfanol, levalorfán, levorfanol. + + + + - - Benzomorfanos Ciclazocina, pentazocina. + + - + - - Fenilpiperidinas Alfentanilo, fentanilo, petidina. + - - + - - Fenilpropanolaminas Dextropropoxifeno, metadona, + - - - - - tilidina, tramadol.
  14. 14. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S parición del efecto analgésico (co- deína), aunque se potencia el efec- to antitusivo (ambos efectos farma- cológicos son independientes). De hecho, el moderado efecto analgési- co de la codeína se debe, casi exclu- sivamente, al hecho de que parte de la codeína es transformada en mor- fina dentro del organismo. El caso de la heroína es un tanto especial. Se trata de la diacetil- morfina (los restos -OH en posi- ción 3 y 6 se encuentran esterifi- cados por ácido acético) y su po- tencia y rapidez de efectos están relacionados con su mayor liposo- lubilidad, con relación a la morfi- na. Esto determina un mayor gra- do de difusión en un tejido tan fuertemente lipofílico como el ner- vioso, y alcanza su máximo expo- nente de potencia y rapidez en la monoacetilmorfina. La sustitución del átomo de N17 es la más determinante de cara al sentido del efecto sobre los recep- tores opioides. Así, un metilo deter- mina la acción agonista, en tanto que agrupamientos como alilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo producen antagonismo. Este anta- gonismo debe entenderse como una fuerte afinidad por los recepto- res, pero con ausencia de actividad intrínseca, lo que determina un efecto competitivo frente a los opioi- des endógenos (encefalinas, endor- finas, etc.) o los exógenos (fárma- cos opioides convencionales). 59 R17 R3 R6 ∆7,8 R14 N17 10 11 5 12 13 15 9 14 8 7 643 2 1 16 O R R RR O N Morfinas Figura 4. Estructura comparada de los opiáceos. Fármaco R17 R14 ∆7,8 R6 R3 Codeína -CH3 -H = -OH -OCH3 Dihidrocodeína -CH3 -H - -OH -OCH3 Morfina -CH3 -H = -OH -OH Nalorfina -CH2CH=CH2 -H = -OH -OH Naloxona -CH2CH=CH2 -OH - =O -OH Naltrexona -CH2(c)C3H5 -OH - =O -OH Etorfinas R17 CH3 OH Rb Ra Ra O OHO H3C N Fármaco R17 Ra Rb Buprenorfina* -CH2-(c)C3H5 -CH3 -CH3 Etorfina -CH3 -H -CH2CH3 *Buprenorfina carece del doble enlace ∆7.
  15. 15. Los principales antagonistas opioides son la naloxona y la naltre- xona. Ambas carecen prácticamente de actividad propia. La primera se utiliza para prevenir la depresión respiratoria en casos agudos de intoxicación opiácea. Su corta duración de efectos puede provocar la precipitación de un síndrome de abstinencia en personas adictas a opioides. La naltrexona, por contra, presenta una duración de efec- tos notablemente superior, lo que permite su uso en el tratamiento de la deshabituación opiácea. La nalorfina es otro antagonista opiáceo, aunque muy particular, ya que sólo antagoniza a la morfina en los receptores mu (µ), pro- duciendo marcados efectos sobre los kappa (κ) y los delta (δ). Esto conduce a la producción de fuertes efectos psicotomiméticos. De hecho, la nalorfina no se emplea actualmente en clínica. La existencia de un puente dimetilénico entre C6 y C14 conduce a un incremento notable de la rigidez del conjunto de la molécula. Esto es lo que ocurre con la etorfina y la buprenorfina. Ambas presentan una altísima afinidad hacia la mayor parte de los receptores opioides. La etorfina es unas 5.000 veces más potente que la morfina. Esto, lejos de ser una ventaja clínica, constituye un problema grave de dosifica- ción y toxicidad. Por ello, la etorfina sólo es empleada en veterinaria como agente inmovilizante de animales peligrosos. En el caso de la buprenorfina, la sustitución del átomo de N por un resto de ciclopropilmetilo hace que se comporte como un agonista par- cial de los receptores mu (µ), uniéndose fuertemente a ellos, pero desa- rrollando sólo una actividad