01 entendiendo a la célula cancerosa

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01 entendiendo a la célula cancerosa

  1. 1. Gonzalo Encina, PhD. Laboratorio de Oncología y Genética Molecular Clínica Las Condes ENTENDIENDO A LA CELULA CANCEROSA CONGRESO DE ONCOLOGIA CLINICO QUIRURGICO CHILENO-ECUATORIANO Quito, Ecuador. 27-28 Junio 2013
  2. 2. La célula cancerosa: el villano de la película
  3. 3. Seis características del cáncer que le otorgan capacidades distintivas y complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la metástasis.
  4. 4. Proliferar indefinidamente es quizás la propiedad mas importante de la célula cancerosa.
  5. 5. The Hallmarks of Cancer
  6. 6. Estimulación de proliferación autocrina. Señalización de proliferación sostenida.
  7. 7. Estimulación de proliferación paracrina. Señalización de proliferación sostenida.
  8. 8. Aumento de expresión de receptores de membrana. Señalización de proliferación sostenida.
  9. 9. Activación constitutiva de intermediarios de señalización. Señalización de proliferación sostenida.
  10. 10. Protoncogenes Oncogenes Genes supresores de tumores Genes involucrados en la reparación del DNA Genes supresores de tumores (FRENO) Protoncogenes (ACELERADOR) Genes involucrados en el desarrollo del cáncer.
  11. 11. BRAF es una proteína quinasa que juega un papel importante como intermediaria en la cascada de señalización RAS-RAF. Un ejemplo: mutaciones en proto-oncogen BRAF Mutaciones activantes en las vías de señalización.
  12. 12. Las proteínas RAF participan en la regulación de funciones biológicas esenciales: o Crecimiento celular o Proliferación celular o Diferenciación celular Rol de BRAF en la vía de señalización de EGFR. RAS BRAF ERK MEK
  13. 13. La activación de la vía RAS-RAF ocurre secuencialmente a través de fosforilaciones sucesivas: o Activación del receptor por unión del ligando (ej. EGF). o Activación de RAS o Activación de RAF o Activación de MEK o Activación de ERK o Activación de factores de transcripción Resultado o Proliferación celular o Sobrevida celular Cascada de señalización RAS-RAF en células normales.
  14. 14. V600E La mutación BRAF V600E activa constitutivamente la vía RAS-RAF y está implicada en: o ~50% de melanomas o ~40% de cáncer de tiroides o ~30% de cáncer de ovario o ~10% de cáncer colorrectal o ~10% de cáncer de próstata BRAF oncogénico.
  15. 15. Cascada de señalización activada constitutivamente: o Independiente de ligandos o Señalización descontrolada Resultado: Proliferación excesiva Resistencia a apoptosis Señalización oncogénica.
  16. 16. Evasión a supresores de crecimiento.
  17. 17. Protoncogenes Oncogenes Genes supresores de tumores Genes involucrados en la reparación del DNA Genes supresores de tumores (FRENO) Protoncogenes (ACELERADOR) Genes involucrados en el desarrollo del cáncer.
  18. 18. Evasión a supresores de crecimiento. Mutaciones inactivantes en genes supresores de tumores promueven la progresión del ciclo celular y/o reducen la activación de la apoptosis, aún en presencia de daño severo en el DNA.
  19. 19. Potencial de proliferación ilimitado.
  20. 20. Las células normales tienen una capacidad replicativa finita. Un mecanismo celular intrínseco permite que las células normales se dividan un número limitado de veces, y que la división celular se bloques más allá de un cierto límite. Potencial de proliferación ilimitado.
  21. 21. Potencial de proliferación ilimitado. Las células cancerosas evaden el proceso de senescencia mediante la sobreexpresión de la telomerasa, una enzima que mantiene la longitud de los telómeros, que protege los extremos de los cromosomas y permite a la célula continuar proliferando.
  22. 22. Resistencia a la muerte celular.
  23. 23. Resistencia a la muerte celular. • Las células normales entran en apoptosis en respuesta a eventos de estrés celular tales como el daño irreparable del ADN. • Las células cancerosas en general, evitan entrar en apoptosis cuando enfrentan estrés celular. • Prácticamente todas las células cancerosas sobreexpresan proteínas anti-apoptóticas y silencian las proteínas pro-apoptóticas.
  24. 24. Las células cancerosas también se resisten a la muerte celular mediante la alteración de la necrosis y la autofagia. Resistencia a la muerte celular. Célula normal Apoptosis AutofagiaNecrosis
  25. 25. Inducción de angiogénesis.
  26. 26. Un tumor es una masa celular heterogénea que interactúa con su microambiente, nutriéndose y modificando a células vecinas para su propio beneficio. Visión reduccionista Visión integrativa
  27. 27. Inducción de angiogénesis. • El proceso de angiogénesis es crítico para el crecimiento tumoral y la metástasis sostenida. • La angiogénesis tumoral es un proceso de varios pasos que implica la señalización de varios factores de crecimiento pro-angiogénicos. • Se sugiere que las metástasis pueden salir de los tumores a la circulación sistémica a través de la nueva vasculatura. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
  28. 28. Activación de la invasión tisular y metástasis
  29. 29. Activación de la invasión tisular y metástasis Es un proceso complejo y que aún no se entiende del todo bien. Implica cambios en la forma en que las células se adhieren a otras células y la matriz extracelular.
  30. 30. Activación de la invasión tisular y metástasis La metástasis requiere de la interacción con el tejido sano circundante. Un ejemplo de esto es la participación de los macrófagos asociados al tumor (TAM) que suministran las células cancerosas con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y ayudan con intravasation.
  31. 31. Características emergentes del cáncer. Dos características adicionales del cáncer están involucrados en la patogénesis de algunos y quizá todos los cánceres: 1. Capacidad de modificar o reprogramar, el metabolismo celular con el fin de apoyar más eficazmente la proliferación neoplásica. 2. El segundo permite que las células cancerosas evadir la destrucción inmunológica.
  32. 32. Terapia dirigida.
  33. 33. Gonzalo Encina, PhD. Laboratorio de Oncología y Genética Molecular Clínica Las Condes ENTENDIENDO A LA CELULA CANCEROSA CONGRESO DE ONCOLOGIA CLINICO QUIRURGICO CHILENO-ECUATORIANO Quito, Ecuador. 27-28 Junio 2013

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