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Fibrinolisis

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Fibrinolisis

  1. 1. FIBRINOLISIS Y CONTROL DE LA COAGULACIÓN LAURA ISABEL PÁRAMO DÍAZ UNIVERSIDAD DE LA SABANA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
  2. 2. FIBRINOLISIS • Conversión de la fibrina a sus productos de degradación por la acción de la plasmina. • Es regulada de forma especifica por activadores, inhibidores, y cofactores. • Debe estar integrado con reacciones de coagulación para la formación oportuna y disolución de coágulos de sangre.
  3. 3. La fibrinolísis: Disolución de coágulos previene el depósito de fibrina en el vaso o e una cicatriz Destrucción del coágulo (fibrinolísis) Activador tisular y activador tipo urocinasa residuos de lisina
  4. 4. FACTORES INTRINSECOS - Factor XII - Precalicreina - CAPM Arginina 560 y valina 561
  5. 5. TAFI
  6. 6. PLASMINOGENO • Proenzima de síntesis hepática • Vida media 2 días • Cadena única de 791 aminoacidos se entrecruzan por 24 puentes disulfuro
  7. 7. • Péptido de activación previa • Kringles 5 dominios en forma de asa • La plasmina contiene una proteasa de serina típica tríada catalítica (His602, Asp645, y Ser740) PLASMINOGENO
  8. 8. PLASMINOGENO • Dominios de unión a la lisina: • Fibrina • Receptores de superficie celular • Inhibidor de la plasmina α 2
  9. 9. PLASMINA • La activación del plasminógeno resultados de la división de un solo enlace peptídico Arg Val en la posición 560-561. • Da lugar a la proteasa activa  plasmina • Presenta amplia especificidad de sustrato
  10. 10. FUNCIONES FISIOLOGICAS • Ratones con deficiencia en plasminogeno • Embriogenesis y desarrollo normal • Predisposición a la trombosis • Humanos • Mucositis leñosa • Trombosis macrovascular (raro) ESENCIAL PARA L A HOMEOSTASIS DE LA FIBRINA
  11. 11. ACCIÓN FIBRINOLÍTICOS DE PLASMINA
  12. 12. ACTIVADORES DEL PLASMINOGENO Activador tisular del plasminógeno (t-PA) • Es el principal activador del plasminogeno • Sintetizado por células endoteliales • Vida media: 5 min • 527 aminoacidos
  13. 13. • Cinco dominios estructurales • Fibronectina • Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico • Dos estructuras "kringle" homólogas a las de plasminógeno, • Un dominio de serina proteasa (tríada catalítica: His322, Asp371, Ser478) t-PA
  14. 14. t-PA • Liberación depende de: trombina, histamina, bradiquinina, epinefrina, acetilcolina, arginina, vasopresina , gonadotropinas. • En presencia de fibrina la eficiencia catalítica aumenta.
  15. 15. Uroquinasa (u-PA) • Se sintetiza por las células endoteliales activadas, macrófagos, células epiteliales renales, y algunas células tumorales. • 411 aminoacidos • Vida media: 8 min • Liberación: inflamación y transformación neoplásica
  16. 16. Uroquinasa (u-PA) • Dominio similar al factor de crecimiento epidérmico • Una estructuras "kringle" • Un dominio de serina proteasa (His204Asp255, Ser356)
  17. 17. Uroquinasa (u-PA) • Se producen dos cadena de u-PA: • Alto PM (Mr 54.000): une al receptor de u-PA • Bajo PM (Mr 33.000) • Tiene mucho menor afinidad por la fibrina que el t-PA. • Activador del plasminógeno eficaz tanto en la presencia y en la ausencia de fibrina
  18. 18. FUNCIÓN FISIOLOGICA DE LOS ACTIVADORES • HTA y ERC  Anomalías del mecanismo de liberación de t-PA • Ratones: • Prolapso rectal, ulceras que no cicatrizan y caquexia, con extensos depósitos de fibrina • Disminución en la tasa de lisis de trombos. ESENCIAL PARA L A LISIS DEL TROMBO
