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Cosa è cambiato nella diagnosi delle gammopatie
e nell’approccio al MM
Maria Teresa Petrucci
Il Mieloma Multiplo
Calcemia elevata
Disfunzione Renale
Anemia
Lesioni osteolitiche (Bone)
International Myeloma Working Group: definizione di MM
Br J Haematol 12; 749: 2003
Componente M
Danno
d’organo*?
CM < 3 g/...
• Stratificazione del rischio
• Individualizzazione del trattamento
Ultimi 30 anni
Mieloma Multiplo:
Un’unica malattia?
ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
Valutazione delle proteine
Siero
Elettroforesi proteica,
immunofissazione
quan...
Misurazione delle catene leggere
 Rischio di trasformazione delle MGUS e SMM1
 λ: ≤1/100
 Κ: ≥100
 Rapporto sFLC eleva...
MM: International Staging System (2005)
Stadio I
2M <3.5 and
ALB ≥3.5
Stadio II
ALB <3.5 and
2M <3.5
or
2M 3.5–<5.5*
* ...
ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Rx
TAC
RM
PET
Esame del midollo
RADIOGRAFIE STANDARD
14 Rx:
(AP & L) Cranio
(AP & L) Colonna cervicale
(AP & L) Colonna toracica
(AP & L) Colonna lombare
...
Risonanza Magnetica Nucleare (RM)
 obbligatoria:
 diagnosi di plasmocitoma
 accurata valutazione di un dolore in un seg...
Tomografia Computerizzata (TC)
Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
Se RM controindicata (protesi metalliche, claus...
Tomografia-computerizzata ad emissione di positroni
(PET/CT)
Non raccomandata per uso rutinario1
 Casi selezionati:
 sos...
18F-FDG PET/CT: monitoraggio della malattia
 PET/CT negativa prima (50% - 71% of pts) 1,2 e dopo HDT/ASCT (~50%)
1,3 pred...
Comparazione tra le tecniche radiologiche
Tecnica
Dose di
radiazioni
(mSv)
Osso
Massa
tumorale
Monitoraggio
trattamento
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ESAMI DIAGNOSTICI
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
Esami radiologici
Esame del midollo
Morfologia/Immu...
Diagnosi differenziale tra MGUS vs MM
L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è
generalmente caratterizzata dalla presenza di
trisomie a carico di differenti cromo...
Il contenuto cromosomico permette di distinguere 2 “pathways”
patogenetici, ciascuno presente in 50% dei tumori
Iperdiploi...
Traslocazioni ricorrenti
Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche?
Alto rischio Rischio standard
Qualunque alterazione evidenzia...
CLASSIFICAZIONE
ISS 3, LDH elevato e t(4;14) e/o del (17 p)
come index prognostico per la sopravvivenza
score definizione
% della popolazi...
Profili di espressione genica
Valutare la eterogeneità del MM
Identificare importanti informazioni sulla prognosi
Diversi...
Profili di espressione genica
•Classificazione “Traslocazioni/Ciclina D”: 8 gruppi*
• Traslocazioni ricorrenti/Iperdiploid...
DKK1
(inibitore solubile del pathway Wnt)
L’espressione dei geni DKK1 alla diagnosi è associata alla presenza di lesioni o...
Tecnologie sempre più avanzate raffinano le conoscenze sulla prognosi
Hideshima T et Al, Nat Rev Cancer 2002; Hideshima T et Al, Blood 2004
Proliferazione della plasmacellula
tumorale nel micr...
MGUS
Mieloma
smoldering
Mieloma
intramidollare
Mieloma
extramidollare
Instabilità
genomica
Traslocazioni primarie (IgH)
De...
Morgan GJ et al. Nature Reviews Cancer 12, 335-348
Modello di evoluzione “ramificata” del MM
Raggiungiamo la malattia minima residua:
nuova definizione di CR
Valutazione della MRD nel MM
citofluorometria
Valutazione della MRD nel MM
Biologia Molecolare: riarrangiamento VDJ
Infiltrazione midollare non uniforme….. la possibili...
