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Leflunomida farmacologia clinica

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Leflunomida farmacologia clinica

  1. 1. LEFLUNOMIDA Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Farmacología Clínica Universidad de la Sabana
  2. 2. ISOXASOL
  3. 3. LEFLUNOMIDA Profármaco 1998 FDA AR N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina (C12 H9 F3 N202 )
  4. 4. MECANISMO DE ACCIÓN Clin Pharmacokinet 2005
  5. 5. GI OH CYP1A2 N-(4-trifluorometilpentil) 5metilisoxazol – 4 –carboxamina M1 - Teriflunomida (2-ciano-3-hidroxi- N-[4(trifluoromethil)fenill] -2-butenamida) INHIBE LA SÍNTESIS DE PIRIMIDINA A NIVEL MITOCONDRIAL - INH. DE ADN Y ARN
  6. 6. ATP + Glutamina RNA rCTP Fosfato de carbamoil rTMP rUTP Sintetasa Carbamil Fosfato II DNA dUMP rUMP Aspartato de Carbamoil Monofosfato de uridina Monofosfato de Orotidina Dihidroorato Dihidroorato deshidrogenasa Dihidroorato ___________________________ Orato MITOCRONDRIA A771726
  7. 7. Disminución de rUMP en Linfocitos T activos - Disminución de síntesis ADN y ARN ----Inhibición de la proliferación celular Detención del ciclo celular en la fase G1 Interfiere con la adhesión de los linfocitos activados a las células endoteliales de la sinovial. - Disminuye la síntesis de citoquinas inmunosupresoras como (TGF-β) Clin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59.
  8. 8. Otros efectos - Inhibe la tirosin quinasa Inhibe la señalización intracelular Inhibe el factor nuclear kappa B Inhibe la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM-1 y VCAM-1) - Inhibe la expresión de la IL-1 beta - Inhibe la producción de metaloproteasas (MMPs) - Inhibe la síntesis de dUMP Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217.
  9. 9. FARMACOCINÉTICA Clin Pharmacokinet 2005
  10. 10. • Leflunomida • Metabolito activo - A771726 (Hep y GI) • Biodisponibilidad 80% • Conc. plasmática Max 6-12 h • Unión a proteínas A771726 99%
  11. 11. Metabolismo A771726 CYP Glucurónidos de Hidroxi-metil A771726 1A2 2C19 3A4 Ácido trifluorometilanina – N - Oxanilico Orina - Bilis 43% 48% (96h) RECIRCULACIÓN
  12. 12. • Volumen de distribución 0,13L/kg • Vida media 14 a 18 días. • Aclaramiento 20 – 30ml/h • Detectable Meses o años
  13. 13. USOS - REUMATOLOGÍA • Artritis Reumatoidea • Artritis Psoriásica American College of Rheumatology Guidelines2002
  14. 14. PRECAUCIONES CON EL TRATAMIENTO • Niveles de ALT Y AST • Hemograma con recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas. - Antes de iniciar el tratamiento - Cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento - Cada ocho semanas
  15. 15. DOSIS • Carga 100mg vía oral cada día por 3 días • Mantenimiento 10 a 20mg vía oral cada día • Efecto terapeútico 4 – 6 semanas Mejora hasta los 4 - 6 meses lin Ther. 2004 Apr;26(4):447-59
  16. 16. PRESENTACIÓN • TABLETAS 10mg 20mg 100mg
  17. 17. DOSIS EN POBLACIÓN ESPECIAL
  18. 18. Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment • Estudio retrospectivo • Objetivo Evaluar seguridad y adherencia al tratamiento con leflunomida en ancianos con RA o con artritis psoriásica en comparación con los pacientes más jóvenes • Métodos 90 pacientes (80 AR y 10 con A. Psoriásica) (Italianos) 24 meses de seguimiento Dos grupos: <65 años (50) > 65 (40) Toxicidad, DAS 28, Evaluación global del médico. Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.