intrínseca moderada (Tabla I). La conse- cuencia de esto último es que la buprenorfina es un analgésico menos potente que la morfina, no produce los efectos euforizantes de esta últi- ma y su capacidad adictiva es algo menor, aunque sí mantiene el ries- go de depresión respiratoria. Tiene una larga duración de efectos. MORFINANOS Y BENZOMORFANOS El núcleo básico morfinánico deriva de la pérdida del puente éter que forma el anillo E (amén del F, presente sólo como un “añadido” en las etorfinas). Esto implica una relativa pérdida de la rigidez molecular que caracteriza a los derivados de la morfina y, aún más, a las etorfinas. En el grupo de los morfinanos es prácticamente indispensable la existen- cia de un grupo hidroxilo en posición 3 (Figura 5), ya que su ausencia F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . 60
  16. 16. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S determina la pérdida casi total del efecto analgésico del producto. Dentro de los morfinanos pode- mos observar una subdivisión, según el tipo de sustitución del áto- mo de N básico (N17). Butorfanol y levalorfano tienen un resto de ciclo- butilmetilo y alilo, respectivamente, lo que determina un efecto agonista parcial sobre los receptores mu (µ). Por contra, el levorfanol, que pre- senta un resto metilo (-CH3) en esta posición, muestra un perfil far- macológico similar al de la morfina. Es interesante hacer destacar, asi- mismo, el grupo hidroxilo (-OH) pre- sente en el butorfanol, que es res- ponsable de la alta afinidad hacia los receptores mu (µ) opioides (pe- ro sin la correspondiente actividad intrínseca). Un paso adicional en la simplifi- cación molecular conduce al nú- cleo básico de los benzomorfanos. En éstos, el anillo C, además del E (y, por supuesto, del F) han desa- parecido. La pérdida del anillo C no afecta de forma significativa a la configuración global del resto de los anillos del sistema. Como ocurre en los otros grupos, la sustitución del átomo de N básico (N2 en los benzomorfanos) determina un perfil agonista sobre los receptores kappa (κ) y delta (δ), así como antagonismo frente a los mu (µ). El representante más característico del grupo es la pen- tazocina que, a dosis bajas, presenta un perfil farmacológico similar al de la morfina. Sin embargo, al incrementar progresivamente la do- sis, el efecto analgésico no aumenta de forma proporcional, en tan- to que sí lo hace la depresión respiratoria y una marcada disforia, 61 O R R RR N CH3 CH3 R N2 HO 2' 3' 4' 1' 6 5 9 1 4 7 8 3 R17 R14 N17 HO 1 11 3 4 12 13 5 6 8 7 2 15 14 9 16 10 Figura 5. Estructura comparada de los opiáceos (II). Fármaco R17 R14 Butorfanol -CH2(c)C4H7 -OH Levalorfano -CH2CH=CH2 -H Levorfanol -CH3 -H Morfinanos Fármaco R Ciclazocina -CH2(c)C3H5 Pentazocina -CH2CH=C(CH3)2 Benzomorfanos
  17. 17. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . acompañada de pesadillas y alucinaciones. En este sentido, se esti- ma que la dosis máxima de pentazocina utilizable en clínica es de 70 mg. La pentazocina tiene menos capacidad adictiva que la morfina, aunque no por ello resulta un sustituto ideal de esta última. La ciclazocina es un análogo de la pentazocina, que no llegó a comer- cializarse debido a sus intensos efectos disfóricos, con marcada pre- sencia de alucinaciones en los pacientes tratados con el fármaco. FENILPIPERIDINAS Y ANÁLOGOS La pérdida de uno más de los anillos, el B, conduce a un grupo de opioides genéricamente bautizados como fenilpiperidinas. En realidad, como se puede apreciar en la Figura 6, no todos los fár- 62 H3C H3C R R R O O O R NN CH3 R1 R2 O N N Petidina Fentanilo Alfentanilo Fenilpiperidinas y análogos R1= R2= H CH3 R2= O { } { }CH3 R1= N N NN O Figura 6. Estructura comparada de los opiáceos (III).
