A Icours2011

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Un cours d\'immunologie centré sur les mécanismes des pathologies autoimmunes, d\'abord présenté dans une formation continue de médecins généralistes et adapté pour des étudiants de DCEM1

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A Icours2011

  1. 1. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 +.... <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  2. 2. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  3. 3. L’Auto-immunité: Qu’est ce que c’est? <ul><li>Une réponse immune dirigée contre des antigènes du soi (auto-antigènes) </li></ul><ul><ul><li>Horror autotoxicus (Ehrlich-1902) </li></ul></ul><ul><ul><li>50’s, 60’s… </li></ul></ul><ul><ul><li>Humorale et cellulaire: des auto-anticorps et des cellules T autoréactives </li></ul></ul><ul><ul><li>Des troubles de la régulation immunitaire </li></ul></ul><ul><li>Une réponse immunitaire normale </li></ul><ul><ul><li>Plus ou moins entretenue </li></ul></ul><ul><ul><li>Plus ou moins importante </li></ul></ul>
  4. 4. Lymphocyte T activé Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte T CPA Lymphocyte B
  5. 5. Quels antigènes du soi? <ul><li>Antigènes cryptiques </li></ul><ul><ul><li>Testicule: vasectomie… Auto-Acs </li></ul></ul><ul><ul><li>Cristallin: ophtalmie sympathique </li></ul></ul><ul><li>Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus de l’hôte après réponse immune) </li></ul><ul><ul><li>Infections </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA </li></ul></ul></ul><ul><li>Modifications antigéniques </li></ul><ul><ul><li>Modifications physico-induites (UV) </li></ul></ul><ul><ul><li>Modifications chimio-induites </li></ul></ul>
  6. 6. Quels acteurs cellulaires? <ul><li>Cellules B </li></ul><ul><ul><li>Auto-anticorps naturels </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>taux faibles, </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>faible affinité </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>20% des sujets âgés </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sous populations de cellules B (B-1, CD19+CD5+) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Péritoine, Tube digestif… LLC </li></ul></ul></ul><ul><li>Cellules T </li></ul><ul><ul><li>Cellules T auto-réactives </li></ul></ul>
  7. 7. Tolérance: Mécanismes centraux <ul><li>A la base de la TOLERANCE AU SOI </li></ul><ul><li>ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES </li></ul><ul><ul><li>Lymphocytes T +++: sélection négative </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Délétion clonale intra-thymique des lymphocytes se liant avec une affinité élevée à des peptides du soi </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Lymphocytes B ++ </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>moelle ou périphérie? </li></ul></ul></ul>
  8. 8. Tolérance: mécanismes périphériques <ul><li>Sites immunologiques privilégiés? </li></ul><ul><ul><li>Barrières physiques prévenant l’entrée des anticorps ou des lymphocytes </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Système nerveux central = Barrière hémato-encéphalique (Blood Brain Barrier) </li></ul></ul></ul>
  9. 9. Tolérance périphérique <ul><li>Mécanismes (1) </li></ul><ul><ul><li>Apoptose </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Des cellules du soi : mort non inflammatoire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Des lymphocytes : en fin de réponse immunitaire </li></ul></ul></ul>
  10. 10. Tolérance périphérique <ul><li>Mécanismes (2/3) </li></ul><ul><ul><li>Anergie/ignorance </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anomalies de la synapse immunologique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absence de reconnaissance </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absence de second signal (costimulation) </li></ul></ul></ul>
  11. 11. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  12. 12. Mécanismes périphériques de rupture de tolérance <ul><li>Défaut de suppression (70’s) </li></ul><ul><ul><li>Un terme tabou... </li></ul></ul><ul><li>Prédisposition génétique : MHC? </li></ul><ul><li>Expression anormale de Classe II par les cellules (80’s) </li></ul><ul><ul><li>Thyroïde, pancréas,… </li></ul></ul><ul><li>Superantigènes (HSPXX) </li></ul><ul><li>Hyperactivité B spontanée ou induite </li></ul><ul><ul><li>Virus EBV </li></ul></ul><ul><li>Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s) </li></ul>
