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Medicamentos Biologicos y Biosimilares. Reglamentacion

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DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CAMPUS BIOMEDICO
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
COLOMBIA

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Medicamentos Biologicos y Biosimilares. Reglamentacion

  1. 1. MEDICAMENTOS BIOLOGICOS Y BIOSIMILARES REGLAMENTACION NACIONAL E INTERNACIONAL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA www.evidenciaterapeutica.com
  2. 2. Definición de Medicamento Biológico • OMS: Obtenido a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos • EMA: Aquel cuyo principio activo es producido por un organismo vivo o a partir de él • España: “Biofármaco” de origen biológico tales como los microorganismos, órganos o tejidos y los diseños celulares biotecnológicos Alerany C, et al. Libro blanco de los medicamentos biosimilares en España: Calidad Sostenible
  3. 3. República de Colombia Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal - Citocinas - Enzimas - Derivados de sangre y plasma humano - Sueros inmunes - Vacunas - Alergenos - Antígenos - Hormonas Ministerio de Salud y Protección Social, Bogotá D.C. 26/06/2013
  4. 4. Clasificación de los Medicamentos Biológicos 1. Productos para inmunización activa – Vacunas bacterianas, elaboradas a partir de Rickettsias, virales – Toxoides 2. Productos para inmunización pasiva – Anticuerpos monoclonales y policlonales , Antivenenos / Antitoxinas – Globulinas inmunes 3. Agentes utilizados con fines diagnósticos – Toxinas y tuberculina 4. Sangre humana y derivados sanguíneos 5. Alergenos Dra. Leticia Cuñeti. Universidad de la República. http://www.boletinfarmacologia.hc.edu.uy
  5. 5. BIOTECNOLÓGICOS • Medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano – Oligonucleótidos – Proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante – Anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación – Vectores para la transferencia génica – Fragmentos de anticuerpos Honorato J, et al. Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos. INESME
  6. 6. BIOSIMILAR Medicamento que contiene una versión del principio activo de un producto original autorizado (producto de referencia). Un biosimilar ha de haber evidenciado similaridad con el producto de referencia en calidad, en actividad biológica, en seguridad y en eficacia, basándose en un exhaustivo ejercicio de comparación EMA. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04,2005
  7. 7. HISTORIA RECIENTE • 1982 FDA aprueba la primera insulina humana producida por bacterias genéticamente modificadas • 1984 Factor estimulador de colonias macrofágica • 1986 Primera vacuna recombinante para humanos contra el VHB • 1987 Factor estimulador de colonias granulocíticas • 1997 Primer Ac monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB • 2007 Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Montevideo, Uruguay • 2008 Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en LA y el Caribe. Washington DC, USA
  8. 8. CLASIFICACIÓN • Proteínas o citoquinas recombinantes • Anticuerpos Policlonales o monoclonales • Proteínas de fusión
  9. 9. Muchos pasos críticos en la sintesis, mecanismos de acción no conocidos y metabolismo por degradación Medicamentos de sintesis • Estructura no muy compleja • Bajo peso molecular < 1kD • Síntesis orgánica • Estructura caracterizada • Homogeneidad • Dosis máxima tolerada • Curva dosis respuesta lineal Medicamentos biológicos • Estructura muy compleja • Alto peso molecular > 50 kD • Sintesis a partir de células • No bien caracterizados • Complejas mezclas • Dosis biológica óptima • Dosis respuesta no lineal
  10. 10. COMO SE DESARROLLAN LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
  11. 11. ADN RECOMBINANTE CÉLULAS DE EXPRESIÓN
  12. 12. E. coli S. cerevisiae P. pastoris
  13. 13. BHK : Baby Hamster Kidney CHO : Chinese Hamster Ovary
  14. 14. CÉLULAS DE MAMÍFEROS Habilidad de realizar complejas modificaciones pos-traduccionales – Formación o la ruptura de enlaces covalentes – Glicosilación similar a la humana • Glicoproteínas – EPO – Hormona folículo estimulante (FSH) – Factores VIII y IX Animal Cell Technology meets Genomics, Springer, The Netherlands, pp. 727-729
  15. 15. Caroline Didier, et al. RSM: Proceedings of ENPROMER 2005 – Río de Janeiro
  16. 16. HIBRIDOMA: Kohler y Milstein AcMo fluorescentes anti-CD Aglutinación AB0 ELISA, RIA y Dipstick
  17. 17. HIBRIDOMA: Problemas • La generación de hibridomas de origen múrido 1. Proteínas extrañas para el ser humano. Aparición de una respuesta inmune humana anti-AcMo El catabolismo de anticuerpos múridos en el humano 2. Moléculas humanas, como los aloantígenos del CMH y los antígenos del sistema sanguíneo Rh, que no son distinguidos apropiadamente por el sistema inmune de los roedores
  18. 18. AcMo de segunda generación • Son moléculas producidas empleando técnicas de biología molecular y ADN recombinante. – Inmortalización de los genes que codifican a la molécula de Ig • Estos genes se organizan en la forma de exones discretos, los cuales corresponden a dominios completos en la proteína, encontrándose separados por intrones
  19. 19. Secuencias intrónicas • Añadir cambios que permitan la introducción en el gen de nuevas secuencias en lugares específicos, seleccionados previamente, sin implicar riesgo alguno de alterar la secuencia codificadora presente en los exones.
  20. 20. QUIMERIZACIÓN • Capacidad de reconocer y ligar el antígeno • Mediar, eficientemente, funciones efectoras como activación de complemento y reconocimiento de receptores Fc • Reducción de la inmunogenicidad – Abciximab: Glicoproteína GPIIb/IIIa de plaquetas – Rituximab: Anti-CD20 – Infliximab: Anti-TNF alfa
  21. 21. ANTICUERPOS HUMANIZADOS • Algunas moléculas quiméricas aún son capaces de inducir una respuesta inmune humoral cuando son administradas en humanos. – Epitopos foráneos presentes en las CDR (Complementary Determinig Regions) y en las regiones M de los dominios V múridos • CDR grafting: 7 CDR en los sitios activos – 3 CDR en el dominio VL y 4 en el dominio VH
  22. 22. El paratopo, se forma a partir de la combinación espacial de las asas hipervariables que corresponden a las CDR, mientras que las regiones M sólo funcionan como un andamio cuya única función es servir de soporte estructural al paratopo.
