1. NUEVOS ANTICOAGULANTES
USO SEGURO
Julio César García Casallas QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y
Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana

2. CONFLICTO DE INTERESES
• Ningún patrocinio por Laboratorios
Farmacéuticos
• Jefe del Departamento Integrado de
Farmacología Clínica y Terapéutica
– Campus Biomédico
– Clínica Universidad de La Sabana
– Universidad de La Sabana

3. Grupos terapéuticos
Vasodilatadores
Terapia Tiroidea
Reductores de colesterol
Opiodes
Laxantes
Inmunosupresores
Antiparasitarios
Antiepilepticos
Antinflamatorios
Antigotoso
Antiemetico
%
Antiespasmodico
n
Corticoesteroides sistemico
Antiplaquetarios
Antimicoticos
Antidiabeticos
Sustitutos de plasma
Diureticos
Antihipertensivo
Antiulcerosos
Antibiotico
Anticoagulante
0 5 10 15 20 25 30 35

4. Grupos farmacológicos
> 50%
Anticoagulante Antiulcerosos Antibioticos

5. Frecuencia de los tipos de PRM
por grupo farmacológico
Indicación Prescripción RAM
Grupo farmacológico
n (%) n (%) n (%)
Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0)
Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6)
Antiulcerosos 26 (100) 0 0
Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7)
Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)

6. Recomendaciones
• Implementación de políticas institucionales.
• Fortalecimiento de educación continuada en
temas uso seguro de medicamentos,
especialmente terapia anticoagulante
• Actualización de las guías de manejo y
protocolos de tratamiento (antiulcerosos,
antibióticos y anticoagulantes).

7. ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK
1. Prevención primaria y secundaria del TEV
2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA
3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con
prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular
4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio
5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto
agudo del miocardio
6. Prevención del embolismo en pacientes con
valvulopatías
7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central
8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes
con enfermedad arterial periférica
9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda
Acenocumarol 10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III
11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la
heparina
12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a
50 años!! hemoglobinuria paroxística nocturna
13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de
cadera y obstétricas

8. Tratamiento antitrombótico actual
de la FA
La aspirina reduce el riesgo de padecer ACV en el 22-36% de los
pacientes con FA
Los AVK lo reducen en el 65-68% comparado con placebo y en el
32-47% comparado con la aspirina aunque a expensas de un
incremento de las hemorragias
Las GPC recomiendan:
ACO para los pacientes con FA y elevado riesgo de ACV (CHADS2>2)
AAS para aquellos con un riesgo bajo o que no pueden recibir ACO
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who
have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.

9. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?

10. Criterios para el posicionamiento
terapéutico:
Relación Beneficio-Riesgo
Criterios primarios: Criterios secundarios:
•EFICACIA o •CONVENIENCIA
EFECTIVIDAD
•COSTO
•Y/O SEGURIDAD
Relación Costo-Conveniencia
Relación Costo-Efectividad

11. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS)
DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN
APIXABAN
RIVAROXABAN

12. ¿Para qué realizar ensayos de
moléculas con eficacia similar?
• Mayor seguridad
• Cuando no se puede demostrar bioequivalencia
(liberacion sostenida, preparados tópicos)
• Mayor comodidad, menor duración, facilitar
adherencia, reducir costo
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los
tratamientos han de compararse con el
tratamiento estándar

13. ¿Cómo se mide? Estrategia de análisis
Objetivo: CV <400 a las 48 semanas
Aleatorizados
N=100
Datos disponibles a 48 semanas Datos no disponibles a 48 semanas
N=75 N=25
CV<400 CV>400 CV<400 CV>400
N=65 N=10 N=11 N=14
Análisis PP ITT (ultima observación) ITT (perdidas=F)
87% (65/75) 76% (65+11/100) 65% (65/100)
Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?