  19. 19. Leflunomide treatment in elderly patients with rheumatoid or psoriatic arthritis: retrospective analysis of safety and adherence to treatment • Resultados 30 pac (33,3%) interrumpieron LEF 17 pac < 65 a 13 > 65 a 10 Discontinuaron por falta de eficacia 21 discontinuaron por eventos adversos No diferencias entre eficacia o EA • Conclusiones Leflunomida útil y bn tolerado en pacientes ancianos Drugs Aging. 2009;26(5):395-402.
  20. 20. Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a pharmacokinetic and pharmacogenetic study. • Reporte de caso • Paciente de 78 + enfermedad renal terminal en dialisis + Artritis Psoriásica • LEF 10mg/día a los 3 meses 20mg/día • Teriflunomida (met. activo) – 5,2 y 23,2mg/L • Fracción libre 0,36 a 0,71% Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15.
  21. 21. Leflunomide for inflammatory arthritis in endstage renal disease on peritoneal dialysis: a pharmacokinetic and pharmacogenetic study. • Eficacia confirmada Disminución de dosis de prednisolona de 20mg a 6mg Actividad de enfermedad DAS28 5,46 y disminuyó a 4.03 Mejoría de la discapacidad Eventos adversos no relacionados con leflunomida Eficaz y seguro en falla renal en dialisis, no requiere ajuste Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):e15
  22. 22. Leflunomide in dialysis patients with rheumatoid arthritis--a pharmacokinetic study • Eliminación dialítica del metabolito activo de la leflunomida, teriflunomida (A77-1726), es insignificante. • La leflunomida se puede utilizar en pacientes con AR en diálisis sin ninguna modificación de dosis Clin Rheumatol. 2013 Feb;32(2):267-70
  23. 23. INTERACCIONES • Acenocumarol – Warfarina Aumenta el efecto anticoagulante • Bleomicina – Clorambucil - Corticotropina Aumenta toxicidad hematológica • Rifampicina Aumenta el efecto de la leflunomida • Vincristina Aumenta el riesgo de toxicidad Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18
  24. 24. INTERACCIONES • • • • • • • • Adalimumab, Etanercept, Golimumab Anakinra, tocilizumab. Azatioprina Vacunas vivas (BCG, antrax, DPT, Hep. A y B, Papiloma virus) Ciclosporina Metotrexate Micofenolato Tacrolimus Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6. Epub 2007 May 18
  25. 25. EVENTOS ADVERSOS
  26. 26. HEPÁTICOS • • • • Hepatotoxicidad Dosis dependiente Por A771726 Elevación de enzimas hepáticas 2 U/L al año. • Elevación > 3v el valor normal (1,5 – 4,4%) • + Metotrexate aumenta riesgo 50% Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55
  27. 27. HEPÁTICOS • 2001 EMEA alerta potencial daño hepático severo Defensa al consumidor: LEF 150 eventos hepáticos severos, 56 Hx y 22 muertes • FDA revisó casos de toxicidad y comparó con DMARs Sin evidencia en el exceso de riesgo comparado con otros DMARs Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217
  28. 28. HEPÁTICOS • Si ALT (SGPT) 2 o 3 v, LS del RN Disminuir la dosis de 20 mg a 10 mg Realizar control de la función hepática semanal. • Persistencia del aumento de los niveles de ALT (SGPT) de más de 2v veces LS o elevaciones de más de 3v LS Suspender leflunomida e iniciar período de lavado. Monitorización de enzimas hepáticas hasta normalización Colestiramina 8g por 11 días Niveles plasma < 0,02mg/L a los 14 días Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  29. 29. TOXICIDAD GI • • • • • • • Diarrea 17 – 32% Nauseas 10% Anorexia 7% Estomatitis aftosa Dolor GI 5% Vómitos 2% Colitis ulcerosa – enf. de Crohn < % Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  30. 30. DERMATOLÓGICA • • • • • Alopecia reversible 8 - 16% Rash 10% Prurito 5% Dermatitis exfoliativa 3% Sindrome de Stevens Johnson, parapsoriasis y necrosis epidermica tóxica o eritema multiforme. Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  31. 31. HEMATOLÓGICOS • Supresión de médula ósea en casos severos. • Leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia • Pancitopenia < %. Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  32. 32. RESPIRATORIOS • Neumonitis intersticial • Infecciones del tracto respiratorio superior Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  33. 33. OTROS • Pérdida de peso • Hipertensión 2 - 18% Toxicol. 2007 Nov-Dec;24(3-4):310-6
