O documento discute o potencial uso de velhas drogas antimicrobianas no tratamento de infecções. Apresenta várias drogas como a vancomicina, penicilinas, tetraciclinas, clindamicina, macrolídeos, aminoglicosídeos e outras, destacando suas propriedades, mecanismos de ação e espectro de atividade. Também discute o uso potencial de drogas como a fosfomicina, polimixinas e azitromicina no tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes.
1. VELHAS DROGAS ANTIMICROBIANAS:
NOVAS PERSPECTIVAS DE USO.
Renato Satovschi Grinbaum
CCIH do Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo
Comitê de antimicrobianos da SBI
4. DROGAS ANTIGAS
Vancomicina
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Penicilina
Tetraciclinas
Clindamicina
02 de setembro de 2010
Macrolídeos
Aminoglicosídeos
Sulfas
Cloranfenicol
Polimixinas
Fosfomicina
Ácido fusídico 4
5. CURRENT TREATMENT OPTIONS FOR COMMUNITY-ACQUIRED
METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS
INFECTION
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
5
Moellering, Jr. - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1032–7
6. INCREASED RESISTANCE TO FIRST-LINE AGENTS AMONG BACTERIAL
PATHOGENS ISOLATED FROM URINARY TRACT INFECTIONS IN LATIN
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
AMERICA: TIME FOR LOCAL GUIDELINES?
6
Andrade - Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 101(7): 741-748, November 2006
7. INCREASED RESISTANCE TO FIRST-LINE AGENTS AMONG
BACTERIAL PATHOGENS ISOLATED FROM URINARY TRACT
INFECTIONS IN LATIN AMERICA: TIME FOR LOCAL
GUIDELINES?
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
7
Andrade - Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 101(7): 741-748, November 2006
8. COLISTIN-RESISTANT ISOLATES OF KLEBSIELLA
PNEUMONIAE EMERGING IN INTENSIVE CARE UNIT
PATIENTS: FIRST REPORT OF A MULTICLONAL
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
CLUSTER
8
Antoniadou - Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 59, 786–790
11. FOSFOMICINA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Descrita em 1969.
Derivada de espécies de Streptomyces.
Tratamento de ITU causada por E.coli e Enterococcus
faecalis.
5.61 g de fosfomicina trometamina, equivalente a 3g de
fosfomicina.
Bactericida.
Mecanismo de ação: Inibição de enzima (MurA), levando a
lise da membrana.
Mecanismo não favorece resistência cruzada a outras
classes.
11
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
12. Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
02 de setembro de 2010
12
13. FOSFOMICINA
ATIVIDADE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
S. aureus (MIC50, 8 mg/L; MIC90, 16mg/L)
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus
pneumoniae, and E. faecalis.
Listeria monocytogenes: resistente
E. coli, Proteus spp, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter spp, Serratia marcescens, e
Salmonella typhi.
Pseudomonas aeruginosa (MIC50, 32mg/L;
MIC90, 64mg/L) e Acinetobacter baumanii:
resistentes, mas sinergismo in vitro.
Bacteroides fragilis: resistente. 13
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
14. IN VITRO FOSFOMYCIN ACTIVITY IN
VANCOMYCIN-RESISTANT ENTEROCOCCUS
FAECALIS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
14
Superti- The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2009;13(2):123-124.
15. FOSFOMYCIN: AN OLD, NEW FRIEND?
- 17h
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010
15
Popovic - Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:127–142
16. SENSIBILIDADE
AVALIAÇÃO DO E-TESTE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Comparação com diluição em ágar
Resultados semelhantes: 82%
Erro %
Very major 2,1
Major 5,8
Minor 5,8
16
López-Cerero - Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007
17. FOSFOMICINA
CARACTERÍSTICAS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Baixo peso molecular.
Meia vida: 5,7h.
Boa penetração em tecidos inflamados (estudos
em infecções de pele).
Boa penetração em humor vítreo e aquoso.
Excreção renal, acumula com disfunção.
Sem metabolização.
Formulação endovenosa: contém sódio.
Metoclopramida reduz biodisponibilidade.
17
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
18. FOSFOMICINA
TOXICIDADE E EVENTOS ADVERSOS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Intolerância gastrointestinal leve.
Neutropenia: relatos isolados.
Flebite.
Pode ser usado em crianças/RN.
18
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
19. FOSFOMICINA
Fosfomycin: A Review
Shrestha, Nabin K.; Tomford, J.
Walton
Infectious Diseases in Clinical
Practice. 10(5):255-260, June/July
2001.
doi:
TABLE 2. Pregnancy category rating
of antibiotics useful in treating
urinary tract infectionsNote.
Abbreviations used: TMP-
SMX, trimethoprim-sulfamethoxazole.