  23. 23. EJEMPLOS • Daclizumab: Especificidad por la cadena alfa del receptor de la citoquina humana IL-2 • Trastuzumab: Anti-HER2-Neu • Tocilizumab: Anti IL-6 • Belimumab: Anti-BlyS • Certolizumab pegol: Anti-TNF pegilado
  24. 24. Proteínas de fusión • Eliminación del codón de parada de una secuencia de ADNc que codifica para la primera proteína • Añadiendo la secuencia de ADNc de la segunda proteína en la trama a través de la ligadura o extensión de solapamiento de PCR • Esa secuencia de ADN se expresa por una célula como una sola proteína.
  25. 25. EJEMPLO • Etanercept: un bloqueador de TNF alfa creado a través de la combinación de un receptor del factor de necrosis tumoral con el segmento Fc de la inmunoglobulina G1. • TNFR proporciona especificidad para la diana de fármaco y el segmento Fc de anticuerpo se cree que es para añadir estabilidad y capacidad de entrega de la droga
  26. 26. INMUNOGENICIDAD • Principal problema de la administración de productos biotecnológicos • La capacidad de una sustancia específica para inducir una respuesta inmune no deseada • Anticuerpos anti-fármaco (ADA) – Efectos dramáticos sobre la eficacia y seguridad ADAs de naturaleza neutralizante (NAb) ADAs de naturaleza no neutralizante – Depende del sitio de unión (Epitope Vs porción Fc) Wadhwa M, et al. Journal of immunological methods (2003)278:1-17
  27. 27. Marco Regulatorio de Medicamentos Biológicos en Colombia
  28. 28. Decreto No. 1782 de 2014 18 SEP 2014 Ministerio de Salud y Protección Social Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario
  29. 29. MEDICAMENTOS DE ORIGEN BIOLÓGICO MEDICAMENTOS DE BIOTECNOLÓGICOS Subconjunto especial de los medicamentos de origen biológico.Se producen mediante procesos más sencillos sin uso de información genética. Usan información genética y tecnologías especiales para que las células actúen como fábrica de sustancias  convertirlas en medicamentos.
  30. 30. ¿Por qué debe haber una regulación especial para medicamentos biológicos? Los desarrollos científicos y tecnológicos para la producción y las técnicas analíticas de caracterización, avanzan aceleradamente y deben ser incorporadas a la normatividad sobre registro sanitario y vigilancia. El Decreto se expide por razones legales, técnicas y de funcionamiento del sistema de salud.
  31. 31. Razones de naturaleza legal: El parágrafo transitorio del Artículo 89 de la ley 1438 del 2011 ordenó la reglamentación sanitaria de los medicamentos biológicos. También lo hacen el CONPES 155 de Política Farmacéutica de 2012 y el CONPES 3697 de 2011 sobre el Desarrollo comercial de la biotecnología. Razones de naturaleza técnica: Solicitudes de ingreso de medicamentos biológicos nuevos, o de aquellos basados en patentes que se están venciendo, han aumentado significativamente. Se debe contar con una regulación que proteja la salud de la población garantizando la calidad de los medicamentos biológicos que entrarán en el mercado, a la vez que para los nuevos medicamentos que serán desarrollados en las próximas décadas.
  32. 32. Razones asociadas al funcionamiento y sostenibilidad financiera del sistema de salud:  En el 2013 cerca del 30% del mercado total farmacéutico en Colombia (2 billones de pesos colombianos anuales) correspondió a medicamentos de origen biológico.  Estos medicamentos son costeados principalmente con recursos públicos.  De los 10 principales medicamentos recobrados al sistema público de salud 8 son de origen biológico  En condiciones de competencia, los precios de estos medicamentos podrían disminuir, en promedio, entre un 30% y un 60%.
  33. 33. OBJETIVO DEL DECRETO Establecer los requisitos sanitarios y el procedimiento para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los medicamentos biológicos para el trámite del registro sanitario.
  34. 34. ¿Qué es evaluación Farmacológica? Procedimiento mediante el cual la autoridad sanitaria se forma un juicio sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento. Eficacia: Indicaciones, CI, interacciones, precauciones y advertencias PK/PD Dosificación Relación beneficio-riesgo Seguridad: Efectos adversos Inmunogenicidad Condiciones de comercialización Restricciones especiales Relación beneficio-riesgo
  35. 35. El Decreto habla de tres rutas de presentación de información ¿De qué se tratan? 3 maneras de presentar la información para obtener una autorización de ingreso al mercado Ruta del expediente Completo Ruta de Comparabilidad Ruta abreviada de Comparabilidad
  36. 36. Requisitos de Información común a las tres rutas. El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:  Descripción detallada del proceso y lugar de producción  Pruebas de identidad biológica  Evaluación de la potencia  Propiedades fisicoquímicas  Evaluación de la actividad biológica  Evaluación de la pureza  Pruebas de inmunogenicidad  Plan de gestión de riesgo
  37. 37. Ruta del expediente Completo El solicitante deberá presentar estudios preclínicos (in-vivo y/o in-vitro) y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de la evaluación Medicamentos NUEVOS
  38. 38. Ruta de Comparabilidad Es para medicamentos que no son nuevos, pero que todavía no son suficientemente conocidos y que tienen sustancias químicas complejas por lo cual se exigen estudios pre-clínicos y clínicos comparativos con el medicamento nuevo.
  39. 39. Ruta Abreviada de Comparabilidad Es para medicamentos totalmente conocidos y con sustancias químicas totalmente caracterizadas  se conocen sus propiedades físico-químicas. Por lo tanto no es necesario repetir todos los experimentos con animales y humanos, ni hacerlos tan complejos y extensos.
