Genetica di popolazioni 4
Programma del corso <ul><li>1. Diversit à genetica </li></ul><ul><li>2. Equilibrio di Hardy-Weinberg </li></ul><ul><li>3. ...
Classificazione delle mutazioni puntiformi In base ai loro effetti sulla struttura del DNA   Transizione:  purina sostitui...
Classificazione delle sostituzioni nucleotidiche
Classificazione delle mutazioni puntiformi in base ai loro effetti sulla funzione genica Silenti:  la mutazione cambia il ...
Effetti delle mutazioni nucleotidiche
Frameshift:  Inserzioni o delezioni di 1, 2, 4, 5… nucleotidi provocano la lettura errata di tutto il tratto di DNA a valle.
Inserzioni o delezioni di 3, 6… nucleotidi hanno conseguenze più limitate sulla proteina
Liao et al. (2007) A Heterozygous Frameshift Mutation in the V1 Domain of Keratin 5 in a Family with Dowling–Degos Disease...
Effetti delle mutazioni nucleotidiche
Classificazione delle mutazioni cromosomiche
Se la mutazione  è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto <ul><li>Allele A1 </li></ul><ul><li...
Se la mutazione  è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto 1- μ   μ   1- ν   ν t-1 t p t   = (1...
Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale;  μ  = 0.00003,  ν  = 0.00001 g...
Spiegare se questa affermazione è vera, e perché: Le frequenze alleliche nelle popolazioni raggiungono l’equilibrio perché...
Tre modelli di mutazione Alleli infiniti:   ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti:   ogni evento ...
Alleli infiniti :   ogni evento mutazionale genera un allele diverso (Kimura e Crow 1964)  si chiedono a che proporzione d...
Nel modello ad alleli infiniti il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione   H att  = (...
Siti infiniti:   ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso
Stepwise:   ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
Il livello di eterozigosi  è  associato in modo non banale al tasso di mutazione   Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio ...
<ul><li>Associare a ciascuna definizione il termine corrispondente. </li></ul><ul><li>Sostituzione nucleotidica che genera...
Sintesi  <ul><li>La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetic...
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Genetica di popolazioni 4

  1. 1. Genetica di popolazioni 4
  2. 2. Programma del corso <ul><li>1. Diversit à genetica </li></ul><ul><li>2. Equilibrio di Hardy-Weinberg </li></ul><ul><li>3. Unione assortativa </li></ul><ul><li>4. Linkage disequilibrium </li></ul><ul><li>5. Mutazione </li></ul><ul><li>6. Deriva genetica </li></ul><ul><li>7. Flusso genico e varianze genetiche </li></ul><ul><li>8. Selezione </li></ul><ul><li>9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale </li></ul><ul><li>10. Introduzione al coalescente </li></ul><ul><li>11. Evidenze genetiche sull’evoluzione umana </li></ul>
  3. 3. Classificazione delle mutazioni puntiformi In base ai loro effetti sulla struttura del DNA Transizione: purina sostituita da purina: A -> G o G -> A pirimidina da pirimidina: C -> T o T -> C Sostituzione Trasversione: purina sostituita da pirimidina pirimidina sostituita da purina Inserzione Delezione
  4. 4. Classificazione delle sostituzioni nucleotidiche
  5. 5. Classificazione delle mutazioni puntiformi in base ai loro effetti sulla funzione genica Silenti: la mutazione cambia il codone per un aa in un altro codone per lo stesso aa Missenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone per un altro aa Nonsenso: la mutazione cambia il codone per un aa in un codone di stop
  6. 6. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
  7. 7. Frameshift: Inserzioni o delezioni di 1, 2, 4, 5… nucleotidi provocano la lettura errata di tutto il tratto di DNA a valle.
  8. 8. Inserzioni o delezioni di 3, 6… nucleotidi hanno conseguenze più limitate sulla proteina
  9. 9. Liao et al. (2007) A Heterozygous Frameshift Mutation in the V1 Domain of Keratin 5 in a Family with Dowling–Degos Disease Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 298–300 Papillomi  Invaginazioni che si riempiono di cheratina Effetti di una mutazione frameshift nel gene KRT5 per la cheratina
  10. 10. Effetti delle mutazioni nucleotidiche
  11. 11. Classificazione delle mutazioni cromosomiche
  12. 12. Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto <ul><li>Allele A1 </li></ul><ul><li>mutazione μ (1- μ ) non mutazione </li></ul><ul><li>Allele A2 Allele A1 </li></ul>q t = q t-1 + μ (1-q t-1 )
  13. 13. Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non di molto 1- μ μ 1- ν ν t-1 t p t = (1- μ ) p t-1 + ν (1-p t-1 ) p t ≈ p0 –t μ p t-1 1- p t-1 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν )
  14. 14. Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001 generazioni 10000 20000 30000 40000 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν ) = 0.25 Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν )
  15. 15. Spiegare se questa affermazione è vera, e perché: Le frequenze alleliche nelle popolazioni raggiungono l’equilibrio perché i tassi di mutazione nei due sensi si bilanciano. Vediamo se ci siamo capiti Frequenza di equilibrio: p = ν / ( μ + ν ) generazioni 10000 20000 30000 40000
  16. 16. Tre modelli di mutazione Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
  17. 17. Alleli infiniti : ogni evento mutazionale genera un allele diverso (Kimura e Crow 1964) si chiedono a che proporzione dei loci un individuo sia, in media, omozigote In una popolazione di dimensioni N, per loci a cui non c’è selezione, calcolano: Omozigosi: F att = 1 / (1+ 4N μ ) Eterozigosi: H att = 4N μ / (1+ 4N μ ) Kimura, M. and Crow, J (1964). The number of alleles that can be maintained in a finite population. Genetics 49: 725–738. Il numero n di alleli che può essere mantenuto nella popolazione è l’inverso dell’omozigosi: n = 1+ 4N μ
  18. 18. Nel modello ad alleli infiniti il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione H att = (4N e µ) / (4N e µ + 1) Popolazione grande: (4N e µ) ≈ (4N e µ + 1) Popolazione piccola: (4N e µ) < (4N e µ + 1) Es .: con µ= 10 -7  , N e = 10 6    N e µ = 0.1 e H att = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29 Nell’uomo H oss   = 0.20 
  19. 19. Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso
  20. 20. Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
  21. 21. Il livello di eterozigosi è associato in modo non banale al tasso di mutazione Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva
  22. 22. <ul><li>Associare a ciascuna definizione il termine corrispondente. </li></ul><ul><li>Sostituzione nucleotidica che genera un codone di stop </li></ul><ul><li>Perdita o acquisto di un tratto di DNA </li></ul><ul><li>Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un altro codone per lo stesso amminoacido </li></ul><ul><li>Sostituzione di una pirimidina con una purina, o viceversa </li></ul><ul><li>Sostituzione nucleotidica che provoca il cambio di un codone in un codone per un altro amminoacido </li></ul><ul><li>Perdita o acquisto di pochi nucleotidi, che alterano la lettura della sequenza in tutto il tratto a valle </li></ul><ul><li>Sostituzione, perdita o acquisto di un singolo nucleotide </li></ul><ul><li>a. Indel b. Trasversione c. Puntiforme d. Silente </li></ul><ul><li>e. Nonsenso f. Missenso g. Frameshift </li></ul>Vediamo se ci siamo capiti
  23. 23. Sintesi <ul><li>La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze) </li></ul><ul><li>Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise </li></ul>

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