  34. 34. EMBARAZO • Teratogénico
  35. 35. CONTRAINDICACIONES • • • • • • Insuficiencia hepática Inmunodeficiencia grave (SIDA) Afectación de médula ósea Infecciones graves Hipoproteinemia severa Lactancia o plan de embarazo Rev Esp Reumatol 2002;29(3):102-104
  36. 36. POLIMORFISMOS
  37. 37. POLIMORFISMOS • CYP1A2 • CYP2C19 • CYP2C9 DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  38. 38. Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis patients • Objetivo Investigar si polimorfismos genéticos de CYP1A2 , CYP2C19 y CYP2C9 influyen en la toxicidad leflunomida • Metodología 105 pacientes con AR. Determinación de alelos CYP1A2*1F, CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.
  39. 39. Genetic polymorphism of CYP1A2 and the toxicity of leflunomide treatment in rheumatoid arthritis patients • Resultados Pacientes con CYP1A2*1F genotipo CC tenían un riesgo 9,7 v > para toxicidad por leflunomida que pacientes CYP1A2*1F alelo A (P = 0,002, OR = 9.708 , IC 95% = 2,276 a 41,403) No asociación significativa entre genotipos CYP2C19 y 2C9 • Conclusión El alelo CYP1A2*1F esta asociado con mayor toxicidad de leflunomida en pac. con AR Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:871–876.
  40. 40. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • CYP1A2 y CYP2C19 involucrados en la transformación de la leflunomida a metabolito activo A77 1726 • Objetivo Investigar si PMF en CYP1A2 y CYP2C19 influyen en la farmacocinética de la leflunomida, la respuesta al tratamiento y la aparición de reacciones adversas a medicamentos DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  41. 41. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • 67 pacientes con AR, 4 con poliartritis y psoriasis tratados con leflunomida • Aclaramiento de A77 1726 fue 71 % > en los portadores del alelo CYP2C19 * 2 • No modifica toxicidad, pero si rta al tratamiento DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  42. 42. Investigation of the Influence of CYP1A2 and CYP2C19 Genetic Polymorphism on 2-Cyano-3-hydroxy-N-[4 (trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide (A77 1726)Pharmacokinetics in Leflunomide-Treated Patients with Rheumatoid Arthritis • Pacientes con PCR >8,5mg/L, tuvieron concentración plasmática 49,7 - 39,0 mg/L PCR <8,5mg/L, concentración plasmática 24,8 – 13,7 mg/L (p:0,015) DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 37:2061–2068, 2009
  43. 43. Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis • Estudio de cohorte retrospectivo • Polimorfismos: CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*17 (rs12248560), ABCG2 421C > A(rs2231142), CYP1A2*1F (rs762551) y DHODH 19C > A ( rs3213422 ) Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  44. 44. Polymorphisms in cytochrome P450 2C19 enzyme and cessation of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis • ABCG2 genotipo se asocia con la diarrea . • Fenotipo CYP2C19 se asocia con la toxicidad • CYP2C19 intermedia y metabolizadores lentos tienen concentraciones teriflunomida inferiores = Bajo beneficio Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  45. 45. Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid arthritis • Determinar si variaciones en el gen que codifica DHODH, podrían ser biomarcadores que podrían utilizarse para racionalizar el suministro de este fármaco. • 6 haplotipos en DHODH en 56 pacientes con AR + LFM • Rta clínica Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  46. 46. Association of DHODH haplotype variants and response to leflunomide treatment in rheumatoid arthritis • Un haplotipo DHODH seis se asoció con una respuesta terapéutica reducida (p = 0,008). • Una variante funcional puede predisponer a la reducción de la eficacia de leflunomida. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R163
  47. 47. ESTUDIOS EVENTOS ADVERSOS
  48. 48. Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and methotrexate. • Objetivo Evaluar la incidencia de toxicidad hepática en pacientes con AR activa utilizando LEF + MTX, comparado con MTX en monoterapia • Métodos: Febrero – septiembre / 2009 97 pacientes en Hx Brasíl Hepatotoxicidad: aumento de al menos 2v el límite superior normal de las enzimas hepáticas Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144