  40. 40. ¿Y si ya ha sido aprobado por otras agencias diferentes al INVIMA? La Sala Especializada del INVIMA lo aceptará siempre y cuando provenga de alguno de los siguientes países y autoridades sanitarias:  Los señalados en el artículo 27 del Decreto 677 de 1995  EEUU, Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda, Suecia, Japón y Noruega.  La EMA, ANVISA, ANMAT.  Los países de alta vigilancia sanitaria miembros de la Organización para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE). Si algún medicamento deja dudas  podrá ser rechazado
  41. 41. ¿Cuáles son los criterios para la evaluación farmacológica? Evidencia global: Perfil de eficacia y seguridad, ensayos clínicos y info de FV tanto del medicamento objeto de evaluación, como del conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar. Complejidad de la molécula: Asociada al # y secuencia de aminoácidos, a su estructura espacial y a su nivel de caracterización. La Sala Especializada, en todas las rutas, deberá tener en cuenta al menos los siguientes criterios:
  42. 42. Requisitos de evaluación farmacéutica Artículo 22 del Decreto 677 de 1995 1. Copia de la licencia de funcionamiento vigente/acta de visita realizada al establecimiento fabricante 2. Forma farmacéutica y presentación comercial 3. Composición o fórmula cuantitativa del producto 4. Fórmula estructural y condensada de los principios activos 5. Fórmula del lote estandarizado de fabricación 6. Descripción detallada del proceso de fabricación 7. Certificación de los patrones de referencia utilizados para el control de calidad 8. Especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las materias primas, durante el proceso de fabricación y para el producto terminado 9. Boceto de etiquetas, envases y empaques del medicamento 10. Resumen: Vía de administración, dosis, frecuencia, indicaciones, CI, efectos secundarios y advertencias 11. Estudios de estabilidad y período de vida útil del producto
  43. 43. Contar con BPM Informes técnicos emitidos por la Organización Mundial de la Salud El solicitante deberá presentar los certificados de Buenas Prácticas de Manufactura para:  La planta fabricante del ingrediente farmacéutico activo  Del envasador  Del producto terminado.
  44. 44. Aspectos procedimentales para la Evaluación farmacológica y Farmacéutica y del Registro Sanitario En caso de considerar que la información aportada es insuficiente para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento objeto de evaluación  Sala Especializada requerirá por una sola vez información adicional a la aportada por el solicitante Una vez cumplidos y aprobados Registro Sanitario
  45. 45. Procedimiento para obtención del Registro Sanitario Una vez la Sala Especializada apruebe la evaluación farmacológica, el INVIMA evaluará la información farmacéutica y legal y resolverá si otorga o no el registro sanitario dentro del término de 3 meses, contados a partir de la aprobación de la evaluación farmacológica. Si info es insuficiente  requerirá por una sola vez información complementaria  Solicitante deberá darla máximo 60 días hábiles. Una vez recibida la información complementaria, INVIMA tiene plazo de 3 meses para emitir concepto
  46. 46. Vigencia de Registros Sanitarios Los registros sanitarios de los medicamentos biológicos y sus renovaciones, tendrán una vigencia de 5 años Nomenclatura de los registros sanitarios: MB: medicamento biológico. Antes del número consecutivo del registro. MBT: medicamentos biotecnológicos.
  47. 47. Adaptación y Adopción de Guías El Ministerio de Salud y Protección Social adaptará y adoptará: 1. Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares del Comité de Expertos de Estandarización Biológica de la OMS 2. Serie de Informes Técnicos de BPM de la OMS 3. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas de la Red PARF. 4. Guía de Estabilidad de Vacunas y Biológicos de la OMS
  48. 48. Guías de Inmunogenicidad En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del Decreto No. 1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de evaluación de la inmunogenicidad:  Definirá las pruebas preclínicas (in-sllico/in-vitro/in-vivo) y clínicas  Deberá establecer los principios generales de FV que permitan establecer reacciones inmunotóxicas  hipersensibilidad, autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.
  49. 49. Guía de planes de gestión de riesgo PGR: deberá permitir la optimización del perfil de efectividad y seguridad (beneficios/eventos adversos) del tratamiento en la práctica clínica habitual
  50. 50. Guía de Estabilidad Establecerá período de vida útil del producto, basado en su estabilidad natural y en condiciones similares y normales de almacenamiento a las que estaría sometido durante su período de comercialización y utilización.
  51. 51. FARMACOVIGILANCIA El titular del registro sanitario de un medicamento biológico deberá implementar PGR y un programa de FV activa. Debe presentar al INVIMA informes periódicos de seguridad y de seguimiento al uso de éstos medicamentos (periodicidad será establecida por INVIMA) El titular del registro de un medicamento biológico deberá incorporar la tecnología de señalización que permita su identificación de info
  52. 52. ¿En qué momento comienza a operar el Decreto? El decreto, sólo entrará a operar una vez el Ministerio expida dos guías importantes (inmunogenicidad y estabilidad). El decreto otorga al Ministerio un año para expedirlas.
  53. 53. Regulación para Biológicos y Biosimilares Perspectiva de la OMS
  54. 54. Regulaciones para Biosimilares Biologics and biosimilars. AMGEN 2014
  55. 55. Imágenes tomadas de www.consultaderemedio.com.br y www.veracruzinforma.com.mx gestionlegalyempresarial.com.co Productos Biosimilares
  56. 56. Objetivo Proporcionar principios globalmente aceptables para la concesión de licencias de productos bioterapéuticos que se afirma son similares a los productos bioterapéuticos de comprobada calidad, seguridad y eficacia, autorizados a partir de un expediente de licencia completa Similarity Absence of a relevant difference in the parameter of interest A través de un ejercicio de comparabilidad (para demostrar atributos de calidad altamente similares)
  57. 57. Consideraciones científicas y concepto para licenciar biosimilares Dos procesos diferentes crean dos productos distintos PK/PD, eficacia y seguridad
  58. 58. Consideraciones científicas y concepto para licenciar biosimilares “Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos en el desarrollo no-clínico y clínico”
  59. 59. Bases para la concesión de licencias de biosimilares El desarrollo de biosimilares comprende un proceso de comparabilidad, iniciando con la CALIDAD, prerrequisito para reducir datos clínicos y no clínicos para licencia Si existen diferencias relevantes en Calidad, datos clínicos y no clínicos, el producto probabl. no calificará como similar y se requerirán mas datos clínicos y no clínicos Si los ejercicios de comparabilidad no se realizan como se establece, el producto final no debe referirse como un biosimilar Los biosimilares NO son “medicinas genéricas”
  60. 60. Calidad ≈ Eficacia Seguridad
  61. 61. Calidad Demostración de SIMILITUD molecular entre la referencia el similar Caracterización de un numero de lotes representativos de la referencia y luego la ingeniería de un proceso de fabricación Reproducirá un producto altamente similar a la referencia en todos los atributos de calidad del producto clínicamente relevante PROCESO DE MANUFACTURA CARACTERIZACIÓN Demostrar consistencia y robustez implementando BPM, proc de control de calidad moderno y un proceso de validación Utilizando técnicas analíticas, biológicas, biofísicas, bioquímicas apropiadas
  62. 62. PROCESO DE MANUFACTURA
  63. 63. CARACTERIZACION Propiedades físico químicas  Determ. de estruct 1,2,3,4 y otras prop biofísicas usando métodos analíticos apropiados Actividad biológica  Habilidad específica que el producto logre su efecto biológico, a través de un ensayo biológico (medida de calidad de la “función” del producto) Propiedades inmunoquímicas Por ej, Ac. Deben ser comparables en términos de especifcidad, afinidad, cinetica de unión y actividad funcional de Fc Impurezas Debido al proceso de manufactura ≠ e influye en eficacia, seguridad (inmunogenicidad) Estabilidad  Diferencias en degradacion. Bajo condiciones de estres (agitacion, luz, calor, humedad). Pueden reveler propiedades ocultas que necesitaran evaluacion adicional.