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h 19
20. SUSCEPTIBILITY OF URINARY TRACT
BACTERIA TO FOSFOMYCIN
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
20
Maraki - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2009, p. 4508–4510
21. USO CLÍNICO DA FOSFOMICINA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
ITU não complicada
ITU na gestação
Profilaxia em urologia
Pielonefrite
21
Shrestha - Infectious Diseases in Clinical Practice, 2001;10:255–260
22. FOSFOMICINA
Fosfomycin: A Review
Shrestha, Nabin K.; Tomford, J.
Walton
Infectious Diseases in Clinical
Practice. 10(5):255-260, June/July
2001.
doi:
TABLE 1. Randomized studies
comparing single-dose fosfomycin
with at least 3 days of trimethoprim
or norfloxacin in the treatment of
uncomplicated acute
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h 22
23. FOSFOMICINA
USO CLÍNICO
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
17 relatos de casos Infecção Número de
casos
até 2008 de uso em
Meningite 22
infecções causadas
Endoftalmite 19
principalmente por
S.aureus ou Fibrose cística 8
P.aeruginosa. Septicemia 7
Endocardite 5
Falha terapêutica
Ventriculite 5
prévia.
Artrite séptica 2
23
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
24. FOSFOMICINA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
USO CLÍNICO
Séries de casos Infecção Número de
casos
até 2008
Meningite 2
Sucesso: 82% Endocardite 2
Infecções oculares 2
Infecção pós-operatória 2
Encefalite 1
Infecção em derivação SNC 1
Enterite 1
Bacteriemia 1
Glomerulonefrite 1
Prostatite 1
24
Pneumonia 1
Falagas - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1069–77
25. SUSCEPTIBILITY OF URINARY TRACT
BACTERIA TO FOSFOMYCIN
- 17h
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010
25
Maraki - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2009, p. 4508–4510
26. FOSFOMYCIN IN THE TREATMENT OF EXTENDED SPECTRUM
BETA-LACTAMASE-PRODUCING ESCHERICHIA COLI-RELATED
LOWER URINARY TRACT INFECTIONS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
%
100
90
80
70
60
94,3
50 78,5
40
30
20
10
0
26
Sucesso clínico Sucesso microbiológico
Pullukcu - International Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 62–65
27. FOSFOMYCIN FOR THE TREATMENT OF MULTIDRUG-RESISTANT,
INCLUDING EXTENDED-SPECTRUM Β-LACTAMASE PRODUCING,
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
ENTEROBACTERIACEAE INFECTIONS: A SYSTEMATIC REVIEW
27
Falagas - Lancet Infect Dis 2010; 10: 43–50
28. DETECTION AND TREATMENT OPTIONS FOR
KLEBSIELLA PNEUMONIAE
CARBAPENEMASES (KPCS): AN EMERGING CAUSE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
OF MULTIDRUG-RESISTANT INFECTION
28
Elizabeth B. Hirsch and Vincent H. Tam – JAC 2010; may
29. IN VITRO ACTIVITY OF FOSFOMYCIN AGAINST BLAKPC-
CONTAINING KLEBSIELLA PNEUMONIAE ISOLATES, INCLUDING
THOSE NONSUSCEPTIBLE TO TIGECYCLINE AND/OR COLISTIN
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
29
Endimiani - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2010, p. 526–529
30. INTRAVENOUS FOSFOMYCIN FOR THE TREATMENT OF NOSOCOMIAL
INFECTIONS CAUSED BY CARBAPENEM-RESISTANT KLEBSIELLA
PNEUMONIAE IN CRITICALLY ILL PATIENTS: A PROSPECTIVE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
EVALUATION
n=11
Dose: 2-4 g a
cada 6h
6 em
combinação
com
polimixina, 3
com
gentamicina e
1 com pip-tazo
Todos
pacientes com
resposta
satisfatória
30
Michalopoulos - Clinical Microbiology and Infection, Volume 16 Number 2, February 2010
31. PREVALENCE OF FOSFOMYCIN RESISTANCE AMONG CTX-M-
PRODUCING ESCHERICHIA COLI CLINICAL ISOLATES IN JAPAN AND
IDENTIFICATION OF NOVEL PLASMID-MEDIATED FOSFOMYCIN-
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
MODIFYING ENZYMES
31
Wachino - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, July 2010, p. 3061–3064
33. AMPICILLIN/SULBACTAM COMPARED WITH POLYMYXINS FOR THE
TREATMENT OF INFECTIONS CAUSED BY CARBAPENEM-
RESISTANT ACINETOBACTER SPP.
