Antibioticos. farmacologia clinica

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Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica. Campus Biomédico. Universidad de La Sabana. Colombia, Sur América

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Antibioticos. farmacologia clinica

  1. 1. UNIVERSIDAD DE LA SABANA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA ANTIBIOTICOS FARMACOLOGIA CLINICA
  2. 2. Antimicrobianos PK/PD Julio César García Casallas QF MD Msc. Medicina Interna Farmacología Clínica Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica www.evidenciaterapeutica.com USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
  3. 3. CASO 1 • Paciente en sexta década de la vida, quien ingresa remitida por episodios sincopales con ritmo de bloqueo AV completo, requiere implante de marcapaso transvenoso, con evolución clínica tórpida en la UCI, leucocitosis, cayademia, PCR elevado, picos febriles (39C), por lo que se considera descartar bacteriemia asociada a dispositivo implantado. Se solicitan hemocultivos, los cuales reportan Hem 1 y 2 positivos para Gram (-), con reporte de albumina 2,1 mg/dl, Cr 0,74, BUN 18. REFLEXION: CONSIDERA AJUSTE DE LA DOSIS DEL ANTIBIOTICO ELEGIDO: • A. SI, DISMINUIR • B. SI, AUMENTAR • C. NO
  4. 4. CASO 2 • Paciente de 25 años refiere que hace 15 días tuvo un accidente de tránsito por lo cual requirió ventilación mecánica por 5 días. Al 8 día de estar internado el paciente comenzó a manifestar fiebre cuantificada en 40C, disnea de medianos esfuerzos, dolor pleurítico izquierdo intensidad 6 de 10, expectoración purulenta y hemoptoica, con taquicardia, normotenso, con opacidad basal izquierda en la Rx Tórax. REFLEXION: DISPONE DE 2 ANTIBIOTICOS CON ADECUADO ESPECTRO, CUAL ESCOGERIA: • A. AB CON BAJO VOLUMEN DE DISTRIBUCION • B. AB CON ALTO VOLUMEN DE DISTRIBUCION • C. NO IMPORTA EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION
  5. 5. CASO 3 • Paciente de 58 años de edad femenina quien cursa un cuadro clínico de 48 horas de evolución de fiebre no cuantificada, taquicardia, taquipnea. Así mismo la paciente refiere dolor tipo ardor en miembro superior derecho (antebrazo) asociado a esto refiere calor, rubor. Sin antecedentes previos. Miembro superior derecho lesión aproximada de 15 cm x 4cm con induración sin zona de resistencia. Eco de TCS negativo para colección. REFLEXION INICIA AB IV, 48 HORAS DESPUES DESEA DAR SALIDA CON AB ORAL, EL AB ESCOGIDO DEBE TENER: • A. BAJA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA • B. INTERMEDIA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA • C. ALTA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
  6. 6. CASO 4 • Paciente femenina, 55 años de edad, con antecedente de diabetes mellitus tipo 2, quien consulta por presentar 1 semana de evolución de
  7. 7. CASO 4 • El cultivo de tejido reporta Proteus mirabilis: • REFLEXION INICIA CIPROFLOXACINA, CUAL DEBE SER LA DOSIS: • A. 200 MG IV C/12 H • B. 400 MG IV CADA 12 H • C. 400 MG IV CADA 8 H • D. NO UTILIZAR, ES RESISTENTE IMIPENEM SENSIBLE < =1 AZTREONAM SENSIBLE < = 4 CIPROFLOXACINA SENSIBLE < =1 PIPERACILINA/TAZOBA CTAM SENSIBLE < =16 AMIKACINA SENSIBLE 16 GENTAMICINA RESISTENTE > = 16 AMPICILINA RESISTENTE > =32 CEFALOTINA RESISTENTE > =64 CEFOTAXIME RESISTENTE > =64 CEFEPIME RESISTENTE > =64 MEROPENEM SENSIBLE < = 0.25 AMOXICILINA/ ACIDO CLAVULÁNICO INTERMEDIO 16 AMPICILINA/SULBACTA M RESISTENTE > =32 CEFTRIAXONA RESISTENTE > =64 CEFUROXIMA- SODIO RESISTENTE > =64 TRIMETOPRIM/ SULFAMETOXAZOLE SENSIBLE < =20 CEFUROXIMA- ACETIL RESISTENTE > =64 CEFTAZIDIMA RESISTENTE 16
  8. 8. INTRODUCCION
  9. 9. [RECEPTOR] FARMACOCINÉTICA TEJIDO PLASMA BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN ORINA HECES/BILIS ADMINISTRACIÓN L A D M E FARMACODINÁMIA UNIÓN RECEPTOR EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO DEGRADACIÓN INTRACELULAR UNIÓN COMPETITIVA
  10. 10. Penicilina: inhibe síntesis de pared.