  13. 13. De l'Immunité Innée, à l'immunité spécifique <ul><li>DCs </li></ul><ul><li>Th1 </li></ul><ul><li>Th+17 </li></ul><ul><li>Cytokines </li></ul><ul><li>IL-12 </li></ul><ul><li>IL-17 </li></ul>
  14. 14. Auto-immunité vs maladies autoimmunes <ul><li>Auto-immunité </li></ul><ul><ul><li>Physiologique à bas bruit </li></ul></ul><ul><ul><li>S’accentue avec l’âge </li></ul></ul><ul><li>Maladies autoimmunes </li></ul><ul><ul><li>En cas de lésions tissulaires </li></ul></ul><ul><ul><li>Avec passage à la chronicité </li></ul></ul><ul><ul><li>Quid des pathologies chimio-induites (xénobiotiques) souvent réversibles </li></ul></ul>
  15. 15. Facteurs favorisants <ul><li>Sexe et hormones </li></ul><ul><li>Génétique </li></ul><ul><ul><li>Formes familiales, </li></ul></ul><ul><ul><li>Jumeaux… </li></ul></ul><ul><ul><li>Relations avec MHC </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>HLA classe I B8 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>HLA classe II DR3, DR4 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Déficits en complément </li></ul></ul><ul><li>Environnement </li></ul><ul><ul><li>Infections </li></ul></ul><ul><ul><li>Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide, Minocycline) </li></ul></ul>
  16. 16. Un équilibre subtil
  17. 17. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  18. 18. Mécanismes des lésions Type II de Gell & Coombs Anticorps cytotoxiques <ul><li>Anémie hémolytique </li></ul><ul><ul><li>Anticorps anti-hématies </li></ul></ul><ul><ul><li>Lyse complément dépendante </li></ul></ul><ul><ul><li>Antibody dependent cellular cytotoxicity </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ADCC </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Macrophages ou cellules NK </li></ul></ul></ul><ul><li>Idem pour neutropénie ou thrombopénie </li></ul>
  19. 19. Une autre <ul><li>Maladies bulleuses </li></ul><ul><li>ANCA </li></ul>
  20. 20. Mécanisme des lésions Type III de Gell & Coombs <ul><li>Complexes immuns </li></ul><ul><ul><li>Complexes antigènes / anticorps </li></ul></ul><ul><ul><li>Activation du complément </li></ul></ul><ul><ul><li>Élimination des petits complexes </li></ul></ul><ul><ul><li>Phagocytose des gros complexes </li></ul></ul><ul><ul><li>Précipitation des complexes de taille intermédiaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dans les vaisseaux </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aux membranes </li></ul></ul></ul><ul><li>Complexes immuns tissulaires </li></ul><ul><ul><li>Lupus band Test </li></ul></ul><ul><ul><li>Biopsies rénales </li></ul></ul><ul><li>Consommation du complément </li></ul>
  21. 21. Complément Lésions tissulaires Chimiotactisme Augmentation de la perméabilité Vasculaire Chimiokines endothéliales Anaphylatoxines Sérotonine Diapédèse Oedème
  22. 22. Physiopathologie du LES Production d’auto-anticorps dirigés contre le noyau, le cytoplasme, la membrane des cellules Formation de complexes immuns de taille intermédiaire Cytolyse complément-dépendante ou par ADCC Vascularites Lésions cutanées, articulaires, rénales, cardiaques, pleurales, cérébrales… Anémie Thrombopénie Neutropénie Lymphopénie
  23. 23. Mécanisme des lésions: Type IV Gell & Coombs <ul><li>Cellules immunocompétentes </li></ul><ul><ul><li>Lymphocytes, T, B… </li></ul></ul><ul><ul><li>Monocytes, Macrophages </li></ul></ul><ul><ul><li>Cellules dendritiques </li></ul></ul><ul><li>Inflammation chronique </li></ul><ul><li>Deux exemples </li></ul><ul><ul><li>Diabète type I </li></ul></ul><ul><ul><li>Polyarthrite Rhumatoïde </li></ul></ul>
  24. 24. Type IV de Gell et Coombs: Diabète (auto-immun) de type 1 <ul><li>Destruction auto-immune des cellules insulino-sécrétices dites cellules Bêta des ilots de Langerhans </li></ul><ul><li>Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant l’apparition du diabète </li></ul><ul><ul><li>Clinique : Hyperglycémie après destruction de 80-90% des cellules fonctionnelles </li></ul></ul><ul><ul><li>Diagnostic Biologique et Dépistage par la recherche d’auto-anticorps </li></ul></ul>
  25. 25. LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME Stages in Development of Type 1 Diabetes BETA CELL MASS DIABETES “ PRE”-DIABETES GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY NEWLY DIAGNOSED DIABETES MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE GENETICALLY AT RISK J. Skyler