14. Diferenciar entre significación estadística y significación
clínica relevante
RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?
-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran
importantes clínicamente
-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

15. ESTUDIO RE-LY

23. ESTUDIO ROCKET

24. SEGURIDAD

25. ESTUDIO ARISTOTLE

26. SEGURIDAD

40. ¿qué subgrupos se deben considerar?
Se han estudiado:
edad, sexo, etnia, peso, IMC, función
renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK o
IBP, CHADS2 y TTR
Subgrupos según la clasificación CHADS2
Subgrupos según edad
Subgrupos según TTR

41. Subgrupos según la clasificación CHADS2
moderado
Alto-
moderado
Bajo-

42. Subgrupos según la clasificación CHADS2
Aristotle
Variable evaluada en el Apixaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%) NNT
estudio N (9.120) N (9.081) a 1,8 años A 1,8 años (IC95%)
Pacientes-
año
Ictus y embolismo sistémico 44/3.100 (0,9%) 51/3.083 (1,6%) NS NA NA
en pacientes con CHADS2
=0-1 74/3.262 (2,3%)
Ictus y embolismo sistémico 82/3.254 (2,5%) NS NA NA
en pacientes con CHADS2 94/2.758 (1,9%)
=2
Ictus y embolismo sistémico 132/2.744 (2,8%) 1,4% (0,4% a 2,5%) 71 (41 a 283) 148
en pacientes con CHADS2 (92-742)
≥3
Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) se
benefician de emplear apixaban en lugar de warfarina

43. Subgrupos según la clasificación CHADS2
RE-LY D110mg vs W D150mg vs W
Variable W Por pacientes
D110mg D150mg Por pacientes año
N A 2 años* año a partir de A 2 años*
N (6.015) N (6.076) a partir de HR**
(6.022) HR**
Ictus y 41/1.958 25/1.958 39/1.859 NS NA NA NS NA HR:0,61(0,37-
embolismo (1,06%) (0,65%) (1,08%) 0,99)
sistémico en NNT:238(147-
pacientes con 9309)
CHADS2 =0-1
Ictus y 61/2.230
embolismo 60/2.088 36/2.137 (1,38%) NS NA NA 1,1% 95 (52 a HR:0,61(0,40-
sistémico en (1,45%) (0,84%) (0,2% a 552) 0,92)
pacientes con 1,9%) NNT:187(121-912)
CHADS2 =2
Ictus y 104/1.93 HR:0,69(0,51-
embolismo 3 NA NA 1,6% 61 (34 a 0,93)
sistémico en 83/1.968 74/1.981 (2,73%) (0,34% a 296) NNT:119(75-530)
pacientes con 2,12%) (1,88%) NS 2,95%)
CHADS2 ≥3
Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un
poco superior con menor riesgo hemorrágico

44. Subgrupos según la clasificación CHADS2
ROCKET AF
Variable evaluada en el Rivaroxaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%)
estudio N (7.081) N (7.090)
Ictus y embolismo 30/925 36/934 NS NA HR 0,85(0,52-1,38)
sistémico en pacientes con (No disp %) (No disp %) NNT: NA
CHADS2 =2
Ictus y embolismo 239/6.156 270/6.156 NS NA HR: No disponible
sistémico en pacientes con (No disp %) (No disp %)
CHADS2 ≥3
No se observan diferencias según CHADS2

45. Análisis de subgrupos
Subgrupos según ttr:
concepto ttr
El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valores
dentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el
10-15%, superiores
Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10.
“Time in Therapeutic Range” o porcentaje del tiempo con valores INR en
rango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ACV
aunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de los
nuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3:
paciente anticoagulado correctamente: TTR >65%
paciente no anticoagulado : TTR < 65%
1 Thompson A, M: NDA 22-512 Dabigatran Efficacy Review. FDA, Cardio-Renal Advisory Committee Meeting September 20, 2010)
2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.
3 William Horsley. Dabigatran for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation: A cost analysis for NHS North East.

46. Subgrupos según ttr: ARISTOTLE
TTRc HR (IC 95%) p
Todos los pacientes 0,79 (0,66 – 0,95) < 0,001
<58,0% 0,77 (0,56 – 1,06)
58,0% – 65,7% 0,80 (0,56 – 1,15)
65,7% – 72,2% 0,79 (0,54 – 1,13)
>72,2% 0,81 (0,52 – 1,26)
valor p intercuartiles >0,05
El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos de
TTRc. No se observaron diferencias intercuartiles

47. Subgrupos según ttr: RE-LY
Eficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L. 2010 Datos publicados
HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con
el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles.
Dabigatrán 110 mg Dabigatrán 150 mg
TTRc p p
HR (IC95%) HR (IC95%)
Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0,74 -- 1,11) 0,29 0,65 (0,52 -- 0,81) 0,0001
<57,1% 1,00 (0,68 – 1,45) 0,57 (0,37 – 0,88)
57,1% – 65,5% 0,81 (0,56 – 1,17) 0,50 (0,33 – 0,77)
65,5% –72,6% 0,89 (0,58 – 1,36) 0,69 (0,44 – 1,09)
>72,6% 0,92 (0,59 – 1,45) 0,95 (0,61 – 1,48)
interacción intercuartiles 0,89 0,2