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
33
Oliveira - Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 1369–1375
34. TOXICIDADE
Toxicidade 100
cumulativa % Nefrotoxicidade
80
60
Neurotoxicidade
40
20
0
0 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21
Dias de tratamento
Koch-Wesser, 1970 setembro de
Congresso ABIH - 02 de
2010 - 17h
34
35. TOXICITY OF POLYMYXINS: A SYSTEMATIC
REVIEW OF THE EVIDENCE FROM
OLD AND RECENT STUDIES
Incidência menor que no passado
Melhor critério
- 17h
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010
Mesmo em uso prolongado, insuficiência renal é
pouco comum
35
Falagas and Kasiakou - Critical Care 2006: Vol 10 No 1
37. AZITHROMYCIN EXHIBITS BACTERICIDAL EFFECTS
ON PSEUDOMONAS AERUGINOSA THROUGH
INTERACTION WITH THE OUTER MEMBRANE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
37
Imamura - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 2005, p.
1377–1380
38. EFFECT OF AZITHROMYCIN ON PULMONARY
FUNCTION IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS
UNINFECTED WITH PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Azitromicina x placebo
Função respiratória inalterada
Menor número de exacerbações
Ganho de peso
38
Saiman - JAMA. 2010;303(17):1707-1715.
39. Quorum sensing
Processo de comunicação celular mediado pela densidade populacional, que
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
promove a ativação ou repressão de vários genes, levando a novos fenótipos
Bioluminescência
Formação de biofilmes
Produção de antibióticos
Esporulação
Competência
Expressão de genes de virulência 39
Transferência de DNA
40. AZITHROMYCIN INHIBITS QUORUM
SENSING IN PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Sistemas quorum
sensing las e rhs
regulam fatores
extracelulares de
virulência
Elastase
Ramnolipídio
Infecções
crônicas/biofilme
40
Tateda - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2001, p. 1930–193
41. NOVEL ANTIBIOTIC COMBINATIONS AGAINST INFECTIONS
WITH ALMOST COMPLETELY RESISTANT PSEUDOMONAS
AERUGINOSA AND ACINETOBACTER SPECIES
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
41
Rahal - Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S95–9
43. EMERGING FUSIDIC ACID RESISTANCE
IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Mecanismo de ação
Inibição da síntese proteíca
- 17h
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010
Fase de alongamento
EF-G, no ribossoma
Resistência
Gene fus-b
Diminuição da afinidade da EF-G pelo ácido fusídico
43
Howden - Clinical Infectious Diseases 2006; 42:394–400
44. ÁCIDO FUSÍDICO
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Atividade sobre S.aureus, inclusive sobre cepas
com sensibilidade reduzida
Atividade sobre estafilococos coagulase-negativa
Fraca atividade sobre enterococos e estreptococos
Bacteriostástico
Bactericida em altas doses
Dados restritos no tratamento de infecções
graves, inclusive VISA
44
Old antibiotics in critically ill patients - Falagas and Kopterides - Current Opinion in Critical Care
2007, 13:592–597
45. ÁCIDO FUSÍDICO EM INFECÇÕES DE PELE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
45
Schoffer - Eur J Dermatol 2010; 20 (1): 6-15
46. INFECÇÕES OSTEOARTICULARES
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Tratamento de infecção de implante ortopédico
Retenção, debridamento, ácido fusídico +
rifampicina
29 pacientes
2 com evidência de falha
Aboltins - Clin Microbiol Infect 2007; 13: 586
Uso em infecções osteoarticulares
Revisão não sistemática
Atkins - Int J Antimicrob Agents. 1999 Aug;12 46
Suppl 2:S79-93.
47. FUSIDIC ACID IN OTHER INFECTIONS
CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
47
Golledge - International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999) S11–S15
48. FUSIDIC ACID IN OTHER INFECTIONS
CONJUNCTIVITIS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
48
Golledge - International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999) S11–S15
49. ÁCIDO FUSÍDICO
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Profilaxia cirúrgica, inclusive em oftalmologia
Pneumonia
49
Golledge - International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999) S11–S15
50. EVALUATION OF THE ACTIVITY OF FUSIDIC
ACID TESTED AGAINST CONTEMPORARY
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
GRAM-POSITIVE CLINICAL ISOLATES FROM
THE USA AND CANADA
Bactéria MIC50 MIC90 %R
S.aureus (727) 0,12 0,12 1,9
MSSA (375) 0,12 0,12 1,8
MRSA (352) 0,12 0,12 2,0
50
Pfaller - International Journal of Antimicrobial Agents 35 (2010) 282–287
51. EMERGING FUSIDIC ACID RESISTANCE
IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
51
Howden - Clinical Infectious Diseases 2006; 42:394–400
53. INCREASED RESISTANCE TO FIRST-LINE AGENTS AMONG
BACTERIAL PATHOGENS ISOLATED FROM URINARY TRACT
INFECTIONS IN LATIN AMERICA: TIME FOR LOCAL
GUIDELINES?