  64. 64. Consideraciones científicas y concepto para licenciar biosimilares “Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos en el desarrollo no-clínico y clínico”
  65. 65. Evaluación No Clínica EVALUACION FARMACO-TOXICOLOGICA DEL BIOSIMILAR Cuando se necesitan????
  66. 66. Evaluación No Clínica
  67. 67. Consideraciones científicas y concepto para licenciar biosimilares “Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos en el desarrollo no-clínico y clínico”
  68. 68. Evaluación Clínica Estudios PK/PD Estudios de eficacia Seguridad Inmunogenicidad
  69. 69. Farmacovigilancia El fabricante DEBERIA presentar un plan de Farmacovigilancia y especificación de seguridad al momento de la aplicación La especificación de la seguridad debe describir problemas de seguridad presentados o potenciales del referencia, clase de sustancia o específicos del similar El plan de FV debe describir las actividades post marketing planeadas Medidas de minimización de riesgo como material educativo a pacientes o médicos puede aumentar el uso seguro del similar Después de la comercialización la ANR debe asegurar la adherencia del fabricante a sus obligaciones de FV
  70. 70. Información de prescripción y etiqueta Claramente identificable por un nombre de marca Si se define un INN debe también estar anotado El número de lote es necesario (info de producción) para trazabilidad en casos donde haya problemas Debe ser tan similar al de referencia, excepto en aspectos específicos del producto (excipientes). La autoridad Nal regulatoria puede incluir info del producto de referencia o instrucciones para el medico prescriptor sobre como usar el similar
  71. 71. Papel de las autoridades regulatorias nacionales Establecer la supervisión regulatoria adecuada para el concesión de licencias y vigilancia post- comercialización de Biosimilares Para ello se requiere de experiencia y experticia: determinará un marco normativo para la concesión de licencias Posee autonomía para la autorización de nuevos fármacos  puede proveer vías abreviadas de autorización Ligado a políticas de “innovación”, puede coordinar con las partes interesadas para consistencia
  72. 72. Gracias por su atención No os echéis para atrás en el trabajo, tened buen ánimo (…) Romanos 12,11
  73. 73. Clinical Pharmacology data to support a Demonstration of Biosimilarity Guidance for Industry 2014
  74. 74. ‘’Un producto biosimilar es aquel producto de origen biotecnológico que es altamente similar al producto biológico de referencia, y que a pesar de tener pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos, no tienen diferencias importantes clínicamente en términos de seguridad, pureza y potencia del producto’’ Introducción biosimilaridad Definiciones CLÍNICA
  75. 75. Estudios en Animales Introducción EstudiosAnalíticos Papel de la Farmacología Clínica biosimilaridad basada Estudio Clínico (s) Inmunogenicidad Farmacocinética Farmacodinamia Determinación de Perfil de seguridad A menos que la FDA determine que ciertos estudios son innecesarios para la aplicación
  76. 76. Farmacología Clínica en biosimilaridad Tres conceptos fundamentales para el desarrollo de un producto biosimilar: Consideraciones Críticas Exposición y evaluación de la respuesta Evaluación de la incertidumbre residual Determinación de al calidad analítica y similitud
  77. 77. Farmacología Clínica en biosimilaridad El objetivo de un estudio clínico sobre PK y PD bien diseñado el desarrollo de biosimilares es necesario para la determinación de seguridad, pureza y potencia. 1. Exposición y evaluación de la respuesta • Dosis administrada • CMax, Cmin, Ctroughss • AUC Exposición Farmacocinética • Uso de marcadores objetivos de PD para eficacia. • Determinación de toxicidad Respuesta Farmacodinamia
  78. 78. Farmacología Clínica en biosimilaridad 1. Exposición y evaluación de la respuesta Marcador PD sea relativo a la dosis. El rango dinámico del marcador PD ante la exposición al producto. Sensibilidad del marcador PD a las diferencias clínicas entre el Biosimilar y el producto de referencia. La relevancia del marcador PD con el mecanismo de accion del farmaco. Relación entre los cambios del marcados PD y los desenlaces clínicos. Cuando se usan marcadores de PD es importante tener en cuenta: Si esos criterios se alcanzan la confiabilidad de los resultados del estudio puede ser suficiente evitando la necesidad de ensayos clínicos adicionales.
  79. 79. Farmacología Clínica en biosimilaridad 2. Evaluación de la incertidumbre residual Caracterización físico/química. Evaluaciones no clínicas. Estudios clínicos. Estudios de Inmunogenicidad. Investigaciones de seguridad. Efectividad clínica cuando considere necesario. Posterior a la aplicación a la FDA , esta considerara la totalidad de la información presentada, incluyendo: Esta información se evaluará paso a paso, y dependiendo del grado de incertidumbre residual posterior a cada paso, se determinara la necesidad de estudios adicionales.