  49. 49. Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients using combination therapy with leflunomide and methotrexate. • Resultados Incluyeron 71 pacientes 36,6% = 20-25mg/sem MTX 63,4 = 20-25 mg/sem MTX + 20 mg/día de LEF MTX + LEF: 11,1% niveles alterados de enzimas hepáticas MTX: 11,5% niveles alterados de enz. Hepáticas • Conclusión: MTX + LEF generalmente seguro Rev Bras Reumatol 2011;51(2):138-144
  50. 50. Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs. • Objetivos Prevalencia de ansiedad, depresión e ideación suicida en pacientes con AR y fármacos de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado. • Métodos 105 pacientes con AR y T/to (MTX, LEF, HCQ, Biolog.) Entrevista neuropsiquiátrica internacional Escala de Beck para ideación suicida Escala de ansiedad y depresión Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.
  51. 51. Anxiety, depression and suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis in use of methotrexate, hydroxychloroquine, leflunomide and biological drugs. • Resultados Leflunomida y metotrexate puntuaciones mas bajas de ideación suicida Leflunomida menos deterioro mental que otros grupos Biológicos mayor puntuación en todas las escalas Compr Psychiatry. 2013 Nov;54(8):1185-9.
  52. 52. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy • 45 mujeres embarazadas entre 1999 y 2009 16 expuestas durante el 1er trimestre 29 expuestas antes de la concepción • 2 RN con malformaciones de las madres que estuvieron expuestas durante el embarazo American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085– 2094
  53. 53. Pregnancy Outcome in Women Exposed to Leflunomide Before or During Pregnancy American College of Rheumatology Vol. 64, No. 7, July 2012, pp 2085– 2094
  54. 54. ESTUDIOS EFICACIA Y COMPARATIVOS
  55. 55. Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials • Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en comparación con placebo, el MTX y SFZ en monoterapia de AR AR. • 7 ECC-A 2.861 pacientes 1.432 leflunomida 312 placebo 133 SFZ 922 MTX • No diferencias significativas entre los efectos del tratamiento con leflunomida y metotrexato. • Monoterapia leflunomida más eficaz que el placebo POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2012; 122
  56. 56. Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis • ECC aleatorizado, doble ciego • Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la leflunomida en paciente con A. Psoriásica activa y psoriasis. • Métodos 190 pacientes 100mg por 3 días carga – 20mg/ día oral por 24 sem (LFM vs Plac) Criterios de rta a la A. Psoriásica, eficacia y seguridad • Resultados – semana 24 56/95 pac con LFM respondedores 27/91 pac con Placebo responedores American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950
  57. 57. Efficacy and Safety of Leflunomide in the Treatment of Psoriatic Arthritis and Psoriasis • Resultados Leflunomida mejora criterios ACR y severidad de psoriasis EA: diarrea, aumento de ALT • Conclusión LFM eficaz en el t/to de A. Psoriásica Alternativa segura American College of Rheumatology Vol. 50, No. 6, June 2004,1939–1950
  58. 58. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  59. 59. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF • Objetivos • Valoración tasa de respuesta DAS28, en la seguridad de la monoterapia y de la seguridad del tratamiento combinado. • Resultados después de un año de tratamiento 71% de los pacientes iniciales mantuvieron el tratamiento 25% presentó actividad baja de la enfermedad - DAS28 menor de 3,2. 13% presentaba criterios de remisión de la AR (DAS28 < 2,6) J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  60. 60. Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its Efficacy RELIEF • Los efectos adversos No diferentes a los descritos en la literatura • Proporción de pacientes que permanecieron con el tratamiento: Mayor que la observada en los estudios previos con metotrexato y sulfasalazina. Las alteraciones de la función hepática fueron disminuyendo a lo largo del estudio, y no se observaron efectos secundarios graves ni hematológicos ni cutáneos J Rheumatol 2001;28(Suppl 63):105.