48. Subgrupos según ttr: ROCKET AF
TTRc HR (IC 95%) p
Todos los pacientes
0,88 (0,75 – 1,03) 0,12
TTRc 55%
<50,6% 0,70 (0,48 – 1,03)
50,7% – 58,5% 0,89 (0,62 – 1,29)
58,6% – 65,7% 0,89 (0,62 – 1,28)
>65,7% 0,74 (0,49 – 1,12)
valor p interacción 0,736
Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar
que rivaroxaban fuera superior

49. Subgrupos según edad y FUNCIÓN
RENAL: re-ly
RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min
Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min en
tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia
grave, independientemente de las dosis
(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)

50. Análisis de subgrupos
Subgrupos según edad: ARISTOTLE
Variable evaluada en Apixaban Warfarina RAR (IC95%) NNT (IC95%) NNT (IC95%)
el estudio N (9.120) N (9.081) a 1,8 años A 1,8 años Por
Pacientes-año
Ictus y embolismo 51/2.833 44/2.640 NS NA NA
sistémico en (1,8%) (1,7%)
pacientes con edad
<65 años
Ictus y embolismo 161/6.340
sistémico en (2,5%) 221/6.390 0,9% (0,3% a 109 (66 a 306) Pendiente disponer
pacientes con edad (3,5%) 1,5%) datos HR
≥65 años

58. Resumen comparativo de las características
generales del los nuevos anticoagulantes orales
DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Farmacocinética Tmax 1,25-3h 2-4h 1-3h
Farmacocinética Cmax a
184 ng/ml 218 µM/l 100 ng/ml
dosis habituales
Eliminación renal 80% 66% 25%
Grupos de pacientes (a) Insuficiencia renal o (a) Insuficiencia renal o (a) Insuficiencia renal o
que requieren atención hepática hepática hepática
Interferencia
No CYP3A4 CYP3A4
Citocromos
rifampicina, fenitoina, rifampicina, fenitoína,
Interacciones que
carbamacepina, carbamazepina,
pueden requerir ajustes quinidina, amiodarona
fenobarbital, hierba de fenobarbital, hierba de
de dosis
San Juan San Juan
ketoconazol, ketoconazol, ketoconazol,
Fármacos ciclosporina, itraconazol, itraconazol,
contraindicados itraconazoll, voriconazol, voriconazol,
tacrolimus posaconazol o ritonavir posaconazol o ritonavir

59. DABIGATRAN
Indicación:
Prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación
auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo.
•ACV, ataque isquémico o embolia sistémica previos.
Fracción de eyección ventricular izquierda <40%
Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association
(NIYA)
Edad ≥75 años
Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes:
diabetes, enfermedad coronaria o hipertensión
Dosis:habitual: 150 mg cada 12 horas.
Ajuste de dosis: 110 mg/12 horas
Edad ≥ 80 años
Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min.)
Edad 75-79 años, cuando el riesgo hemorrágico es alto (ej: peso <50kg, AAS, AINEs, clopidogrel)
Tratamiento con verapamilo

60. RIVAROXABAN
Indicación:
Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de
riesgo.
•Ictus, ataque isquémico o embolia sistémica previos.
Fracción de eyección ventricular izquierda <40%
Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart
Association (NIYA)
Edad ≥75 años
Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedad
coronaria o hipertensión
Dosis habitual: 20 mg cada 24 horas.
Ajuste de dosis: 15 mg/24 horas
•Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min)
•Insuficiencia renal grave (ACr 15-29 mL/min)

61. Rivaroxaban en Embolismo pulmonar
Periodo extandar de anticoagulación: No inferioridad
respecto al binomio enoxaparina-warfarina en la prevención
de tromboembolismo venoso recurrente
Tratamiento de extensión (6-12 meses): Superioridad
frente a placebo en la prevención de la recurrencia del
tromboembolismo venoso
Sin diferencias en la incidencia de hemorragias
Tratamiento de la trombosis venosa profunda: rivaroxaban:
•Dosis inicial: 15 mg cada 12 h. durante las dos primeras
semanas
Mantenimiento: 20 mg cada 24 h. hasta cumplir los 3 ó 6
meses