  80. 80. Farmacología Clínica en biosimilaridad 3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad Peso molecular Orden estructural y modificación post- translacional heterogeneidad Propiedades funcionales Perfil impurezas y degradación (estabilidad) Simultáneamente se desarrolla un analisis profundo comparativo sobre las características estructurales y funcionales Las diferencias en la caracterización analítica determina gran parte de la semejanza entre los dos productos, es útil para comparar atributos de calidad
  81. 81. Farmacología Clínica en biosimilaridad 3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad •Diferencias analíticas considerables •No se recomienda continuar el proceso de desarrollo •A menos que se realicen las modificaciones en manufactura. No similar •Se observan diferencias dentro de un rango aceptable. •Se requiere mas información para determinar si es altamente similar •O resolver las pequeñas diferencias analíticas Similar •Cumple los criterios de similitud analítica. •Los resultados permiten con confianza establecer la similitud. •Es apropiado para el patrocinador desarrollar los estudios consecutivos Altamente Similar •Cumple los criterios de similitud analítica. •Ha sido analizado con métodos altamente sensibles en identificarlas diferencias analíticas, permite una gran confianza de similitud. •Es apropiado continuar con estudios consecutivos en animales y humanos. A.S. con similitud ‘‘Fingerprint’’
  82. 82. CONSIDERACIONES EN ENSAYOS DE BIOSIMILARIDAD
  83. 83. Integridad de los Métodos Bioanalíticos Consideraciones generales de ensayos PK - PD El patrocinador debe escoger el ensayo analítico mas pertinente que sea capaz de detectar concentraciones activas/ libres del producto. Principalmente si la unión a un ligando es necesario para su mecanismo de acción. El patrocinador debe proporcionar el rationale para la elección de ese ensayo, y la relevancia en la actividad del medicamento La incapacidad de desarrollar ese tipo de ensayos debe ser ampliamente justificada, incluyendo como esto no afecta la evaluación de similitud de PK
  84. 84. Integridad de los Métodos Bioanalíticos Consideraciones de ensayos PK - PD Ensayos de unión Ligando/Rc • Debe realizarse para medir anticuerpos, proteínas de fusión • Interacción macromolecular Ensayos de concentración y actividad • Para medir biológicos con fines de reemplazo enzimático.
  85. 85. Integridad de los Métodos Bioanalíticos Consideraciones de ensayos PK - PD Ensayos PD • Marcadores de PD no siempre están disponibles para soportar determinado producto biosimilar. • El patrocinador debe proporcionar el rationale de la selección de determinado marcador PD y endpoints así como datos que demuestren la calidad y sensibilidad del ensayo. • Idealmente la actividad medida en el EPD debería ser relevante en el desenlace clínico, sin embargo debe ser al menos relevante en el efecto farmacológico. • Si el endpoint no es estrechamente relacionado con el desenlace clínico se debe usar otros EPD complementarios
  86. 86. Integridad de los Métodos Bioanalíticos Seguridad e Inmunogenicidad Los estudios de seguridad e inmunogenicidad deben ser incluidos dentro de la demostración de biosimilaridad. La FDA reconoce que parte de la evidencia sobre seguridad debe provenir de estudios postaprobación. Sin embargo se deben llevar a cabo los estudios de farmacología clínica, que demuestre que no hay diferencias clínicas importantes entre los dos productos.
  87. 87. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Los patrocinadores deben discutir con la FDA los aspectos del plan de desarrollo de los estudios tempranamente Diseño del estudio Producto de referencia Población a estudio Selección de la dosis Ruta de administración Medición PK Medición PD Comparación Estadística
  88. 88. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Al evaluar PK/PD clínica para el desarrollo de biosimilares hay dos tipo de estudio con una relevancia particular: Diseño de estudio • Estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única es el preferido para evaluación de similitud PK • Especialmente en productos de vida media corta, rapida respuesta PD, baja inmunogenicidad. • Para evaluacion PD multiples dosis es apropiado cuando el efecto es tardio Crossover • Apropiado para productos con vida media larga, o en los cuales dosis repetidas puede generar una respuesta inmune que pueda afectar el resultado de similitud PK/PD • También se recomienda en enfermedades que muestren cambios asociados a la exposición al producto después de un tiempo. Paralelo
  89. 89. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Diseño de estudio Producto de Referencia • Licenciado en US • No licenciado en US Población a estudio • Voluntario Sano Vs Pacientes • Grupo demográfico Seleccion de dosis
  90. 90. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Mediciones Farmacocinéticas Dosis Única Dosis Múltiples AUC 0 -∞ AUC 0 - tau Cmax IV SC C troughss Cmax
  91. 91. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Mediciones Farmacodinámicas Se requiere un PD que refleje el mecanismo de acción del producto Cuando la medida PD tiene un rango dinámico grande y no tiene relación con la concentración se debe complementar con estudio de seguridad e inmunogenicidad antes o posterior a la aprobación. Si la respuesta PD es tardía, debe realizarse estudio de múltiples dosis. La comparación de los marcadores PD entre los productos debe realizarse determinando el AUEC Endpoints clínicos son información adicional de alto impacto para la aprobación.
  92. 92. Conclusiones Comparación rstadística de los resultados PK/PD Criterios que permitan la comparación • Parámetros PK/PD en log Un intervalo de confianza definido para los criterios • FDA recomienda usar métodos estadísticos de equivalencia promedio • Este método provee un calculo de 90% de confianza para el ratio entre las medias de los parámetros comparados Limites aceptables • El intervalo de confianza debe caer sobre limites aceptables. • Los IC y los limites pueden variar entre productos y se discutirá previo al estudio, se recomienda el rango de 80% - 125%- La evaluación de similitud entre los productos se basa en
  93. 93. Desarrollo de datos en Farmacología Clínica Comparación rstadística de los resultados PK/PD La farmacología Clínica juega un papel importante en el desarrollo de un producto biosimilar. Esos estudios son parte de un proceso cauteloso para demostrar la biosimilaridad, agregan la totalidad de la evidencia que la soportan. La aprobación de un biosimilar se basa en la demostración que no hay diferencias clínicas importantes entre ellos La evaluación de similitud entre los productos se basa en
  94. 94. Maria Fernanda Vargas B Residente 1º año Farmacología Clínica
  95. 95. 1. Listado D de la Food and Drugs Act. 2. Derivado de la actividad metabólica de organismos vivos, que tienden a ser significativamente más variables y estructuralmente más complejo que un fármaco de síntesis química.
  96. 96. • SEB: “Biológicos de ingreso posterior”. • Medicamento biológico que ingresa al mercado posterior a una versión previamente autorizada en Canadá, con demostrada similaridad a biológico de referencia.
  97. 97. • Los SEB no son “biológicos genéricos”, por lo cual muchas carácterísticas asociadas con el proceso de autorización y mercadeo usada para estos últimos no aplica. • La autorización de un SEB no es una declaración de equivalencia al producto de referencia.
  98. 98. • Health Canada no avala la sustitución automática de un biológico de referencia por un SEB.
  99. 99. • La extensión de los estudios necesarios para demostrar comparabilidad dependerán de: Naturaleza del producto Disponibilidad de las técnicas analíticas para detectar diferencias potenciales del producto Relación entre los atributos de seguridad y eficacia basado en la experiencia clínica y no clínica
  100. 100. TECNICAS ANALÍTICAS Se optimizarán para maximizar el potencial de detectar diferencias relevantes en las carácterísticas de calidad. Si es necesario se realizará más de una prueba analítica para detectar diferencias SEB vs referencia.
