Dm tto

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Dm tto

  1. 1. DIABETES MELLITUS FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA
  2. 2. Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
  3. 3. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
  4. 4. Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta
  5. 5. Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine . 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. Hiperglucemia Producción excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Islote Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Hígado Déficit de insulina Páncreas Músculo y grasa Exceso de glucagón Menos insulina Menos insulina célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina
  6. 6. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Insulina (µU/ml) Glucagón (µg/ml) Glucosa (mg/100 ml) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 150 0 140 90 360 80 240 – 60 Tiempo (minutos) 30 60 90 120 110 270 300 330 100 110 120 130 Comida 0 60 120 180 240 Glucagón no suprimido Respuesta insulínica retardada/diferida
  7. 7. Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2 TIPO 1 TIPO 2 Prevalencia 0. 2-0.4 2-4 Edad de inicio < 30 > 40 Cetosis común rara Anticuerpos circulantes si no Complicaciones frecuentes frecuentes Producción de insulina nula relativa Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo) Resistencia a insulina no si
  8. 8. Criterios diagnósticos de diabetes
  9. 9. Stratton IM et al . BMJ 2000; 321: 405–412. Diabetes Mellitus: criterios de control Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o afección severa de vasos periféricos * Ictus** Muertes relacionadas con DM* 21% 37% 12% 43% IAM* 14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA 1c
  10. 10. Cribado de diabetes
  11. 11. Factores de riesgo y mortalidad cardiovascular
  12. 12. Objetivos en pacientes con diabetes mellitus
  13. 13. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Hiperglucemia Absorción de azúcares
  14. 14. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Hiperglucemia Absorción de azúcares Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Metformina Tiazolidinodionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona ) Acarbosa
  15. 15. Tratamiento farmacológico de la Diabetes INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS
  16. 16. Secretagogos <ul><li>Sulfonilureas: </li></ul><ul><ul><ul><li>Primera Generación: Clorpropamida </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo de acción: cierre de canales de K+ </li></ul></ul><ul><ul><li>Reacciones adversas: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hepatotoxicidad </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hemotoxicidad </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Toxicidades particulares: Clorpropamida </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Interacciones </li></ul></ul>
  17. 17. Tratamiento de la hiperglucemia Sulfonilureas
  18. 18. Metformina <ul><li>Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa </li></ul><ul><li>Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento </li></ul><ul><li>Efectos adversos: </li></ul><ul><li>Digestivos (los más frecuentes) </li></ul><ul><li>Anemia megaloblástica </li></ul><ul><li>Acidosis láctica </li></ul><ul><li>Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas </li></ul>
  19. 19. Metformina <ul><li>Acciones sobre la producción de glucosa </li></ul><ul><ul><li>Principalmente: inhibición de la GNG hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición de la glucogenolisis (?) </li></ul></ul><ul><ul><li>Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995) </li></ul></ul><ul><li>Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa </li></ul><ul><ul><li>Incremento de la captación muscular de glucosa (?) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) </li></ul></ul><ul><ul><li>Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000) </li></ul></ul>
  20. 20. Metformina <ul><li>Mecanismo de acción </li></ul><ul><ul><li>A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición </li></ul></ul><ul><ul><li>No afecta la oxidación de succinato </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria) </li></ul></ul><ul><ul><li>Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente </li></ul></ul><ul><ul><li>Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000 </li></ul></ul>
  21. 21. Metformina <ul><li>Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259 </li></ul><ul><li>El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria </li></ul>
  22. 22. Metformina <ul><li>Farmacocinética </li></ul><ul><ul><ul><li>Dimetilbiguanida </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción por proceso saturable (?) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eliminable por hemodiálisis </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996 </li></ul></ul></ul></ul>
  23. 23. Tiazolidinodionas <ul><li>Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona </li></ul><ul><li>Agonistas PPAR gamma </li></ul><ul><li>Reducen insulinorresistencia </li></ul><ul><li>Reacciones adversas: </li></ul><ul><ul><li>Gastrointestinales </li></ul></ul><ul><ul><li>Edemas </li></ul></ul><ul><ul><li>Ganancia de peso </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevación de LDL </li></ul></ul><ul><ul><li>HEPATOTOXICIDAD </li></ul></ul>
  24. 24. Repaglinida <ul><li>Rápida absorción oral </li></ul><ul><li>Biodisponibilidad oral cercana al 60% </li></ul><ul><li>Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5) </li></ul><ul><li>Vida media 0.7 h (0.5-1.4) </li></ul><ul><li>Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina </li></ul>
  25. 25. Tratamiento de la hiperglucemia Meglitinidas
  26. 26. Rosiglitazona y pioglitazona <ul><li>Efectos adversos </li></ul><ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Incremento de peso </li></ul></ul><ul><ul><li>Edema </li></ul></ul><ul><ul><li>Cefalea </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipercolesterolemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatotoxicidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales </li></ul></ul><ul><ul><li>Podrían precipitar ICC </li></ul></ul>
  27. 27. Rosiglitazona y Pioglitazona <ul><li>Rosiglitazona </li></ul><ul><ul><li>Bd 99% </li></ul></ul><ul><ul><li>Lig prot. 99.8% </li></ul></ul><ul><ul><li>Tmáx 1h </li></ul></ul><ul><ul><li>Vida media: 3-4 hs </li></ul></ul><ul><ul><li>CYP2C8 </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg </li></ul></ul><ul><li>Pioglitazona </li></ul><ul><ul><li>Bd >80% </li></ul></ul><ul><ul><li>Lig Prot. 99% </li></ul></ul><ul><ul><li>Tmáx 2 h </li></ul></ul><ul><ul><li>Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs </li></ul></ul><ul><ul><li>CYP3A4 y CYP2C9 </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg) </li></ul></ul>