  18. 18. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S macos incluidos en el grupo pueden ser denominados así, en térmi- nos estrictos. El representante más genuino del grupo es la petidina, de hecho, constituye uno de los fármacos opioides sintéticos más antiguos. Lo más destacable, desde el punto de vista estructural, es la pérdida completa de la rigidez estructural, típica de la molécula de la morfi- na, lo que se traduce en una menor afinidad y actividad de la petidi- na en relación a la morfina. Desde un punto de vista cualitativo, la petidina muestra un perfil farmacológico similar al de la morfina, si bien tiende a producir un cierto grado de intranquilidad o excitación, en lugar del típico efecto sedante de la morfina. Por otro lado, la petidina desarrolla efectos anticolinérgicos, lo que amplía el perfil toxicológico del fármaco (se- quedad de boca, estreñimiento, taquicardia). Este efecto anticolinérgico es previsible, atendiendo a la estructu- ra fenilpiperidínica. Al margen de esto, la N-norpetidina (resultante de la pérdida del metilo del nitrógeno básico), uno de los metabolitos de la petidina, es un potente alucinógeno y convulsivante. En dosis normales, la cantidad de este metabolito producida en el hígado es mínima y sus efectos suelen carecer de trascendencia clínica, pero cuando se emplea petidina en altas dosis, puede llegar a manifestar todo su potencial toxicológico. La sustitución del átomo de N básico (piperidínico) por un resto fenetilo (feniletilo) incrementa notablemente el efecto agonista sobre los receptores mu (µ), pero conduce a una reducción, también importante, de la duración del efecto. Este tipo de sustancias han sido denominadas genéricamente como fentanilos, tomando el nombre del primero de los fármacos desarrollado con estas carac- terísticas. En cualquier caso, tal modificación molecular conduce a la práctica desaparición de los efectos sobre otros receptores opioi- des que no sean los mu (µ). Se trata de fármacos ampliamente uti- lizados en anestesia quirúrgica. FENILPROPANOLAMINAS Y ANÁLOGOS La mayor simplicidad estructural dentro de los opioides correspon- de a un grupo de sustancias genéricamente conocidas como fenil- propanolaminas (Figura 7). 63
  19. 19. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . El tramadol es el representante más genuino del grupo, aunque no el más conocido. Presenta una estructura química que remeda de forma lejana el núcleo básico mor- fínico. La presencia de un resto hidroxilo (-OH), como tal o esterifi- cado, inmediatamente próximo al anillo bencénico, podría sugerir el recuerdo del átomo de O que for- maba el anillo E de la estructura morfínica. Esta hipótesis se ve reforzada por el hecho de que la disposición especial relativa del átomo de O es determinante de la actividad farmacológica (sólo las formas dextro- son activas). En esta mis- ma línea se mueve el conocido dextropropoxifeno, analgésico de acción leve a moderada, al que muchos clínicos consideran, de forma errónea, como un analgési- co no opiáceo. La sustitución del resto hidroxilo por un resto carbonílico (C=O), como tal o formando parte de un éster, mantiene el efecto sobre los receptores opioides. La meta- dona es el fármaco típico de este grupo específico de derivados, con un perfil farmacológico similar al de la morfina, aunque con una potencia inferior a esta última; también es algo menos sedante. No obstante, su elevada semivida de eliminación (t1/2 = 15-20 h) hace que el síndrome de abstinencia a que da lugar sea menos brus- co. Adicionalmente, el hecho de no producir prácticamente ningún efecto euforizante, le faculta para ser empleado en tratamientos de deshabituación opiácea. 64 H3C H3C H3C H3C H3C CH3 CH3 N N HO O O OTramadol R R RO R N NH2 HO O R O Dextropropoxifeno H3C CH3 CH3 N O OTilidina H3C H3C H3C H3C N O Metadona Figura 7. Estructura comparada de los opiáceos (IV). Fenilpropanolami- nas y análogos.