CONCLUSIONE
 Esami ematochimici e valutazione delle proteine
FLC sieriche
Esami radiologici
Rx
RM/TC
Esame del midol...
Il FUTURO
Personalizzazione del trattamento
Scoperta
nuovi farmaci
e
combinazioni
Conoscenza
biologica MM
stratificazione
...
Petrucci M.T. Cosa è cambiato nella Diagnosi delle Gammopatie e nell'approccio al MM. ASMaD 2014
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Petrucci M.T. Cosa è cambiato nella Diagnosi delle Gammopatie e nell'approccio al MM. ASMaD 2014

  1. 1. Cosa è cambiato nella diagnosi delle gammopatie e nell’approccio al MM Maria Teresa Petrucci
  2. 2. Il Mieloma Multiplo Calcemia elevata Disfunzione Renale Anemia Lesioni osteolitiche (Bone)
  3. 3. International Myeloma Working Group: definizione di MM Br J Haematol 12; 749: 2003 Componente M Danno d’organo*? CM < 3 g/dl AND BMPC < 10% MGUS Mieloma indolente (Smoldering) MM attivo (sintomatico) Si No Si No Esami di laboratorio * Coinvolgimento d’organo Calcio: > 1 mg/dl sopra il valore normale Insufficienza Renale: creatinina > 1 mg sopra il valore normale Anemia: 2 gr al di sotto del valore normale Bones: lesioni litiche, osteoporosi, fratture Altre: iperviscosità, amiloidosi, infezioni (> 2 in un anno)
  4. 4. • Stratificazione del rischio • Individualizzazione del trattamento Ultimi 30 anni Mieloma Multiplo: Un’unica malattia?
  5. 5. ESAMI DIAGNOSTICI  Esami ematochimici e valutazione delle proteine Esami radiologici Esame del midollo
  6. 6. ESAMI DIAGNOSTICI  Esami ematochimici e valutazione delle proteine Esami radiologici Esame del midollo
  7. 7. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705 Valutazione delle proteine Siero Elettroforesi proteica, immunofissazione quantizzazione delle Ig Identificazione e quantizzazione della CM Urine Elettroforesi proteica immunofissazione Identificazione e quantizzazione della BJ Siero Misurazione delle catene leggere
  8. 8. Misurazione delle catene leggere  Rischio di trasformazione delle MGUS e SMM1  λ: ≤1/100  Κ: ≥100  Rapporto sFLC elevato rischio: mediana TTP15m 2,3  Importante nel MM  non secernente,  oligosecernente  micromolecolare 4,5  FLC Urine test non raccomandato per il monitoraggio dei pazienti4,5  Solo per confermare la “stringent CR”  no VGPR or PR) 1. Rajkumar et al. Blood. 2005;106:812–817 2. Kastritis et al. Leukemia 2012. Epub 3. Larsen et al. Leukemia 2012. Epub 4. Dispenzieri et al. Leukemia 2009;23: 215–224 5. Dimopoulos et al. Blood 2011 117: 4701-4705
  9. 9. MM: International Staging System (2005) Stadio I 2M <3.5 and ALB ≥3.5 Stadio II ALB <3.5 and 2M <3.5 or 2M 3.5–<5.5* * Irrespective of ALB level Stadio III 2M ≥5.5 Greipp et al. J Clin Oncol 2005
  10. 10. ESAMI DIAGNOSTICI  Esami ematochimici e valutazione delle proteine Esami radiologici Rx TAC RM PET Esame del midollo
  11. 11. RADIOGRAFIE STANDARD 14 Rx: (AP & L) Cranio (AP & L) Colonna cervicale (AP & L) Colonna toracica (AP & L) Colonna lombare • Basso costo e idoneo a rilevare lesioni nelle zone maggiormente compromesse (80% dei pazienti hanno lesioni evidenziate con le radiografie) • Svantaggi: - Bassa sensibilità (lesioni litiche evidenziate soltanto quando il 30% della matrice ossea è stata distrutta) - Bassa specificità (non riesce a distinguere lesioni correlate al MM da quelle dell’osteoporosi) - inadeguato per valutare la risposta (AP & L) Femori (AP & L) Omeri (PA) Torace (costole e scapole) (PA) Pelvi Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
