Micofenolato mofetil farmacologia clinica

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  • Inmunosupresor. Ácido micofenólico es un inhibidor selectivo, reversible y no competitivo. La mayoría de células usan vías alteras, pero los LT, LB dependen de la síntesis de novo
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis por estereasas ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA  Uridin difosfato glucoronosiltransferasa  ácido micofenólico glucoronizado (metabolito inactivo)
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis por estereasas ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA  Uridin difosfato glucoronosiltransferasa  ácido micofenólico glucoronizado (metabolito inactivo)
  • Micofenolato mofetil  hidrólisis  ácido micofenólico (metabolito activo)  inhibe la iosina monofosfato deshidrogenasa  inhibe la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina al no incorporarlos al DNA
  • Inhibe la proliferación de linfocitos en la fase S por depleción de guanosina en las células. IMPDH1 presente en la mayoría de células y IMPDH2 presente en linfocitos activados. Inhibe 4-5x mas la IMPDH2 que la IMPDH1 por eso su mayor efecto en linfocitos
  • Al ser un antimetabolito, el principal evento adverso, usualmente limitante, es la acción sobre los tejidos de rápida división como médula ósea o mucosa digestiva.Principalmente gastrointestinales. Cefalea. También, mareo, insomnio, temblor, rash. Anemia (entre el 25 y 43%) leucopenia (23 al 45%), trombocitopenia (10-39%) y leucocitosis (7 al 40%)
  • Altera la replicación de células epiteliales  atrofia vellosa  malabsorción  diarrea. Resuelve al suspender el medicamento. No todos los pacientes desarrollan diarrea,
  • − La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales fue no afectada por la coadministración con micofenolato.
  • El síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es una enfermedad hereditaria que se incluye dentro del grupo de los errores congénitos del metabolismo. Los afectados tienen ausencia de la hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa, enzima muy importante en el metabolismo de las purinas. El síndrome de Kelley-Seegmiller es parecido al anterior sólo que el déficit de la HPTR es parcial, por lo que no están presentes los síntomas neurológicos, no hay automutilación y la hiperuricemia es menor.
  • Anticoncepción eficaz, durante y hasta 6 semanas luego de la interrupción del tratamiento
  • Trasplante: cardiaco, renal o hepático con ciclosporina y corticoides
  • Efecto en semanas, incluso meses
  • Útiles en tratar y prevenir
  • Ciclofosfamida: efectos adversos principales amenorrea, falla ovárica y alopecia. Como la nefritis lúpica se presenta en mujeres premenopáusicas, esos efectos son más problemáticos
  • 4 estudios
  • 3 estudios y 4 estudios respectivamente
  • 10 estudios.
  • Introducción gradual de nuevas terapias. Menor tiempo de seguimiento con Micofenolato. Información limitada del uso de Micofenolato en nefritis lúpica severa. Diferencias raciales
  • Uridin difosfato glucoronosiltransferasa que convierte el ácido micofenólico que es el metabolito activo en ácido micofenólico glucoronizado que es el metabolito inactivo
  • Polimorfismos disminuyen la actividad de la iosina monofosfato deshidrogenasa
  • Micofenolato mofetil farmacologia clinica