  20. 20. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S El último miembro de la serie, por simplicidad estructural aunque no en términos cronológicos, es la tilidina. Conviene subrayar, como se indicó al principio del capítulo, la gran similitud existente entre la tilidina y la tirosina, el aminoácido N-terminal omnipresente en todos los opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas). PERFIL FARMACOCINÉTICO DE LOS OPIOIDES La mayor parte de los analgésicos opioides no son absorbidos am- pliamente por vía oral, aunque las vías intramuscular (i.m.) y subcu- tánea (s.c.) proporcionan alternativas eficaces y rápidas. Las vías intravenosa (i.v.), epidural e intratecal se emplean en cuadros dolo- rosos agudos y en técnicas analgésicas especiales, e implican una forma muy rápida y completa de administrar el opioide. Los márgenes terapéuticos de los analgésicos opioides, en lo que supone de diferencia entre los mínimos niveles séricos eficaces en analgesia y los asociados a los primeros síntomas de depresión res- piratoria, no son muy estrechos. Así, por ejemplo, los niveles séricos letales medios de la morfina en el hombre son unas 40-50 veces superiores a los considerados como útiles en analgesia (Tabla III). USOS TERAPÉUTICOS DE LOS OPIOIDES La indicación por excelencia de los opioides es la analgesia en dolores de intensidad moderada a fuerte, como los producidos en el infarto de miocardio, accidentes traumáticos, dolor postoperatorio, cólicos biliares y renales y estados terminales de cáncer. Cuando la duración del tratamiento analgésico tienda a ser prolon- gado (cáncer terminal, etc.), se recomienda comenzar por derivados opioides de baja potencia, del tipo de la codeína y, a medida que se vaya desarrollando tolerancia farmacológica, será preciso incremen- tar la dosis (aunque no debe hacerse más rápidamente de lo que demande el control analgésico de cada paciente en particular). El recurso a la vías parenterales y a los opioides más potentes (morfi- na, etc.) debe reservarse para las fases terminales del tratamiento, o bien, para cuadros dolorosos agudos de corta duración. 65
  21. 21. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . 66 TablaIII CARACTERÍSTICASFARMACOCINÉTICASDELOSOPIOIDES BuprenorfinaIM30’60’4-8h90-100%15’0,5-10ng/ml96%2,0H3h- OralSL(1) 30-35%2,5h ButorfanolIM10-15’30-60’3-4h80-83%10-13H3-4h- IV1’4-5’2-4h DextropropoxifenoOral15-60’2h3-4h50%2-2,5h50-500ng/ml3µmol/l75-80%H6-12h30-36h DihidrocodeínaOral30’2-3h3-6h20-25%1,5h1mg/l1-1,5H3,5-4h- MetadonaOral0,5-4h24h80-90%2-4h300-500ng/ml0,08mg/dl70-90%3,5-4H20-30h- Epidural15-20’ Intratecal30’ MorfinaOral2-3h5-7h20-40%5h20ng/ml0,09mg/dl35%3-3,5H2,5h- (retardada) SC(1) /IM15-30’4-7h80-85%30’ IV1’- Epidural5-10’6-10h95-100%10-30’ Intratecal10-20’6-10h80-85%60’ PentazocinaOral15-30’1-3h3-5h20%1-3h0,1mg/dl60%5-6H2-3h- SC/IM10-20’30-60’2-3h80%15-60’ IV2-3’30’1h15’ PetidinaSC/IM10’30-50’2-4h60-80%10’200ng/ml1-3mg/dl60-80%3-5H3-4h24-48h IV5-30’5’ Epidural5-30’6-8h50-70%20’ Rectal30-45’2-5h40-50%60’ Tilidina(2) Oral15-30’4-6h99%40-50’3,5-4R/H3,3-3,6h- TramadolOral30’1h3-7h65-70%(4) 2h100ng/ml10-20%3-4H5-6h- SC/IM100%45’ IV30’ Rectal75-80%3h Notas:1.SL:Sublingual;SC:Subcutánea.2.Latilidinaesunprofármacoyprecisasubiotransformaciónennortilidina,paraeldesarrollodelaacción analgésica.Todoslosdatosfarmacocinéticosserefierenaestaúltima.3.H:Metabolismohepático;R:Excreciónrenal.4.Entratamientosdemásde unasemana,labiodisponibilidadoraldeltramadolesdel100%,debidoalasaturacióndelmetabolismohepáticodeprimerpaso. FÁRMACOVÍAACCIÓNABSORCIÓNNIVELESSÉRICOSDISTRIB.VdELIMINAC.Metab ComienzoMáximaDurac.Biodisp.tmáx.TerapéuticosTóxicosUniónPr.(I/kg)Vía(3)t1/2activ. Plasm.t1/2
