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Gen pop4ld

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Gen pop4ld

  1. 1. Genetica di popolazioni 4: Linkage disequilibrium
  2. 2. Programma del corso 1. Diversità genetica 2. Equilibrio di Hardy-Weinberg 3. Inbreeding 4. Linkage disequilibrium 5. Mutazione 6. Deriva genetica 7. Flusso genico e varianze genetiche 8. Selezione 9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale 10. Introduzione alla teoria coalescente 11. Struttura e storia della popolazione umana + Lettura critica di articoli
  3. 3. Linkage e linkage disequilibrium Linkage: l’associazione fisica dei loci sui cromosomi, Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei cromosomi/gameti, a formare aplotipi. Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum
  4. 4. Equilibrio e disequilibrio pB1 pB2 pB1 pA1 pA1 pA2 pA2 pB2
  5. 5. Il genoma è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara Nove diversi aplotipi in questa regione
  6. 6. Origini del linkage disequilibrium (LD) Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione riduce progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto: 1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni
  7. 7. Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium • Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus • Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni perché si raggiunga anche un linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti
  8. 8. Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale cromosomi in LD ricombinazione cromosomi con assoc. casuale degli alleli r (1-r) non ricombinazione cromosomi in LD LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0
  9. 9. Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale Clegg, Kidwell e Horch (1980) Dynamics of correlated genetic systems. V. Rates of decay of linkage disequilibrium in experimental populations of Drosophila melanogaster. Genetics 94:217-224.
  10. 10. Vediamo se ci siamo capiti Perché il LD declina più rapidamente del previsto? Perché nell’esperimento indicato dalla linea blu alla fine si ottiene un LD opposto a quello di partenza?
  11. 11. E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)
  12. 12. Se gli alleli ai due loci non sono associati in maniera casuale, ci sarà una deviazione delle frequenze degli aplotipi (D) rispetto alle frequenze attese: p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 – D p21 = p2q1 – D p22 = p2q2 + D Il parametro D è il coefficiente di linkage disequilibrium, proposto per primi da Lewontin e Kojima (1960). Dmax è uguale a min (p1q2, p2q1) per D>0, o a max (-p1q1, -p2q2) per D < 0.
  13. 13. Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie attribuite agli alleli (1 o 2) D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21 Se pA1= pB1 = 0.50 Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5) Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5) Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80 Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6) Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)
  14. 14. Un sito web che calcola LD http://www.evotutor.org/EvoGen/EG4A.html
  15. 15. Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi da Kidd et al. 1999
  16. 16. Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni 24 = 16 possibili aplotipi
  17. 17. I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni
  18. 18. Arabidopsis, Nordborg et al. 2005
  19. 19. Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni Crawford et al. 2004
  20. 20. Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)
  21. 21. Rappresentazione grafica del linkage disequilibrium e individuazione di blocchi SNP associati con una forma di schizofrenia (parte alta del grafico) e blocchi di LD (in rosso, in basso) attraverso 209 kb. Shi et al. (2009) Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 460: 753-757
  22. 22. Una review non recentissima, ma ancora buona
  23. 23. Sintesi • Due loci sono in linkage equilibrium se le frequenze genotipiche a un locus sono indipendenti da quelle all’altro locus • Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione • Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il LD • Si misura il LD confrontando frequenze genotipiche osservate e attese a due loci, tramite le statistiche r, D e D’

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