  12. 12. Risonanza Magnetica Nucleare (RM)  obbligatoria:  diagnosi di plasmocitoma  accurata valutazione di un dolore in un segmento osseo  sospetto di una compressione midollare  pre-cifoplastica/vertebroplastica  raccomandata:  collasso vertebrale in un contesto di osteoporosi  mieloma smoldering  mieloma non secernente La “Whole-body” RM forse supera I limiti della RM, ma I risultati sono da confermare Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705
  13. 13. Tomografia Computerizzata (TC) Dimopoulos et al. Blood 2011;117: 4701-4705 Se RM controindicata (protesi metalliche, claustrofobia)  Vantaggi  identifica la compressione della corda spinale e/o radici nervose  identifica presenza e dimensioni del tessuto neoformato  ottima guida per le biopsie mirate  Svantaggi:  alti dosaggi di radiazioni  non utile per valutare la risposta  mezzo iodato
  14. 14. Tomografia-computerizzata ad emissione di positroni (PET/CT) Non raccomandata per uso rutinario1  Casi selezionati:  sospetto di malattia extramidollare2 valutazioni di lesioni costali LDH elevato malattia a progressione rapida ripresa di malattia rapida  Fattore prognostico nel MM sintomatico (SUV, FL or EMD) 3,4  Precoce identificazione dei pazienti non rispondenti? 4,5 > 3 lesioni focali al giorno +7 del primo ciclo di terapia di induzione predicono una ridotta durata di PFS & OS cambiamenti precoci al giorno 10 di terapia non predicono l’andamento dei pazienti Tecnica elettiva per predire la risposta al trattamento 1. Dimopoulos et al. Blood 2011,2. Lu et al. Clin Nucl Med. 2012, 3. Zamagni et al. Blood 2011, 4. Bartel et al. Blood 2009, 5.Usmani et al. Blood 2013.
  15. 15. 18F-FDG PET/CT: monitoraggio della malattia  PET/CT negativa prima (50% - 71% of pts) 1,2 e dopo HDT/ASCT (~50%) 1,3 predice una migliore prognosi  PET/CT mantiene una rilevanza prognostica anche nei pazienti che raggiungono una CR 1  Eterogeinicità dei criteri di valutazione e mancanza di riproducibilità nell’interpretare I risultati1,4 Effetto volume parziale (differenti “cut-of” del SUV)  Risultatai falsi + (infezioni e/o inflammazioni) e falsi - (alte dosi di steroidi)5  Sensibilità sostanzialmente inferiore rispetto al valore pretrattamento1,3 percentuale di pazienti in CR dopo HDT/ASCT con PET/CT positiva : 7% - 23% Resolution < 0.5cm 1. Zamagni et al. Blood 2011, 2. Bartel et al. Blood 2009, 3. Derlin et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 4. 4. Moreau et al. Blood 2011, 5. Zamagni et al. Br J Haematol 2012
  16. 16. Comparazione tra le tecniche radiologiche Tecnica Dose di radiazioni (mSv) Osso Massa tumorale Monitoraggio trattamento Tempo per l’esame (min) Rx 2-4 + 0 0 30-40 TC 4-7.5 ++ + + 10 PET-CT 17-25 ++ + ++ 120 RM 0 (+) ++ ++ 45
  17. 17. ESAMI DIAGNOSTICI  Esami ematochimici e valutazione delle proteine Esami radiologici Esame del midollo Morfologia/Immunoistochimica Immunofenotipo Citogenetica
  18. 18. Diagnosi differenziale tra MGUS vs MM
  19. 19. L’iperdiploidia nel Mieloma Multiplo è generalmente caratterizzata dalla presenza di trisomie a carico di differenti cromosomi
  20. 20. Il contenuto cromosomico permette di distinguere 2 “pathways” patogenetici, ciascuno presente in 50% dei tumori Iperdiploide (HDR) (48-75 cromosomi) - Trisomie multiple che coinvolgono 8 cromosomi 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 - Traslocazioni primarie (IgH) in 10% Non-Iperdiploide (NHDR) (<48 e/o>75 cromosomi) - Traslocazioni primarie (IgH) in 70% Monosomia/delezione del cromosoma 13: spesso un evento precoce in ambedue i “pathways”