  22. 22. La asociación de algunos opioides, especialmente los menos potentes, como la codeína o el dextropropoxifeno, con analgésicos de tipo no opiáceo, como ácido acetilsalicílico o paracetamol, es bas- tante discutible. Aunque el tratamiento del dolor a través de dos me- canismos farmacológicos diferentes (acción sobre receptores opioi- des e inhibición de la síntesis de prostaglandinas) es aparentemente racional, en la práctica, los resultados no indican una mejora notable de la eficacia analgésica sobre cada uno de los medicamentos por separado y, generalmente, sí supone para la asociación un aumento marcado de la incidencia de efectos adversos. Los estudios más completos se han realizado con la asociación paracetamol-codeína, habiéndose demostrado una leve, aunque sig- nificativa, mejora de la eficacia analgésica frente a cada uno por separado, si bien el uso repetido de esta asociación puede dar lugar a un importante aumento de la incidencia de efectos adversos. Algunos opioides, especialmente el fentanilo y sus derivados (al- fentanilo, sufentanilo, etc.), son empleados en la sedación preope- ratoria, aunque no es recomendable su utilización rutinaria en esta indicación. Con más frecuencia, son empleados en anestesia qui- rúrgica, generalmente asociados a otros productos (benzodiazepi- nas, habitualmente). Los opioides más potentes, del tipo de la morfina, son muy útiles en el tratamiento de la ansiedad en pacientes con disnea asociada con el edema pulmonar agudo e insuficiencia cardíaca izquierda. Sin embargo, no son útiles en esta indicación cuando el edema pul- monar tenga un origen de tipo tóxico o irritativo. Algunos opioides, muy especialmente la metadona, están indicados en el tratamiento de deshabituación de heroinómanos, para reducir la intensidad del síndrome de abstinencia. La metadona tiene una duración de efectos muy superior a la heroína y a la morfina, por lo que cubre a lo largo del día los síntomas típicos del cuadro agudo de abstinencia por heroína. Además, produce, a diferencia de esta última, un efecto disfórico (la heroína y morfina tienden a producir un cierto grado de euforia), lo que dificulta su utilización como droga de abuso. Finalmente, tie- ne la ventaja de ser bien absorbida por vía oral, lo que anula los ries- gos de la administración i.v. (contagio de enfermedades infecciosas, necrosis vascular, flebitis, etc.). A N A L G É S I C O S O P I O I D E S 67
  23. 23. TOXICIDAD DE LOS OPIOIDES Debemos diferenciar claramente entre los efectos adversos de tipo agudo de los opioides de aquéllos que aparecen tras un uso crónico de estos fármacos. Los principales riesgos de carácter agudo asociados al empleo de opioides son la depresión respiratoria y, en menor grado, la hipotensión ortostática. Por este motivo, la administración parenteral de estos medicamentos debe realizarse de forma lenta. Hay que tener presente que la depresión respiratoria puede aparecer incluso con dosis tera- péuticas, aunque en general no constituye un problema significativo en personas con función respiratoria en buenas condiciones. Otros efectos adversos de tipo agudo son los neurológicos, como mareos, alteraciones visuales, euforia o disforia (según el perfil far- macológico de cada opiáceo), intranquilidad, debilidad muscular, con- vulsiones, etc. Entre los efectos adversos de tipo digestivo son fre- cuentes las náuseas y el estreñimiento; los vómitos son menos comunes, especialmente tras varias dosis. Entre las alteraciones uri- narias deben citarse la retención urinaria y la oliguria, que pueden ser especialmente relevantes en pacientes afectados por hiperplasia benigna de próstata. Los principales problemas asociados con el empleo crónico de los opioides son la tolerancia farmacológica y la dependencia (física y psíquica). La tolerancia farmacológica consiste en el desarrollo de un mecanismo biológico, por el que el organismo precisa dosis crecien- tes de un medicamento para ejercer un mismo nivel de actividad. Bio- químicamente no está claro el mecanismo por el que se produce, pero parece que en el caso de los opioides es debido, al menos en parte, a un incremento de la síntesis de receptores opioides y a una relativa pérdida de la sensibilidad de éstos al efecto estimulante (ago- nista) de los medicamentos opioides y de los opioides endógenos. El ritmo de desarrollo de la tolerancia farmacológica a los opioides depende, en buena parte, del grado de depresión funcional del sis- tema nervioso central que es capaz de producir cada uno de los fár- macos opioides. Cuanto más potentes son, tanto más rápidamente se desarrolla la tolerancia. Por otro lado, existe tolerancia cruzada entre la mayoría de los opioides, por lo que no sirve de nada susti- tuir un opiáceo por otro para obviar el problema de la tolerancia. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . 68