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
53
Andrade - Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 101(7): 741-748, November 2006
54. LITTLE EVIDENCE FOR REVERSIBILITY OF
TRIMETHOPRIM RESISTANCE AFTER A DRASTIC
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
REDUCTION IN TRIMETHOPRIM USE
54
Sundqvist - J Antimicrob Chemother 2010; 65: 350–360
55. CURRENT TREATMENT OPTIONS FOR COMMUNITY-ACQUIRED
METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
INFECTION
55
Moellering, Jr. - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1032–7
56. ROLE OF FOLATE ANTAGONISTS IN THE TREATMENT
OF METHICILLIN- RESISTANT STAPHYLOCOCCUS
AUREUS INFECTION
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
56
Proctor - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:584–93
57. ROLE OF FOLATE ANTAGONISTS IN THE TREATMENT
OF METHICILLIN- RESISTANT STAPHYLOCOCCUS
AUREUS INFECTION
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
57
Proctor - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:584–93
58. ROLE OF FOLATE ANTAGONISTS IN THE
TREATMENT OF MRSA INFECTIONS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Papel da timidina
Relatos de inativação do SMX no pus
Lise celular, com grande concentração de DNA
Liberação de timidina pela termonuclease estafilocócica
Desenvolvimento de cepas Thymidine-auxotrophic small colony
variants (scvs)
Mais frequentes em infecções complicadas de pele, osteoarticulares e
relacionadas a implantes 58
Proctor - Clinical Infectious Diseases 2008; 46:584–93
59. STENOTROPHOPOMONAS MALTOPHILIA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
SMX-TMP: antibiótico de eleição
Alternativas
Cefyriaxona
Ceftazidima
Ticarcilina-clavulanato
Ciprofloxacina
Monoterapia ou em combinação?
Levofloxacina=???
Doxiciclina/minociclina/tigeciclina=?
59
Falagas - Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 889–894
60. SYNERGY OF COLISTIN WITH RIFAMPIN AND
TRIMETHOPRIM/SULFAMETHOXAZOLE
ON MULTIDRUG-RESISTANT STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
60
Giamarellos-Bourboulis - Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 44 (2002) 259–263
61. GLOBAL EMERGENCE OF TRIMETHOPRIM/SULFAMETHOXAZOLE
RESISTANCE IN STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA MEDIATED
BY ACQUISITION OF SUL GENES
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
61
Toleman - Emerging Infectious Diseases Vol. 13, No. 4, April 2007
63. AMINOGLICOSÍDEOS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Redução de consumo devido à nefrotoxicidade
Informação de menor eficácia em pneumonia
Baixa concentração em secreções pulmonares
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumanii e Klebsiella pneumoniae resistentes
aos carbapenêmicos mas sensíveis aos
aminoglicosídeos
Há espaço para uso?
63
64. AMINOGLICOSÍDEOS
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Pneumonia
Segunda linha
Evidências indiretas de menor eficácia
Sem evidência definitiva
Bacteriemia
Monoterapia: evidência fraca
Infecção urinária acompanhada de bacteremia
64
Durante-Marangoni - International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 201–205
66. CLORANFENICOL
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
Melhora da sensibilidade
Salmonella
Mito: recuperação da sensibilidade nos bacilos
gram-negativo
Enterobactérias
Produtoras de ESBL
66
67. INVASIVE GRAM-NEGATIVE BACILLI ARE FREQUENTLY
RESISTANT TO STANDARD ANTIBIOTICS FOR CHILDREN
ADMITTED TO HOSPITAL IN KILIFI, KENYA
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
67
Bejon - Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 232–235
68. PLASMID-MEDIATED EXTENDED-SPECTRUM B-LACTAMASE-
PRODUCING STRAINS OF ENTEROBACTERIACEAE ISOLATED FROM
DIABETES FOOT INFECTIONS IN A BRAZILIAN DIABETIC CENTER
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
68
Motta - The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2003;7(2):129-134
69. MOLECULAR EPIDEMIOLOGY OF EXTENDED-SPECTRUM ß-
LACTAMASE-PRODUCING KLEBSIELLA PNEUMONIAE ISOLATED
FROM NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT PATIENTS INVOLVED IN
HOSPITAL INFECTION CASES IN RIO DE JANEIRO, BRAZIL
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
69
Martins-Loureiro - Rev Latinoam Microbiol 2001; 43 (2): 88-95
70. TRENDS OF RESISTANCE AGAINST FIRST
LINE DRUGS IN NTS ISOLATES
Congresso ABIH - 02 de setembro de 2010 - 17h
70
Jabeen et al. BMC Infectious Diseases 2010 10:101