  11. 11. Espectro de acción de varios antimicrobianos
  12. 12. Dosis de Fármaco Concentración de fármaco libre en el agua extracelular Concentración de fármaco en el sitio de acción Ocupación del receptor Intensidad del efecto farmacológico BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática METABOLITOS - inactivos - activos EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa Absorción
  13. 13. Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible f MEDICAMENTO FARMACO Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.
  14. 14. Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h) Concentraciónplasmática(µg/ml) Concentración al pico (Cmax) Tiempo al pico de la Concentración (tmax) Área bajo la curva De la Conc. Vs Tempo (AUC) Vida media de eliminación (t1/2)
  15. 15. Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo después de la administración (h) Concentraciónplasmática(µg/ml) Volumen de distribución (Vd) Depuración Cl t1/2 AUC
  16. 16. BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Biodisponibilidad = {AUCoral / AUC i.v. } x 100 AUC oral AUC i.v. Fármaco i.v. Fármaco p.o. ConcentraciónPlasmática Tiempo
  17. 17. Biodisponibilidad oral Fármaco % f Ácido Valproico 100 1 Ampicilina 35 0.35 Amoxicilina 70 0.7 Dicloxacilina 75 0.75 Clindamicina 90 0.9 Ciprofloxaciona 95 0.95
  18. 18. Tiempo necesaria para que la mitad del farmaco sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % del farmaco presente en el cuerpo en un momento dado. Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:
  19. 19. Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 5 t1/2 - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 C VT
  20. 20. Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6
  21. 21. UnionA Proteinas
  22. 22. Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea. Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0 Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)
  23. 23. DISTRIBUCION : RESUMEN a) ALTO Vd: a los órganos más afines b) BAJO Vd: en sangre Left atrium Left v entric le Right atrium Right v entric le Heart A orta P ulm onary artery P ulm onary v eins Lung Hepatic v ein Hepatic artery P ortal v ein Liver Capillaries of gas trointes tinal trac t Large intestines S mall intestines Kidney Renal artery Renal v ein Innom inate v ein Innom inate artery J ugular v ein Carotid artery S ubc lav ian artery Fem oral v ein Inferior v ena c av a Iliac artery CARDIOVASCULAR SYSTEM A lv eolar c apillaries IC 40% IT 15% IV 5% COMPARTIMENTOS
  24. 24. Farmacocinética y Actividad antimicrobiana exitosa • C. MAX/CMI • ABC 24 h / CMI • T > CMI
  25. 25. CMI C. máx. tiempo [ATB] ABC Parámetros PK-PD Cmáx./CMI90 ABC24h/CMI90 C. máx. ABC T>CMI90 Mayor de 12 FQ:Mayor de 125 V: Mayor de 400 F: Mayor de 11.5 30%: PN 40%: CF 50%: CPN
  26. 26. Fluoroquinolonas 400 mg EV cada 12 horas: ABC/CIM: 12.7/1 = 12,7 Cmax/CIM: 4.56/1 = 4.56 400 mg EV cada 8 horas: ABC/CIM: 32.9/1 = 32.9 Cmax/CIM: 4.07/1 = 4.07
  27. 27. Fluoroquinolonas
  28. 28. Fluoroquinolonas
  29. 29. Fluoroquinolonas
  30. 30. Fluoroquinolonas
  31. 31. Fluoroquinolonas
  32. 32. Farmacocinética Dosis
  33. 33. Farmacocinética Dosis
  34. 34. Efecto Post-antibiótico
  35. 35. Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características: I.V. • Esquema de administración • Dosis de carga Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t1/2 = 8 h APLICACION DE CONCEPTOS
  36. 36. APLICACION DE CONCEPTOS 70 Kg • Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g Cmax = 80 mg/Lt Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg t1/2 = 8 h Cp= Vad/Cl Vad= Cp * Cl Vad= 50 mg/L * Ke*Vd t1/2= 0.7/ Ke Ke= 0.7/t1/2 Ke= 0.7/8 h Ke= 0.0875 h-1 Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kg Vad= 50 mg/L * 0.2625 L/h Kg Vad= 13.1 mg/kg /h Vad= 918 mg/h Vad= 22 g en 24 h en infusión continua Dosis= 2.8 g c/8h • Esquema de administración