  19. 19. ACTIVADORES ACCESORIOS • Proteasas de la vía intriseca de la coagulación son capaces de activar el plasminogeno directamente • Factor XIa y XIIa • <15% de la activación total
  20. 20. INHIBIDORES DEL PLASMINOGENO
  21. 21. Inhibidor de plasmina (α 2 PI) • Se sintetiza principalmente en el hígado y es un componente de los gránulos plaquetarios • Vida media: 2.5 días • 452 aminoacidos a) Inactivación rápida de la plasmina b) Interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrina c) Unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más resistente a la acción de la plasmina
  22. 22. Inhibidores del activación del plasminogeno (PAI-1) • PAI-1 es el inhibidor fisiológico más importante y de más rápido efecto tanto t-PA y u-PA. • liberada por : células endoteliales, monocitos, macrófagos, hepatocitos, adipocitos y plaquetas. • Estimulada por : citocinas, factores de crecimiento, y las lipoproteínas comunes a la respuesta inflamatoria global
  23. 23. Inhibidores del activación del plasminogeno (PAI-2) • Produce en la placenta • Niveles elevados durante el embarazo • Inhibe tanto dos cadenas t-PA y dos cadenas u- PA
  24. 24. Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) • Es una carboxipeptidasa plasmatica dependiente de Zinc, con especificidad para arginina carboxi-terminal y residuos de lisina. • Se produce en el hígado y las plaquetas • Molécula inestable • Vida media de 8 min a T°: 37°
  25. 25. • Potente inhibidor del fibrinogeno • Disminuye la fibrinólisis mediante el clivaje de arginina y lisina del extremo carboxiterminal de la fibrina y limita tanto la unión con el plasminógeno como la formación de plasmina. • Activado: Trombina, trombina-trombomodulina, trombina-TAFI y plasmina. • Inhibido por la proteina C ctivada Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI)
  26. 26. Inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) • Vinculo entre la coagulación y la fibrinolisis
  27. 27. RECEPTORES • KGLGT y residuo de aspartato aguas abajo KGLGT y residuo de aspartato
  28. 28. REGULACIÓN DE LA COAGULACIÓN • En la Hemostasis normal los factores anticoagulantes como los procoagulantes deben interactuar con los componentes vasculares, superficie celular (endotelio) y plaquetas.
  29. 29. PROTEINA C • Zimogeno dependiente de vitamina k de síntesis hepática • En • fecto anticoagulante natural • Inactivación del factor VIIIa y Va • Promueve la fibrinólisis inhibiendo el inhibidor del activador del plasminogeno • Efecto citoprotector • Actividad antiinflamatoria y antiapoptotica • Receptor endotelial de PC y receptor activado por proteasas. • Residuos acido γ-carboxiglutámico  sitio de unión a fosfolipidos de membrana, trombomodulina.
  30. 30. ACTIVACIÓN DE PROTEINA C • Unión al complejo trombomodulina/trombina y EPCR • Dipéptido de Lys 198 y Arg 199 se retira
  31. 31. EFECTO ANTICOAGULANTE • Interacciones altamente específicas con los factores Va y VIIIa • Escisión en dos Arg- que contienen enlaces peptídicos en los factores Va y VIIIa
  32. 32. PROTEINA S • Sintetizada por los hepatocitos, células de neuroblastoma, células de riñón, testículo, los megacariocitos y células endoteliales α-gránulo plaquetas s. • Proteína precursora de 676 aminoácidos • Cofactor para que la proteina C • Unión a C4b.
  33. 33. ANTROMBINA III • Se sintetiza en el hígado • Glucoproteina de 432 aminoacidos • Familia de inhibidores de la proteasa serina (serpinas) • Antitrombina puede neutralizar todas las proteasas de la coagulación: • Inhidor especifico de la trombina • Puede inhibir factor Ixa, Xa, Xia y XIIa
  34. 34. GRACIAS…

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