  28. 28. Insulinorresistencia Fosforilación En serina/treonina FFA IL6 TNF alfa Ceramidas Alteración de Utilización de Glucosa Mediada por insulina Aumento de Malonil CoA FFA Inhibe Disfunción Mitocondrial
  29. 29. Drogas que modifican la producción hepática de glucosa <ul><li>Biguanidas </li></ul><ul><li>Antagonistas sobre receptores a glucagon </li></ul><ul><li>Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática </li></ul><ul><li>Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa </li></ul><ul><li>Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa </li></ul>
  30. 30. Tratamiento de la hiperglucemia en diabetes tipo 2
  31. 31. Prevención de enfermedad cardiovascular en diabetes
  32. 32. Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
  33. 33. Glucagon Like Peptides <ul><li>Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. </li></ul><ul><li>Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: </li></ul><ul><ul><li>GIP (células K del duodeno) </li></ul></ul><ul><ul><li>GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-) </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002 </li></ul></ul></ul></ul>
  34. 34. Glucagon Like Peptides <ul><li>En Páncreas, proceso postraduccional: </li></ul><ul><ul><ul><li>Proglucacon  Glucagon + MPGF </li></ul></ul></ul><ul><li>En células L, proceso postraduccional: </li></ul><ul><ul><ul><li>Proglucagon  glicentina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GLP-1 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GLP-2 </li></ul></ul></ul>
  35. 35. GLP-1 <ul><li>El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000 </li></ul><ul><li>Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 </li></ul><ul><li>Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001 </li></ul>
  36. 36. Acciones del GLP-1 Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y elevación del Ca++ intracelular Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina, así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)
  37. 37. Metabolización del GLP-1 Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)
  38. 38. Dipeptidil Peptidasa IV <ul><li>Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26 </li></ul><ul><li>Actividad de peptidasa posprolina o posalanina </li></ul><ul><li>Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa </li></ul><ul><li>También existe como forma circulante, 100 kDa </li></ul><ul><li>Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos </li></ul>
  39. 39. B) Inhibidores de la DPP- IV <ul><ul><li>Sitagliptina </li></ul></ul><ul><ul><li>Vildagliptina </li></ul></ul><ul><ul><li>Saxagliptina </li></ul></ul>Fármacos incretin miméticos
  40. 40. La administración de GLP-1 o sus análogos Modo de administración Ventaja Desventaja Infusión i.v. Concentraciones estables Aplicación del péptido nativo Problemas de la vía + costos Contínua subcutánea * Infusión por bomba portable Movilidad posible Concentraciones estables Administración del péptido nativo Costo Infección del catéter * GLP-1 Análogos Resistente a DPP IV Vida media prolongada Inyección s.c. posible Deben probar NO inmunogenicidad, carencia de efectos tóxicos * Exendin-4 Análogo natural de mayor vida media Toxicología Anafilaxia (?) Inmunogenicidad (?)
  41. 41. Empleo de inhibidores de DPP IV Ventajas: Administración oral Elevación indirecta del péptido nativo Desventajas: Inhibición no selectiva Pobre efecto en el estado inter- digestivo Efectos a largo plazo ??
  42. 42. INSULINA
  43. 43. Insulinas disponibles Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Ultrarrápidas Aspart 10 -18 min 1-3h 3-5h Lispro 15 min 60 - 90 min 2-5h Rápida Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5- 6 h Intermedias NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h NPL (Lispro protamina) 1-2 h 6 h 14-20h Mezclas Aspart + Aspart protamina 15 min 16-20h Lispro + NPL 15 min 14-20h Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h Lentas/prolongadas Glargina 1-2 h Sin pico 2 4 -2 6 h Detemir 1-2 h Sin pico 16-20 h Análogos
  44. 44. Estructura molecula insulina humana y análogos Lys Pro Lispro Asp Aspart
  45. 45. Estructura molecula insulina humana y análogos Gly Glargine Arg Glargine Arg Detemir Lys
  46. 46. Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Insulina de acción rápida o regular Insulina de acción intermedia (isof ánica ) Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir) Curvas de acción de las insulinas Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8
  47. 47. Curvas de acción de las insulinas A spart, L ispro R egular NPH G largina, D etemir Insulina retardada
  48. 48. Insulina Lispro e Insulina Aspart <ul><li>Ventajas respecto de la insulina regular : </li></ul><ul><li>Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor control glucemia pos t prandial </li></ul><ul><li>Menor duración de acción  menor incidencia hipoglucemias pos t p r andiales </li></ul><ul><li>Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. </li></ul>Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular. Análogos de accion rápida
  49. 49. - Aprobación FDA: 27 Enero 2006 - Disponibilidad España: Junio 2007 - Retirada: 18 Octubre 2007 <ul><li>Fechas </li></ul>Insulina inhalada: Exubera <ul><li>Motivos: comerciales </li></ul>
  50. 50. Insulina inhalada: Exubera
  51. 51. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2%
  52. 52. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5%
  53. 53. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α- glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
  54. 54. Ejercicios prácticos
  55. 55. Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %. Ejercicio 1 - Iniciar Metformina IMC= 18,3
  56. 56. Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m Ejercicio 2 <ul><li>Asociar sulfonilurea a la metformina </li></ul><ul><li>Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna </li></ul>IMC= 25,4
  57. 57. Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida de mediodía y a las 2-3 de la madrugada. Ejercicio 3 <ul><li>Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus) </li></ul><ul><li>Dosis actual NPH: 22-0-20  = 42 UI /día </li></ul><ul><li>Dosis Lantus/día = 80%NPH  = 34 UI/día </li></ul>
  58. 58. Gracias

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