  37. 37. CASO 1 • Paciente en sexta década de la vida, quien ingresa remitida por episodios sincopales con ritmo de bloqueo AV completo, requiere implante de marcapaso transvenoso, con evolución clínica tórpida en la UCI, leucocitosis, cayademia, PCR elevado, picos febriles (39C), por lo que se considera descartar bacteriemia asociada a dispositivo implantado. Se solicitan hemocultivos, los cuales reportan Hem 1 y 2 positivos para Gram (-), con reporte de albumina 2,1 mg/dl, Cr 0,74, BUN 18. REFLEXION: CONSIDERA AJUSTE DE LA DOSIS DEL ANTIBIOTICO ELEGIDO: • A. SI, DISMINUIR • B. SI, AUMENTAR • C. NO
  38. 38. CASO 2 • Paciente de 25 años refiere que hace 15 días tuvo un accidente de tránsito por lo cual requirió ventilación mecánica por 5 días. Al 8 día de estar internado el paciente comenzó a manifestar fiebre cuantificada en 40C, disnea de medianos esfuerzos, dolor pleurítico izquierdo intensidad 6 de 10, expectoración purulenta y hemoptoica, con taquicardia, normotenso, con opacidad basal izquierda en la Rx Tórax. REFLEXION: DISPONE DE 2 ANTIBIOTICOS CON ADECUADO ESPECTRO, CUAL ESCOGERIA: • A. AB CON BAJO VOLUMEN DE DISTRIBUCION • B. AB CON ALTO VOLUMEN DE DISTRIBUCION • C. NO IMPORTA EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION
  39. 39. CASO 3 • Paciente de 58 años de edad femenina quien cursa un cuadro clínico de 48 horas de evolución de fiebre no cuantificada, taquicardia, taquipnea. Así mismo la paciente refiere dolor tipo ardor en miembro superior derecho (antebrazo) asociado a esto refiere calor, rubor. Sin antecedentes previos. Miembro superior derecho lesión aproximada de 15 cm x 4cm con induración sin zona de resistencia. Eco de TCS negativo para colección. REFLEXION INICIA AB IV, 48 HORAS DESPUES DESEA DAR SALIDA CON AB ORAL, EL AB ESCOGIDO DEBE TENER: • A. BAJA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA • B. INTERMEDIA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA • C. ALTA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
  40. 40. CASO 4 • Paciente femenina, 55 años de edad, con antecedente de diabetes mellitus tipo 2, quien consulta por presentar 1 semana de evolución de
  41. 41. CASO 4 • El cultivo de tejido reporta Proteus mirabilis: • REFLEXION INICIA CIPROFLOXACINA, CUAL DEBE SER LA DOSIS: • A. 200 MG IV C/12 H • B. 400 MG IV CADA 12 H • C. 400 MG IV CADA 8 H • D. NO UTILIZAR, ES RESISTENTE IMIPENEM SENSIBLE < =1 AZTREONAM SENSIBLE < = 4 CIPROFLOXACINA SENSIBLE < =1 PIPERACILINA/TAZOBA CTAM SENSIBLE < =16 AMIKACINA SENSIBLE 16 GENTAMICINA RESISTENTE > = 16 AMPICILINA RESISTENTE > =32 CEFALOTINA RESISTENTE > =64 CEFOTAXIME RESISTENTE > =64 CEFEPIME RESISTENTE > =64 MEROPENEM SENSIBLE < = 0.25 AMOXICILINA/ ACIDO CLAVULÁNICO INTERMEDIO 16 AMPICILINA/SULBACTA M RESISTENTE > =32 CEFTRIAXONA RESISTENTE > =64 CEFUROXIMA- SODIO RESISTENTE > =64 TRIMETOPRIM/ SULFAMETOXAZOLE SENSIBLE < =20 CEFUROXIMA- ACETIL RESISTENTE > =64 CEFTAZIDIMA RESISTENTE 16
  42. 42. Conclusiones
  43. 43. Antimicrobianos Farmacología Clínica y Terapéutica
  44. 44. Cefalosporinas Historia Química Clasificación Mecanis mo de acción Espectro de acción Farmacodinamia Efectos adversos Dosis
  45. 45. HISTORIA • 1945 Descubre • Giuseppe Brotzu. • Acremonium chrysogenum • Tres sustancias-cefalosporina P, N, y C. • 1964 Cefalotina DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  46. 46. • Derivados semisintèticos de la cefalosporina C. • Penicilina - tiazolidina Química DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  47. 47. • Modificaciones químicas en C1, C3 , C7 • R1 : Actividad microbiana • R2 : Farmacodinamia QUÍMICA DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  48. 48. • Adición de un anillo tienilo o una estructura tetrazol al R1 • Cefalotina,, cefazolina. • Grupo aminobencil en la posición C7 es importante para la absorción oral. Química DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  49. 49. química