  101. 101. Puntos clave: 1. Propiedades fisicoquímicas: orden estructural superior 2rio, 3rio y 4rio comparables. 1. Actividad biológica: limitaciones por variabilidad.
  102. 102. Cuando las pruebas fisicoquímicas y biológicas de comparabilidad no resultan adecuadas se requerirán estudios clínicos y no- clínicos.
  103. 103. 1. El conocimiento actual de ambos productos es suficiente para predecir que cualquier diferencia en calidad no tendrá impacto adverso en la seguridad y eficacia del SEB. 2. Los Datos Clínicos y no Clínicos generados previamente por el biológico de referencia son relevantes para el SEB. La demostración de Similaridad no significa que la calidad de los dos productos es idéntica, sino que son altamente similares con 2 consecuencias:
  104. 104. In vitro In vivo
  105. 105. In vivo Deben incluir: • Estudios PD en animales relevantes para las aplicaciones clínicas • Por lo menos un estudio de toxicidad a dosis repetida, con duración suficiente para detectar diferencias. • Otras observaciones de seguridad relevantes: p. Ej. Tolerancia local.
  106. 106. No se requieren otros estudios toxicológicos (mutagenicidad, teratogenicidad) para el sometimiento de un SEB al Health Canada
  107. 107. PK Deben tener en cuenta: 1. Vida media de los biológicos. 2. Linealidad de ls parámetros PK. 3. Niveles endógenos y variaciones diurnas de la proteína en estudio. 4. Condiciones y enfermedades a tratar 5. Vía de administración 6. Indicaciones para las que el SEB está aplicando. Sujetos con la condición clínica a tratar con el SEB
  108. 108. PD • Se recomienda que sean agregados marcadores PD a los estudios PK siempre que sea posible. • Los factores PD deben ser seleccionados en base a su relevancia clínica. • Normalmente, se requieren ensayos de eficacia para la demostración de comparabilidad clínica.
  109. 109. • Demostrar eficacia clínica comparable del biosimilar con respecto al referencia. • Se debe utilizar un diseño de equivalencia: confirmar la ausencia de una diferencia entre 2 tratamientos. • En algunos casos puede ser aceptable un estudio de no- inferioridad: un nuevo tratamiento no es menos efectivo (pero no significa que sea superior). • Su objetivo no es demostrar eficacia per se (ya que ésta ha sido demostrada previamente en el referencia), sino investigar si hay diferencias clínicamente significativas entre biosimilar y referencia.
  110. 110. • Dentro del procedimiento para la autorización el aplicante debe presentar una descripción detallada del sistema de farmacovigilancia y el plan de control de riesgos de acuerdo a la legislación actual. • En la identificación definitiva de una reacción adversa por biosimilares es de particular importancia lo relacionado a su manufactura.
  111. 111. Reglamentación medicamentos biotecnológicos - Argentina
  112. 112. ANMAT Organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional Jurisdicción en todo el territorio nacional Tiene competencia en: • Control y fiscalización sobre la sanidad y la calidad de los medicamentos, productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas, elementos de diagnóstico, materiales y tecnologías biomédicas y todo otro producto de uso y aplicación en medicina humana
  113. 113. Disposición 7075 “Medicamento comprende, entre otros, a aquellos de origen sintético, semisintético y a los de origen biológico, cuya diferencia consiste básicamente en que éstos últimos se encuentran compuestos por proteínas, ácidos nucleicos, azúcares o una combinación compleja de esas sustancias o son entidades vivientes tales como células o tejidos o son derivados de éstos, pudiendo ser aislados de una variedad de fuentes naturales de origen humano, animal o microorganismos, u obtenidos por métodos biotecnológicos u otras tecnologías, siendo por ende más complejos de caracterizar, requiriéndose para ello una descripción más detallada de su estructura y de su proceso de manufactura.”
  114. 114. Disposición 7075 Artículo 2 • Especialidades medicinales de origen biológico de uso humano, fabricados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial • Hemoderivados • Productos obtenidos por la vía del ADN recombinante • Anticuerpos monoclonales • Medicamentos biológicos obtenidos a partir de fluidos biológicos o de tejidos de origen animal • Otros
  115. 115. Disposición 7075 Certificado de inscripción Número de identificación del certificado Nombre del producto Forma farmacéutica Presentación (es) Número de registro de la especialidad medicinal Fecha de inscripción en el registro Fecha de vencimiento en el registro Composición (incluye referencias de calidad) Período de validez Condiciones de almacenamiento Titular del registro, país Fabricante(es), país del ingrediente farmacéutico activo (IFA), intermedios, semielaborados y medicamento Indicaciones Contraindicaciones Precauciones Advertencias Resumen técnico del producto
  116. 116. Disposición 7075 • Relación beneficio-riesgo no sea favorable • No se justifica suficientemente la eficacia terapéutica • Medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada, o carezca de calidad adecuada • Datos de la documentación provista por el solicitante resulten erróneos, incumplan las normativas vigentes, resulten inconsistentes yfo no sustenten lo proclamado; • Casos en que la Administración Nacional lo estime pertinente sobre la base de consideraciones de salud pública. Artículo 7 - Solicitud denegada
  117. 117. Disposición 7075 • Índice • Capítulo I • Información administrativa e información de indicaciones • Capítulo II • Resumen de los capítulos siguientes • Capítulo III • Información de calidad: fisico-química, farmacéutica y biológica • Información del ingrediente farmacéutico activo • Información del medicamento • Capítulo IV • Información preclínica • Capítulo V • Información clínica Solicitud (anexo I)
  118. 118. Disposición 7075 – Capítulo I Nombre del medicamento (comercial) Nombre del (los) ingrediente/s farmacéutico activo (s) Forma/s farmacéutica/s Vía/s de administración Clasificación farmacológica Código/s ATC Indicaciones propuestas Potencia, concentración o dosis por unidad posológica Fórmula completa por dosis, unidad de forma farmacéutica o porcentual incluyendo excipientes Origen del/ de los ingredientes farmacéuticos activos Descripción sucinta de fuente de obtención del/ de los ingredientes farmacéuticos activos Presentación (es) que incluya(n) el envase primario y secundario tanto paradispensación al público como para uso hospitalario Contenido por unidad de venta Período de vida útil y condiciones de conservación propuestas para el producto sin reconstituir y reconstituido (rango de temperatura, influencia de humedad y sensibilidad a la luz)