    1. 1. MICOFENOLATO MOFETIL MARIANA PINEDA POSADA RESIDENTE DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
    2. 2. ESTRUCTURA QUÍMICA
    3. 3. GENERALIDADES Profármaco • Ácido micofenólico • Efectos selectivos en el sistema inmune • Antibiótico derivado de Penicillium stoloniferum Bloquea la síntesis de novo de nucleótidos de purina
    4. 4. MECANISMO DE ACCION
    5. 5. MECANISMO DE ACCION
    6. 6. MECANISMO DE ACCIÓN
    7. 7. MECANISMO DE ACCIÓN
    8. 8. MECANISMO DE ACCIÓN La proliferación de LT y LB dependen de la producción de novo de purinas  ácido micofenólico  inhibe las respuestas proliferativas La adición de guanosina o desoxiguanosina  reversa los efectos citostáticos del ácido micofenólico en linfocitos Ácido micofenólico • Suprime la formación de anticuerpos por LB • Previene la glicosilación de glicoproteínas de linfocitos y monocitos involucrados en la adhesión intercelular a células endoteliales • Inhibe el reclutamiento de leucocitos a sitios de inflamación y rechazo de injerto
    9. 9. EFECTOS Previene la proliferación de: • Linfocitos • Células T • Formación de autoanticuerpos de células B Inhibe el reclutamiento de leucocitos en sitios inflamatorios
    10. 10. FARMACOCINÉTICA • 94% Biodisponibilidad • No se altera con comidas Volumen de distribución Unión a proteínas • 4L/kg • 98%
    11. 11. FARMACOCINÉTICA Metabolismo Excreción • Presistémico a ácido micofenólico • Glucoronil transferasa • Renal*
    12. 12. EFECTOS ADVERSOS Aumento del riesgo de infecciones oportunistas • Candidiasis muco-cutánea, viremia, síndrome por citomegalovirus, herpes simple y zoster Aumento del riesgo de tumores • Linfomas y otras enfermedades malignas en especial de la piel
    13. 13. EFECTOS ADVERSOS Diarrea Anemia Sepsis Vómitos Trombocitopenia Infecciones urinarias Náuseas Leucopenia
    14. 14. EFECTOS ADVERSOS POST-COMERCIALIZACIÓN Hiperplasia gingival, colitis, pancreatitis, atrofia de las vellosidades intestinales Meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Agranulocitosis y neutropenia, anemia aplásica y depresión de medula ósea. Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Enfermedad intersticial pulmonar y fibrosis pulmonar
    15. 15. DIARREA Crónica Mecanismo desconocido Atrofia vellosa Disminución en la formación vellosa del intestino Disminución en absorción
    16. 16. INTERACCIONES Hierro oral Rifampicina • Disminuye absorción • Disminuye las concentraciones séricas • Evitar la combinación Suplementos de calico, aluminio, magnesio o hierro • 2 horas de diferencia
    17. 17. INTERACCIONES La colestiramina y los antiácidos disminuyen su biodisponibilidad. La administración concomitante de aciclovir o ganciclovir aumenta los niveles de ambas drogas (el micofenolato y el antiviral). Inhibidores de la bomba de protones pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas del ácido micofenólico. Se pueden administrar anticonceptivos orales de manera segura
    18. 18. INSUFICIENCIA HEPATICA No es necesario el ajuste de dosis
    19. 19. INSUFICIENCIA RENAL Si TFG <25ml/min Deben evitarse dosis mayores a 1 g, 2 veces por día
    20. 20. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad Lactancia Debe evitarse en pacientes con deficiencia hereditaria de: Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa • Síndrome de Lesch-Nyhan • Síndrome de KelleySeegmiller.
    21. 21. CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Capaz de inducir aberraciones cromosómicas Malformaciones: • Microtia, labio leporino y paladar hendido
    22. 22. EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo Lactancia Categoría C No hay datos Anticoncepción Se recomienda evitarlo
    23. 23. INDICACIONES Lupus eritematoso sistémico • Compromiso renal Artritis reumatoidea Vasculitis Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedad de Crohn Enfermedad inflamatoria ocular • Uveitis • Iritis • Escleritis Enfermedades renales Enfermedades dermatológicas Trasplantes
    24. 24. SEGUIMIENTO Cuadro hemático Prueba de embarazo previo al inicio Vacunación previa Pneumovax, Hepatitis B, o Herpes Zoster (Zostavax)
    25. 25. PRESENTACIÓN 250mg 500mg Ampollas • 500mg
    26. 26. DOSIS 2a3 gramos Divididos en dos dosis
    27. 27. ENFERMEDADES RENALES • Nefritis lúpica • Vasculitis • Reemplazo renal Azatioprina y Micofenolato
    28. 28. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Ciclofosfamida + glucocorticoide s Nefritis lúpica severa 1970 y 1980 1990 Efectos adversos Kidney International (2012) 82, 1256–1260 Micofenolato
    29. 29. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Equivalentes en terapia de inducción para nefritis lúpica Revisión sistemática • 268 pacientes • Leucopenia y amenorrea  Ciclofosfamida Kidney International (2012) 82, 1256–1260
    30. 30. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO 206 pacientes • Menor incidencia de leucopenia con Micofenolato 618 pacientes • Alopecia, amenorrea Kidney International (2012) 82, 1256–1260
    31. 31. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO 847 pacientes • Nefritis lúpica Metaanálisis Inducción y/o mantenimiento Menor riesgo de presentar leucopenia y amenorrea con Micofenolato Kidney International (2012) 82, 1256–1260
    32. 32. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Kidney International (2012) 82, 1256–1260
    33. 33. CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Eficacia POR QUÉ TODAVÍA EXISTE LA CICLOFOSFAMIDA???? Costo Perfil de seguridad Kidney International (2012) 82, 1256–1260
    34. 34. Micofenolato CICLOFOSFAMIDA VS. MICOFENOLATO Primera línea en nefritis lúpica severa • Perfil de seguridad y toxicidad favorable • Mujeres en edad fértil • No asiáticos • Superior en terapia Kidney International (2012) 82, 1256–1260 de mantenimiento
    35. 35. POLIMORFISMOS UGT1A9 • Afecta actividad y puede disminuir o aumentar la cantidad del ácido micofenólico • T-275A and C-2152T • Mayor expresión • Disminución en el ácido micofenólico en receptores de riñón
    36. 36. POLIMORFISMOS 288 individuos 3 grupos étnicos • 73 polimorfismos en IMPDH1 • 25 polimorfismos en IMPDH2 IMPDH1 IMPDH2 British Journal of Pharmacology (2010) 161 1584–1598
    37. 37. POLIMORFISMOS • Leu275  10,2% de actividad de variante salvaje IMPDH2 • Fen263  disminución en la actividad • Intrón G > C IVS1 disminución en RNAm IMPDH1 British Journal of Pharmacology (2010) 161 1584–1598

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