  21. 21. Traslocazioni ricorrenti
  22. 22. Qual è l’impatto delle differenti alterazioni citogenetiche? Alto rischio Rischio standard Qualunque alterazione evidenziata con il cariotipo convenzionale t(6;14) t(4;14) t(11;14) t(14;16) 5q amplificazione del 17p- iperdiploide 1q gain Del 13 senza t(4;14) e/o del 17p-
  23. 23. CLASSIFICAZIONE
  24. 24. ISS 3, LDH elevato e t(4;14) e/o del (17 p) come index prognostico per la sopravvivenza score definizione % della popolazione totale risultato 3 anni OS % 0 Assenza di fattori negativi 57 89 1 Presenza di 1 solo fattore negativo LDH elevato o ISS 3 o t(4;14) e/o del (17p) 32 73 2 Presenza di LDH elevato + ISS 3 in assenza di t(4;14) e/o del (17p) 6 68 3 Presenza della t(4;14) e/o del (17p) + ISS 3 o alto LDH 5 24 OS mediana: 19 mesi Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation
  25. 25. Profili di espressione genica Valutare la eterogeneità del MM Identificare importanti informazioni sulla prognosi Diversi gruppi hanno identificato profili di alto rischio Arkansas 70-geni (17-geni)1 IFM 15-geni2 MRC 97-geni3 7-geni per lo score prognostico4 HOVON: 10 subgruppi5 Necessità di ulteriori ricerche prima della possibile applicazione in clinica 3Dickens et al. Clin Cancer Res 2010;16(6);1856–64 4Moreaux et al. Haematologica 2011;96(4):574-582 5Broyl et al. Blood 2010;116(14):2543-53 1Shaughnessy et al., Blood 2007;109: 2276-2284 2Decaux et al. J Clin Oncol 2008;26:4798-4805
  26. 26. Profili di espressione genica •Classificazione “Traslocazioni/Ciclina D”: 8 gruppi* • Traslocazioni ricorrenti/Iperdiploidia: 7 entità** * Bersagel PL et al. Blood 2005 ;** Zhan F et al. Blood 2006
  27. 27. DKK1 (inibitore solubile del pathway Wnt) L’espressione dei geni DKK1 alla diagnosi è associata alla presenza di lesioni osteolitiche Tian E et Al, NEJM 2003
  28. 28. Tecnologie sempre più avanzate raffinano le conoscenze sulla prognosi
  29. 29. Hideshima T et Al, Nat Rev Cancer 2002; Hideshima T et Al, Blood 2004 Proliferazione della plasmacellula tumorale nel microambiente midollare
  30. 30. MGUS Mieloma smoldering Mieloma intramidollare Mieloma extramidollare Instabilità genomica Traslocazioni primarie (IgH) Delezione 13 Iperdiploidia Deregolazione Cicline Traslocazioni secondarie Deregolazione PI3K Deregolazione MAPK Deregolazione pathways NF-kB, myc Mutazioni inattivanti p53, Rb Switch angiogenico Attivazione osteoclastica Microambiente Plasmacellula
  31. 31. Morgan GJ et al. Nature Reviews Cancer 12, 335-348 Modello di evoluzione “ramificata” del MM
  32. 32. Raggiungiamo la malattia minima residua: nuova definizione di CR
  33. 33. Valutazione della MRD nel MM citofluorometria
  34. 34. Valutazione della MRD nel MM Biologia Molecolare: riarrangiamento VDJ Infiltrazione midollare non uniforme….. la possibilità di plasmacellule patologiche in un altro distretto non può essere escluso (falso negativo)
  35. 35. CONCLUSIONE  Esami ematochimici e valutazione delle proteine FLC sieriche Esami radiologici Rx RM/TC Esame del midollo Morfologia Citogenetica
  36. 36. Il FUTURO Personalizzazione del trattamento Scoperta nuovi farmaci e combinazioni Conoscenza biologica MM stratificazione rischio pz

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