  119. 119. Disposición 7075 – Capítulo I Condición de expendio propuesta Restricciones de uso Acción terapéutica Propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas. Indicaciones Contraindicaciones Advertencias y precauciones Uso en embarazo y lactancia Interacciones e incompatibilidades Efectos secundarios Intoxicación, síntomas, tratamiento de urgencia y antídotos Modo de preparación Posología Rótulos del envase primario Rótulos del envase secundario Prospecto
  120. 120. Disposición 7075 – Capítulo III Estudios de desarrollo farmacéutico •Forma farmacéutica •Componentes •Proceso de producción •Proceso de envase •Período de validez propuesto •Instrucciones de uso
  121. 121. Disposición 7075 – Capítulo III •Por unidad de dosis o por ciento (peso o volumen) Composición cualitativa y cuantitativa del medicamento Ingredientes farmacéuticos activos y otras materias primas Función de cada sustancia en la formulación
  122. 122. Disposición 7075 – Capítulo III Ingrediente farmacéutico activo Diagrama del flujo de producción Materiales de partida • Tejidos animales o vegetales, fluidos, microorganismos, cepas, líneas celulares, plasma o componentes de sangre y organismos multicelulares genéticamente modificados Otros materiales biológicos • Sustratos celulares, medios de cultivo, anticuerpos monoclonales, enzimas, etc. • Fuente, origen y sus especificaciones de calidad
  123. 123. Disposición 7075 Estudios de estabilidad Diagrama del flujo de producción Procedimientos mantenimiento de cadena de frío
  124. 124. Disposición 7075 – Capítulo IV Información preclínica • Información debe adecuarse a Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica • Estudios de toxicidad • Dos especies de animales relevantes
  125. 125. Disposición 7075 – Capítulo IV Evaluación toxicológica de impurezas y contaminantes Determinar reacciones de antigenicidad Según las características del producto Determinar inmunotoxicidad
  126. 126. Disposición 7075 – Capítulo VInformaciónclínica • Propiedades farmacológicas del producto • Eficacia farmacológica e inocuidad • Resultados independientes de estudios • Diseño • Buenas prácticas clínicas • Métodos analíticos
  127. 127. Disposición 7075 – Capítulo VInformación clínicaCaracterísticas de la población estudiada Resultados de eficacia • Evaluación clínica y biológica • Resultados clínicos y biológicos relativos a la seguridad • Evaluación estadística de los resultados • Presentación de resultados clínicos y de laboratorio en forma de tablas. • Discusión y conclusiones • Anexos • Información sobre inmunogenicidad
  128. 128. Disposición 7075 – Capítulo V Estudios clínicos •Fase I •Fase II •Fase III
  129. 129. Disposición 7075 – Capítulo V Información post- comercialización • Reportes espontáneos • Estudios Fase IV Reportes periódicos de seguridad Plan de vigilancia post- comercialización Aparición de eventos/efectos adversos imprevistos asociados con el mismo que pudieran implicar restricciones en su uso.
  130. 130. Disposición 7075 Estudios post- comercialización Número de pacientes expuestos Evaluación de reacciones adversas y de sus notificaciones Estudio de la influencia de los factores fisiopatológicos Estudios de impacto en el Sistema Nacional de Salud
  131. 131. Disposición 7075 Solicitud – Documentación Evaluación de documentación Emisión informe • Información adicional/Aclaraciones Autorización
  132. 132. Biosimilares http://www.osecac.org.ar/documentos/guias_medicas/GPC%202008/Reumatologia/Reu-35%20Biosimilares_v0-13.pdf
  133. 133. Biosimilares - Definiciones Biosimilar OMS y Unión Europea • “Un producto bioterapéutico el cual es similar en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico de referencia ya comercializado” FDA • “Un producto biológico que es altamente similar a un producto bioterapéutico de referencia, a pesar de pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos, y que no muestra diferencias clínicamente relevantes en términos de seguridad, pureza y potencia”.
  134. 134. Disposición 7729 – Artículo 1 Biológico de referencia o comparador Aprobado por alguna Autoridad Sanitaria Reguladora Evidencia de comercialización efectiva Caracterización de perfil riesgo/beneficio
  135. 135. Disposición 7729 – Artículo 2 Solicitud Información fisicoquímica, farmacéutica y biológica Estudios Similar comportamiento en términos de identidad, potencia y perfil de pureza (ejercicio de comparabilidad) Evidencia que permita juzgar similar seguridad y eficacia
  136. 136. Disposición 7729 – Artículo 4 Biosimilar – Comparador Forma farmacéutica, concentración, vía de administración Indicación Autorizado por ANMAT* y comercializado Si el principio activo es aislado • Estudios adicionales  no hay modificaciones (estructura, función, pureza y heterogeneidad)
  137. 137. Disposición 7729 – Artículo 5 Propiedades físico-químicas: estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, proteínas con o sin modificaciones post- transduccionales, así como también el grado de glicosilación y modificaciones N/C terminal, entre otros
  138. 138. Disposición 7729 – Artículo 5 Estudios Preclínicos Clínicos Naturaleza de sustancia activa Relación estructura- función Comportamiento “in vivo” Impurezas Comportamiento post- comercialización de biosimilares Relación entre efectos adversos conocidos y sus características moleculares Objetivo  la similitud o equivalencia entre el medicamento de referencia y el biosimilar, lo cual no sólo se traduce en no inferioridad, sino que también en no superioridad.
  139. 139. Disposición 7729 – Artículo 8 Solicitud Evaluación información Aprobación Ampliación en aporte de datos Aprobación Denegación Garantizar sistema apropiado de vigilancia post-comercialización
  140. 140. Biosimilares
  141. 141. Biosimilares El agente biológico es considerado similar o comparable en eficacia a la droga de referencia ("no inferior" y "No superior") cuando su eficacia se encuentra dentro del intervalo de confianza de 95% de los márgenes predefinidos)
  142. 142. Regulación de medicamentos Biológicos en México
  143. 143. Contexto “Los medicamentos biológicos son moléculas complejas cuyo proceso de elaboración impide replicar con gran exactitud la sustancia original, por lo que no existe una equivalencia ABSOLUTA entre el fármaco original (innovador) y el biocomparable.” EDICAMENTOS BIOCOMPARABLES EN MÉXICO LA POSTURA DEL COLEGIO MEXICANO DE REUMATOLOGÍA, 2012
  144. 144. Contexto • Transición epidemiológica. (Aumento de enf. crónicas y degenerativas). • Adecuado acceso a medicamentos biotecnológicos. • Expiración de patentes de medicamentos biotecnológicos: Desarrollo de fármacos estructuralmente similares y PROBABLEMENTE con eficacia y seguridad comparable a los innovadores. • El reto no está en establecer los requisitos de los medicamentos biotecnológicos innovadores, sino en establecer los requisitos de los medicamentos de entrada subsecuente. (¿Biocomparables?)