  24. 24. La dependencia física supone la necesidad imperiosa para el paciente de continuar administrándose el medicamento de forma periódica y en dosis crecientes. Obviamente, está relacionada con el desarrollo de la tolerancia farmacológica y es responsable de la apa- rición de un cuadro agudo de abstinencia si se interrumpe el ritmo creciente de administración. La gravedad del síndrome de abstinencia opiáceo depende bási- camente de tres factores: tipo de opiáceo utilizado (perfil farmacoló- gico y características farmacocinéticas), dosis empleada y duración del uso crónico. Como ejemplo representativo, puede indicarse que el empleo en un adulto de una dosis diaria de 80 mg de morfina no suele desencadenar un síndrome de abstinencia clínicamente impor- tante tras la suspensión brusca del tratamiento, mientras que sí ocu- rre con una dosis de 240 mg/día. El síndrome de abstinencia comienza a manifestarse como una sen- sación de nerviosismo, con lagrimeo, rinorrea, bostezos (a veces, desmesurados), sudoración profusa, midriasis y sueño agitado. Todos estos fenómenos, o la mayor parte de ellos, se pueden apreciar duran- te las primeras 24 h desde la última dosis. Si el síndrome progresa, los síntomas se hacen cada vez más intensos, y se acompañan por espas- mos musculares, con dolores intensos de espalda, del abdomen y/o de las piernas. También se produce insomnio, náuseas, vómitos y diarrea, estornudos muy fuertes, hipertermia, hipertensión, taquipnea (respira- ción muy rápida) y taquicardia. Estos síntomas alcanzan su intensidad máxima entre las 36 y las 72 h tras la última dosis de opiáceo. En pacientes debilitados, puede producirse un colapso cardiovascular. La administración de un opiáceo suprime rápidamente todos los síntomas y signos del cuadro de abstinencia, excepto aquéllos deri- vados del déficit de líquidos producido por la diarrea, sudoración, etc. Si el cuadro no es tratado, acaba desapareciendo por sí mismo al cabo de 5-14 días, aunque aparece una fase crónica de abstinen- cia de 2 a 6 meses de duración, con insomnio, irritabilidad y dolores musculares difusos, que van cediendo de forma gradual. Para paliar los síntomas de abstinencia crónica se emplea metadona. El desarrollo de dependencia psíquica está relacionado con los efectos euforizantes que algunos de los opioides producen (morfina, heroína, etc.). En realidad, este efecto es pasajero y desaparece rápidamente con el desarrollo de la tolerancia farmacológica. En un A N A L G É S I C O S O P I O I D E S 69
  25. 25. abuso crónico, lo que producen es sedación y las sensaciones pla- centeras derivan más de la resolución de los primeros síntomas de abstinencia que de la existencia real de efectos placenteros. F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S . 70 Tabla IV PRINCIPALES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES Opiáceo Sentido Naturaleza Fármaco Mecanismo Codeína ← Inhibición Antiarrítmicos (quinidina) Inhibición enzimática Codeína ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica Dextropropoxifeno ← ↑ Toxicidad Alcohol Inhibición enzimática Dextropropoxifeno → Potenciación Anticoagulantes (cumarinas) Inhibición enzimática Dextropropoxifeno → Potenciación Antidepresivos (doxepina) Inhibición enzimática Dextropropoxifeno → Potenciación Antiepilépticos (carbamazepina) Inhibición enzimática Dextropropoxifeno → Potenciación Benzodiazepinas (alprazolam) Inhibición enzimática Metadona ← Inhibición Antibacterianos (rifampicina) Inducción enzimática Metadona ← Potenciación Antidepresivos (fluvoxamina) Inhibición enzimática Metadona → Potenciación Antidepresivos tricíclicos Inhibición enzimática Metadona ← Inhibición Antiepilépticos (fenitoína) Inducción enzimática Metadona ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática Metadona ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica Morfina ← ↑ Toxicidad Anticancerígenos (aldesleuquina) Inhibición enzimática Morfina ← Inhibición Antidepresivos (fluoxetina) Antagonismo farmacol. Morfina → Potenciación Antidepresivos (sertralina) Inhibición enzimática Morfina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática Morfina ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica Pentazocina ↔ ↑ Toxicidad Antiinflamatorios (diclofenac) Inhibición enzimática Petidina ← ↑ Toxicidad Antiepilépticos (barbitúricos) Inducción enzimática Petidina ← Potenciación Antidepresivos IMAO Inhibición enzimática Petidina ↔ ↑ Toxicidad Antiparkinsonianos (selegilina) Inhibición enzimática Petidina ← ↑ Toxicidad Antipsicóticos (clorpromazina) Inducción enzimática Petidina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática
  26. 26. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES Las interacciones que producen los opioides derivan, sobre todo, de dos hechos: actividad depresora funcional del sistema nervioso cen- tral e interferencias con el metabolismo hepático de otros medica- mentos. En el primer caso, es característica la interacción con los beta- bloqueantes, típicos agentes cardiodepresores que pueden producir complicaciones severas (colapso cardiovascular) junto con algunos opioides, a través de mecanismos poco estudiados. También es típica la interacción con el alcohol, el depresor nervioso por excelencia. En cuanto a las interacciones de carácter farmacocinético, son muy típicas las producidas por el dextropropoxifeno, fruto de su capacidad para inhibir algunos sistemas enzimáticos del hígado, implicados en el metabolismo de diversos fármacos. Pero los propios opioides pueden ser también afectados por inhibidores (antidepresivos, antiepilépticos, etc.) e inductores (rifampicina, barbitúricos) enzimáticos. Un caso muy peculiar es la interacción entre la petidina y los barbi- túricos, que determina la aparición de cuadros tóxicos graves. Teórica- mente, los barbitúricos actúan como inductores del metabolismo he- pático de la petidina, por lo que sería de esperar una pérdida de la actividad de esta última. Y ciertamente eso ocurre, pero también se produce un cuadro tóxico derivado de la producción anormalmente ele- vada de N-norpetidina, un metabolito altamente tóxico de la petidina que, en condiciones normales, se produce en pequeñas cantidades. Otra interacción que merece la pena comentar es la producida entre la quinidina (antiarrítmico) y la codeína. La quinidina inhibe el metabo- lismo hepático de la codeína. Con ello, se reduce la eficacia analgési- ca de esta última, ya que precisa de la transformación parcial en mor- fina para desarrollar el efecto analgésico. Las interacciones más significativas de los opioides están relacio- nadas en la Tabla IV. A N A L G É S I C O S O P I O I D E S 71 B I B L I O G R A F Í A Consejo General de Colegios Ofi- ciales de Farmacéuticos: Catá- logo de Especialidades Farma- céuticas. Madrid, 1997. Cuéllar, S.: Introducción a la Quí- mica de los Medicamentos. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, 1996. Cuéllar, S.: Manual de Interaccio- nes de los Medicamentos. Con- sejo General de Colegios Oficia- les de Farmacéuticos. Madrid, 1989. Flórez, J.; Armijo, J.A.; Mediavi- lla, A.: Farmacología Humana. EUNSA, Pamplona, 1992. Goodman-Gilman, A.: Bases Far- macológicas de la Terapéuti- ca. Editorial Interamericana, Madrid, 1996. Rang, H.P.; Dale, M.M.: Farma- cología. Editorial Alhambra- Longman, Madrid, 1992.

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