  26. 26. Physiopathologie <ul><li>Immunité cellulaire </li></ul><ul><ul><li>Modèles animaux </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>souris NOD </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>rats obèses </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Observation d’une insulite </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lymphocytes CD8 cytotoxiques autour des ilôts de Langerhans </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Activation des CD4 stimulation B + cytokines </li></ul></ul></ul>
  27. 27. Physiopathologie <ul><li>Immunité humorale </li></ul><ul><ul><li>Production d’auto-anticorps </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Consécutive aux lésions cellulaires </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>S’arrête quand les ilôts sont détruits </li></ul></ul><ul><ul><li>Localisation de la production? </li></ul></ul><ul><li>Immunité cellulaire prédominante dans la destruction des ilôts </li></ul><ul><ul><li>Rôle des cellules T TH-1, TH-2 </li></ul></ul>
  28. 28. Auto-anticorps <ul><li>ICA : Islet cell antibody </li></ul><ul><ul><li>Anticorps anti ilots de Langerhans </li></ul></ul><ul><ul><li>Expression en unités JDF Juvenile diabetes foundation </li></ul></ul><ul><ul><li>Screening </li></ul></ul><ul><li>Anti-GAD (Glutamic acid decarboxylase) persistants  SNC </li></ul><ul><li>Anti-IA-2 (Islet antigen 2) </li></ul><ul><li>Anti-insuline </li></ul>
  29. 29. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde <ul><li>CLINIQUE +++ </li></ul><ul><li>Imagerie </li></ul>
  30. 30. Physiopathologie immunologique des lésions
  31. 31. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde <ul><li>Immunité innée, inflammation chronique, activation cellulaire </li></ul><ul><ul><li>Lymphocytes T </li></ul></ul><ul><ul><li>Macrophages </li></ul></ul><ul><ul><li>Cellules dendritiques </li></ul></ul><ul><li>Auto-immunité </li></ul><ul><ul><li>Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG  complexes immuns </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticorps antinucléaires </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticorps anti-CCP </li></ul></ul><ul><li>Immuno-génétique </li></ul><ul><li>Tissus </li></ul><ul><ul><li>Tissu synovial </li></ul></ul><ul><ul><li>Liquide synovial </li></ul></ul>
  32. 32. Tissu synovial <ul><li>Prolifération intimale </li></ul><ul><ul><li>Cellules fibroblastiques et macrophagiques </li></ul></ul><ul><li>Néoangiogénèse </li></ul><ul><li>Liquide synovial riche en polynucléaires en poussée </li></ul><ul><li>Infiltration lymphoïde </li></ul><ul><ul><li>Lymphocytes T ++ </li></ul></ul><ul><ul><li>Cellules dendritiques ++ </li></ul></ul><ul><ul><li>Lymphocytes B + </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Production de cytokines (TNF) </li></ul></ul>
  33. 34. Cytokines et PR
  34. 35. Classification <ul><li>Maladies spécifiques d’organe </li></ul><ul><li>Maladies systémiques </li></ul>
  35. 36. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  36. 37. Incidence <ul><li>Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000 femmes </li></ul><ul><li>Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA): </li></ul><ul><ul><ul><li>500-2000/100 000 femmes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>300-1000/100 000 hommes </li></ul></ul></ul><ul><li>Lupus : 1-10 /100 000 habitants </li></ul><ul><li>Sclérodermie : 2/100 000 habitants </li></ul><ul><li>Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h </li></ul>
  37. 38. Diagnostic <ul><li>Clinique, Imagerie </li></ul><ul><li>Biologique : humoral </li></ul><ul><ul><li>Les auto-anticorps </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac anti-nucléaires </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac anti-ENA </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Les complexes immuns </li></ul></ul><ul><ul><li>Le complément </li></ul></ul><ul><li>Biologique : cellulaire </li></ul><ul><li>Biologique: tissulaire </li></ul><ul><ul><li>Complexes immuns </li></ul></ul><ul><ul><li>Cellules </li></ul></ul>
  38. 39. Arthrose PR Goutte polynucléaires cristaux
  39. 40. Autoimmunité non spécifique d’organes <ul><li>Anticorps antinucléaires </li></ul><ul><ul><li>Substrats </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cellules HEP-2 (2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tissus animaux (foie de rat, rein de souris (1)) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Titres (100-2048) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aspects </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(1) Homogène, Réticulé, Moucheté, Nucléolaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(2) Homogène, Non Homogène, Pointillé, Centromère </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Muscle lisse, Actine </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mitochondries, MFR/LKM </li></ul></ul></ul><ul><li>Anticorps anti-DNA natifs </li></ul>