  50. 50. • Modificación en carbono alfa de la cadena de acilo. Química
  51. 51. Química DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  52. 52. química
  53. 53. • La colocación de un anillo de tetrazol tiometilo (MTT) en la posición R2 • Cefamandol, cefotetan, cefoperazona química DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  54. 54. • Mayor estabilidad del fármaco para la resistir la inactivación por beta lactamasas Química DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  55. 55. Clasificación DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition
  56. 56. Mecanismo de acción
  57. 57. Espectro de acción • Estreptococos y Estafilococos • Neumococos resistentes a penicilina : Ceftarolina y ceftobiprol tienen la mayor potencia contra este organismo, seguido por cefditoren, ceftriaxona, cefotaxima, cefepima, y cefpiroma. • Peor actividad contra Estafilococos meticilino-susceptibles : El cefamicinas, ceftazidima, cefixima, ceftibuten. • MRSA: ceftarolina y ceftobiprol, presentan
  58. 58. Espectro de acción • 1 era generación o son muy activas contra Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis. • Las de segunda generación son aproximadamente cuatro veces más potente contra estos patógenos respiratorios. • Tercera generación tienen la menor CIM para H. influenzae y M. Catarrhalis -10 a 100 veces inferiores a los de los medicamentos
  59. 59. Espectro de acción • Aunque todas las cefalosporinas se consideraron activos frente a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y, la potencia de los fármacos de tercera y cuarta generación y la MRSAactive cefalosporinas son 10 - a 100-veces mayor que las de primera y segunda generación. • El aumento de espectro se extiende a las cepas de Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella y especies, que son generalmente resistentes a las de primera y segunda
  60. 60. Espectro de acción • Muchas cefalosporinas son activos frente a los anaerobios gram positivos susceptibles a penicilina (Peptostreptococci). • Bacteroides fragilis: cefamicinas, cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima tienen la mejor actividad. • Espiroquetas • Enfermedad de Lyme • Syphilis.
  61. 61. farmacología • Son polares, solubles en agua. • 4 generación solo están disponibles parenterales. • De las vías parenterales la IV y la IM están disponibles. • Excepto por cefradina, son estables en solución a temperatura ambiente durante 24 horas o más. • Se pueden administrar por la vía intraperitoneal
  62. 62. farmacología • Cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaclor, cefprozil, loracarbef y tienen un aminobencil o un grupo similar en la posición C7 y tienen alta orales biodisponibilidad (80% a 95%). • Ceftibuten, cefixima y cefdinir tienen otros grupos en la posición C7 y exhibición biodisponibilidad más variable después de la dosificación oral.
  63. 63. farmacología • Distribución de las cefalosporinas dentro del cuerpo se rige por la lípidos solubilidad del fármaco y el grado de unión a proteínas. • β-lactámicos se unen casi exclusivamente a la albúmina. La extensión de unión a proteína puede variar desde menos de 10% hasta tanto como 98% . • Debido a que solo el fármaco no unido a proteinas, puede pasar a través de los poros capilares en el fluido intersticial o por las
  64. 64. farmacología • En ausencia de infección, las concentraciones de fármaco en el líquido cefalorraquídeo líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el humor vítreo son bajos. • Penetración de drogas parenterales más de los grupos de primera y segunda generación son igualmente pobres. • Muy pocos fármacos de la clase de las cefalosporinas son ampliamente metabolizados.