62. APIXABAN
No disponible en Colombia
La dosis recomendada es de 2,5 mg cada 12
horas por vía oral. La dosis inicial debe tomarse
entre 12 y 24 horas después de la intervención
quirúrgica. En principio no hay que ajustar la
dosis, aunque se recomienda precaución en caso
de aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min

63. Contraindicaciones a la anticoagulación
•Pacientes que no colaboran y no están bajo supervisión
(deterioro de cognición significativo, alcohólicos o trastornos
psiquiátricos)
Pacientes con caídas frecuentes
Embarazo
Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas
tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal,
intracraneal, urogenital o en el sistema respiratorio, pericarditis
aguda, derrames pericardicos y endocarditis infecciosa
Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema
nervioso central
Hipertensión grave y/o no controlada
Enfermedades hepáticas graves
Alteraciones de la hemostasia (coagulación o fibrinólisis, función
plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clínicamente
relevante de hemorragia.

64. Pacientes que no deseen pasar a los nuevos
anticoagulantes orales.
•Pacientes con fibrilación auricular con afectación
valvular, definida como estenosis mitral u otra
valvulopatía significativa que requieran o hayan
sido sometidos a tratamiento específico como
prótesis valvulares o valvuloplastias.
•Pacientes con un buen control del tratamiento
anticoagulante
Pacientes > 75 años con historia de dispepsia o
riesgo de sangrado gastro intestinal en el caso del
dabigatran.
Pacientes con insuficiencia renal severa.
Pacientes que no deseen pasar a los nuevos
anticoagulantes orales.

65. Cambio de AVK a nuevos anticoagulantes orales
Pacientes recibiendo AVK en los que no es posible mantener
un control del INR dentro de rango (2-3) a pesar de buen
cumplimiento terapeútico.
Pacientes con dificultad para acceder al control biológico
Pacientes con hipersensibilidad conocida o contraindicación
específica al uso de warfarina
Pacientes con alto riesgo trombótico, especialmente si han
sufrido un episodio tromboembólico arterial grave durante el
tratamiento con dicumarínicos.
Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal.
Pacientes con ictus isquémicos que presentan criterios
clínicos de alto riesgo de hemorragia intracraneal..
Pacientes que han presentado episodios hemorrágicos
graves a pesar de un buen control del INR

66. CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES
ORALES Y VICEVERSA
DABIGATRAN
• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a
dabigatran
• Efectuar INR:
• Si INR es ≤2 suspender AVK e iniciar dabigatran
• Si INR está comprendido entre 2 y 3, suspender AVK
e iniciar dabigatran 48 h. después ó suspender AVK y
iniciar dabigatrán en cuanto el INR sea <2
• Si INR >3, suspender AVK y repetir INR a las 24- 48 h.
Iniciar dabigatran en cuanto el INR sea <2

67. CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES
ORALES Y VICEVERSA
DABIGATRAN
• Cambio de dabigatran a AVK
• El momento del inicio del AVK va a depender de la función
renal del paciente
• Si ACr ≥50 ml/min., iniciar warfarina iniciarlo 3 días antes.
• Si ACr 31-50 ml/min., iniciar warfarina 2 días antes, de la
suspensión del dabigatran.
• Si ACr <30 ml/min., suspender el dabigatran, efectuar a las
24 h estudio de hemostasia y si el cociente del TTPa es <2
iniciar el AVK

68. CAMBIO DE AVK A OTROS
ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
• RIVAROXABAN
• Cambio de antagonistas de la vitamina K
(AVK) a rivaroxaban
• Efectuar INR:
• Suspender el AVK e iniciar el rivaroxaban en
cuanto el INR sea <3, con el fin de evitar
periodos de inadecuada anticoagulación

69. CAMBIO DE AVK A OTROS
ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
• Cambio de Rivaroxaban a AVK
• Si el rivaroxaban debe discontinuarse o suspenderse por
cualquier motivo (cambio a AVK, hemorragias cirugías
etc) debe considerarse la administración de otro
anticoagulante (heparinas).
• No existen guías que nos indique como hacer la
transición
• En la ficha técnica se sugiere suspender el rivaroxaban e
iniciar heparina conjuntamente con el AVK a las 24 h de
la última dosis.