  145. 145. Contexto  Los medicamentos biotecnológicos representan un RETO para las autoridades sanitarias. ¿Hay experiencia en la regulación?  Diferencias en el mercado farmacéutico: Medicamentos innovadores VS medicamentos de “entrada subsecuente” ( Expiración de patente + pocos estudios para su aprobación – Bioequivalencia- Perfil de seguridad y eficacia).  La demostración de bioequivalencia de un producto químico suele ser adecuada y suficiente para inferir equivalencia terapéutica, sin embargo esto no aplica para los BIOSIMILARES.
  146. 146. Definiciones Medicamento Biotecnológico: Sustancia producida por medio de biotecnología molecular, con efectos ya sea para la prevención, el tratamiento o la rehabilitación, y presentada en forma farmacéutica. Se identifica como tal dadas su actividad farmacológica y sus propiedades físicas, químicas y biológicas.
  147. 147. Definiciones Biotecnológico biocomparable: Medicamento biotecnológico no innovador, que demuestra ser biocomparable en términos de seguridad, calidad y eficacia con el medicamento biotecnológico de referencia. Biotecnológico de referencia: Medicamento biotecnológico innovador que se utiliza como referencia para el registro de medicamentos biotecnológicos.
  148. 148. Definiciones El MBC (BIOSIMILAR) se desarrolla después de que termina la patente de un fármaco biológico originalmente autorizado (medicamento biológico de referencia) y presenta una actividad similar.  Estudios de biocomparabilidad: Pruebas, ensayos y análisis indispensables para demostrar que un medicamento biotecnológico biocomparable tiene las mismas características de calidad, seguridad y
  149. 149. Evolución de la regulación en México de los medicamentos Biotecnológicos 1990: Reformas para regulara los medicamentos biológicos innovadores 1997: Reforma a la LGS: Contemplación de productos biotecnológicos en general. 1998: Modificación del reglamento de los Insumos para la salud: Requisitos para aprobación (170) 2009: Reforma a la LGS: Bases y principios generales del mercado de los biotecnológicos de entrada subsecuente. (BIOCOMPARABLES) REGLAMENTO MINUCIOSO. APROBACION 2011: Modificación RIS
  150. 150. Marco Regulatorio de los Biocomparables en México Ley General de Salud (Art. 222) Reglamento de insumos para la Salud. (Art. 81,177) Normas oficiales Mexicanas
  151. 151. Marco regulatorio de los Biocomparables en México.  Ley General de la Salud.  Reglamento de Insumos para la salud.  Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.  Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-2012, Etiquetado de medicamentos.  Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.  Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la farmacovigilancia.
  152. 152. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.1. Los medicamentos biotecnológicos de entrada subsecuente se denominan biocomparables, que es un término que los separa claramente del esquema de genéricos de los medicamentos químicos convencionales y que hace referencia al criterio de evaluación adoptado de comparabilidad. 2. Para la aprobación de un biocomparable, es necesario presentar estudios preclínicos y clínicos, pero sólo en la medida en que sean necesarios para demostrar un perfil comparable de calidad, seguridad y eficacia respecto al medicamento innovador de referencia.
  153. 153. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.3. En principio solamente los medicamentos biotecnológicos innovadores pueden ser medicamentos de referencia. Sin embargo, de no existir uno en México, puede usarse un biocomparable previamente registrado en el país. 4. Una vez transcurridos 12 años de la fecha de presentación de la patente del innovador, se podrá presentar una solicitud de medicamento biocomparable y realizar los estudios, pruebas y producción experimental correspondientes, en cuyo caso la autorización sólo se otorgará una vez concluida la vigencia de la patente.
  154. 154. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.5. Los proyectos se presentan primero ante el Comité de Moléculas Nuevas, donde serán estudiados en el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos. 6. En la etiqueta, los biocomparables serán identificados con las siglas MBB (Medicamentos Biotecnológicos Biocomparables) y los innovadores con las siglas MB (Medicamentos Biotecnológicos), y en ambos casos se incluirá la denominación común internacional. 7. En la receta debe anotarse la denominación común internacional y, de manera opcional, la denominación distintiva.
  155. 155. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.8. La venta y el suministro de los medicamentos deberán apegarse a la receta, lo que implica que de colocarse la denominación distintiva, no podrá sustituirse en farmacia. 9. Deberá implementarse la farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos que permita su identificación específica y constante durante todas las etapas del tratamiento. 10. Los establecimientos donde se fabriquen medicamentos biotecnológicos deberán contar con licencia, tener instalaciones apropiadas para los procesos que realicen y áreas separadas para evitar contaminación cruzada. En caso de estar en el extranjero, deberán comprobar la certificación de buenas prácticas de fabricación.
  156. 156. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.11. Se realizarán en México los estudios clínicos para biocomparables cuando así lo indique la autoridad. 12 .Se realizarán en México los estudios clínicos para innovadores cuando se fabriquen en territorio nacional, o cuando así lo indique la autoridad. 13. Para el registro de ambos tipos de medicamentos biotecnológicos, se requiere presentar estudios de inmunogenicidad y reportes de efectos adversos, pero para los biocomparables solamente en la medida en que sean necesarios para demostrar comparabilidad de perfiles.
  157. 157. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables.14. Para medicamentos biocomparables, se detallan los tipos de pruebas toxicológicas que deberán hacerse en animales, las características de los estudios farmacodinámicos y las características mínimas de los estudios clínicos comparativos. 15. Los requerimientos específicos serán definidos caso por caso por la autoridad, pero una vez definidos para un tipo de biocomparable, los requisitos serán publicados para que sean exigidos a los de su misma denominación común internacional, aunque la autoridad podrá cambiarlos, previa publicación, de acuerdo a los avances tecnicocientíficos.
  158. 158. Características Generales del sistema de aprobación de Biocomparables. • 16. Mientras mejor caracterizada esté una sustancia activa y mejor se demuestre su comparabilidad fisicoquímica, menor evidencia clínica se requerirá para la aprobación de un medicamento biocomparable.

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