  61. 61. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2003 ;42:1322-8.
  62. 62. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis • Duración del estudio 24 meses • Resultados Lelunomida y metotrexato fue bien tolerado durante las 48 semanas del estudio. La ausencia de una dosis de carga parece reduce incidencia de diarreas, náuseas y elevaciones de enzimas hepáticas. • LEF + MTX eficaz en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato en monoterapia. • 6 meses del estudio: Disminución de la elevación de enzimas hepáticas, comparado con los primeros 6 meses, en los pacientes que se mantuvieron con el tratamiento combinado . 10 Arthritis Rheum 2003;42:1322-8.
  63. 63. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing • Revisión sistemática • Leflunomida es comparable al metotrexato , pero mejor que la sulfasalazina a los 24 meses en un solo estudio • Tolerancia más alta que la tasa de retiros esperados debido a la toxicidad y la falta de eficacia en comparación con metotrexato. Drug Saf. 2009;32(12):1123-34
  64. 64. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing • Eventos adversos reportados Malestar GI, hipertensión, dolor de cabeza, hepatotoxicidad, pérdida de cabello, predisposición a la infección y la neuropatía periférica. • Incidencia de EA GI para leflunomida es similar a la sulfasalazina, pero superior a los observados con metotrexato. • La leflunomida en combinación con metotrexato o sulfasalazina es un régimen eficaz • El metabolito activo de la leflunomida es teratogénica en estudios en animales. Drug Saf. 2009;32(12):1123-34
  65. 65. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Estudio multicéntrico, transversal, restrospectivo. • 25 reumatólogos • Análisis comparativo para LFN, MTX, LFN + MTX, no LFN ni MTX. J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  66. 66. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Resultados 2.975 pacientes, 74 % M , 26 % V , Edad media 62 a MTX en monoterapia - 52,2 % LEF monoterapia 7,3% MTX más LEF 13.9 % No MTX ni LEF 26.6 %. Enfermedad hepática: 8.1 % de los pacientes MTX en monoterapia – 12% LEF monoterapia – 16% MTX más LEF – 19% No MTX ni LEF 14% J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  67. 67. The SMILE study -- safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. • Resultados Neutropenia MTX en monoterapia – 2,3% LEF monoterapia – 5,5% MTX más LEF – 3,9% No MTX ni LEF 4,2% • Conclusión: MTX + LFN bien tolerado, EA similares a monoterapia o T/to con otro grupo de DMARs J Rheumatol. 2013 Mar;40(3):228-35 .
  68. 68. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis • ECC aleatorizado • Eficacia y seguridad del MTX y LFM en AR juvenil • Pacientes 3 – 17 años T/to MTX (0,5mg/kg max 25mg) o LFM 10mg/día 16sem Seguido de 32 semanas Evaluación ACR pedíatrico + % del índice de mejoría cada 4 sem (16s) cada 8 semanas (32s) N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  69. 69. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis • 94 pacientes 86 completaron 16 semanas 70 pac. 32 sem • 16 semanas – 48 semanas 89 vs 68% - MTX vs LFM (ACR pedi) 52,8 vs 44,4 % (% de índice de mejoría) • EA: Síntomas GI, cefalea, nasofaríngeos. Aumento de transaminasas > en MTX • > mejoría clínica con MTX. N Engl J Med 2005;352:1655-66.
  70. 70. GRACIAS

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