  40. 41. Vascularites systémiques <ul><li>ANCAs (IF) </li></ul><ul><ul><li>c-ANCA </li></ul></ul><ul><ul><li>p-ANCA </li></ul></ul><ul><li>Antigènes </li></ul><ul><ul><li>PR3 </li></ul></ul><ul><ul><li>MPO </li></ul></ul><ul><ul><li>Autres: BPI, lactoferrine, lysozyme… </li></ul></ul>
  41. 42. Rappel technique? <ul><li>Immunofluorescence: </li></ul><ul><ul><li>Méthodologie </li></ul></ul><ul><ul><li>Titration </li></ul></ul><ul><ul><li>Observation </li></ul></ul>
  42. 43. Autres Techniques <ul><li>Précipitation - Néphélémétrie </li></ul><ul><li>Elisa: </li></ul><ul><li>Cytométrie de flux </li></ul><ul><ul><li>Populations et sous-populations cellulaires T et B </li></ul></ul>
  43. 44. Une Stratégie ou « tout, tout de suite »? <ul><li>Bon sens </li></ul><ul><li>Et économie </li></ul>
  44. 45. Auto-anticorps spécifiques d’organe <ul><ul><li>Autoanticorps spécifiques d’organe </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine, BP180 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac antithyroïdiens : TPO, TG </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides citrullinés, anti- CCP… </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Des anticorps anti-périnucléaires </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anti-kératine, filaggrine… </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>De l’arginine en citrulline </li></ul></ul></ul></ul>
  45. 46. Pronostic, Dépistage <ul><li>Suivi </li></ul><ul><ul><li>De l’évolution (sous traitement) </li></ul></ul><ul><ul><li>Immunomonitoring sous traitement </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK </li></ul></ul></ul><ul><li>Futurs…. </li></ul><ul><ul><li>Dépistage?? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diabète de type I </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Maladie Caeliaque </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lupus (anti-DNA) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP) </li></ul></ul></ul>
  46. 47. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 <ul><li>Tolérance au soi </li></ul><ul><li>Rupture de tolérance au soi </li></ul><ul><li>Mécanismes Physiopathologiques </li></ul><ul><li>Diagnostic biologique </li></ul><ul><li>Cibles thérapeutiques </li></ul>
  47. 48. MALADIES AUTOIMMUNES <ul><li>Principes des thérapeutiques </li></ul><ul><ul><li>Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les complexes immuns circulants (II, III) </li></ul></ul><ul><ul><li>Éviter leur production en agissant sur l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines </li></ul></ul><ul><ul><li>Limiter l’action d’effecteurs pathogènes inflammatoires (cytokines: TNF-  </li></ul></ul><ul><ul><li>Modifier la réponse immune pour la rendre non pathogène </li></ul></ul>
  48. 49. Thérapeutiques traditionnelles <ul><li>Anti-inflammatoires : symptomatiques </li></ul><ul><li>Echanges plasmatiques: épuration </li></ul><ul><li>Action sur le système immunitaire </li></ul><ul><ul><li>Corticoïdes </li></ul></ul><ul><ul><li>Immunosuppreseurs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Endoxan, Methotrexate, </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Immunorégulateurs? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>IVIG </li></ul></ul></ul>
  49. 50. Nouvelles thérapeutiques <ul><li>Action sur les effecteurs pathogènes </li></ul><ul><ul><li>Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anticorps monoclonaux (infliximab Remicade®, adalimumab Humira®) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Chimériques, humanisés </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Effets secondaires </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anticorps antinucléaires et anti-DNA </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sensibilité aux infections, aux tumeurs </li></ul></ul></ul></ul>
  50. 51. Nouvelles thérapeutiques <ul><li>Ciblage des lymphocytes B (15… 2150) </li></ul><ul><ul><li>Anti CD20 (Mabthera, Rituximab) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4 (TNF superfamily) (24) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>SLE, Sjögren, </li></ul></ul></ul>

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