  65. 65. Efectos adversos
  66. 66. dosis
  67. 67. GLUCOPEPTIDOS VANCOMICINA TEICOPLAMINA
  68. 68. VANCOMICINA • Inhibe la sintesis de la pared Aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis).
  69. 69. Sintesis de la pared celular bacteriana y Mecanismo de acción ATB
  70. 70. FARMACOCINETICA
  71. 71. INDICACIONES
  72. 72. INDICACIONES • Sepsis (producida por estafilococo resistente a la meticilina). • Endocarditis (producida por estafilococo resistente a la meticilina). • Endocarditis por Streptococcus viridans en personas alérgicas a la penicilina. • En combinación con Gentamicina para el tratamiento de endocarditis enterocócica en pacientes con alergia a la penicilina.
  73. 73. • Meningitis sospechada o conocida, causada por una cepa de neumococo altamente resistente a la penicilina. • Enterocolitis pseudomembranosa por Clostridium difficile producida por antibioticoterapia. • Endocarditis difteroidea. • Enterocolitis estafilocócica. • Neumonía, empiema, osteomielitis y abscesos de tejidos blandos (especialmente causado por estafilococo resistente a meticilina).
  74. 74. Mecanismos de resistencia • Resistencia de tipo van A: Alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en investigación como quinupristin - dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen. • Resistencia de tipo B: Bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis. • Resistencia de tipo C: Bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina. D-ALANIL,D ALANINA: D-LACTATO/D-SERINA
  75. 75. OTRAS ALTERANTIVAS AL USO DE VANCOMICINA
  76. 76. OTRAS ALTERANTIVAS AL USO DE VANCOMICINA
  77. 77. EFECTOS ADVERSOS  Flebitis,  Sindrome del hombre rojo (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos  Hipotensión  El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucósidos.  Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos aumenta el riesgo de esa toxicidad.  Erupciones alérgicas y fiebre son raras.  La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.
  78. 78. LINEZOLID Es una oxazolidinona con actividad en bacterias aerobias Gram positivas, incluyen VRE y SAMR. Bacteriostatico. MIC: 2
  79. 79. Mecanismo de accion
  80. 80. FARMACOCINETICA • Absorcion del 100% • 1-2 horas se alcanca: 12-14 mcg/cc • Css: 20 mcg/cc • Dosis de 600 mg cada 12 horas • Union a proteinas baja: 30% • Vida media de 4,8 horas • VD 0,6 – 0,7 Lt/Kg • Hueso, tej. Graso, pulmon, musculos, piel, SNC • Se elimina en un 80% por orina (activo 30%, producto oxid, 50%, en heces 10%).
  81. 81. INDICACIONES
  82. 82. EFECTOS ADVERSOS  La intolerancia gastrointestinal, la erupción cutánea y la cefalea son los efectos secundarios más comunes.  La trombocipenia afecta al 3%.  Linezolid tiene una potencial interacción con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos dopamina  adrenalina  Síndrome serotoninérgico (hiperpirexia y alteraciones de la función cognitiva) cuando se administra con agentes serotoninérgicos.  En el embarazo categoría C
  83. 83. DACTOMICINA • Es un lipopéptido cíclico obtenido de streptomyces roseosporas. • Eli Lilly, 1985 es descubierta, por efecto adverso muscular, no se comercializa sino hasta 1997 cuando Cubist Pharmaceuticals inicia estudios con unidosis. • Bactericida contra gérmenes G(+) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information /human/000637/WC500036049.pdf
  84. 84. • Daptomicina tiene buena penetración a tejidos blandos, vegetaciones valvulares • EFECTO POST-ANTIBIOTICO VARIABLE (6,8 H)
  85. 85. ESTRUCTURA QUIMICA
  86. 86. FARMACOCINETICA • Es concentración dependiente • Dosis 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa • Vida media es 8-9 h • VD es bajo (0,1 L/kg)
  87. 87. • alta unión a proteínas plasmáticas pero esta unión es reversible. • NO interactúa con el citocromo P450. • Eliminación es principalmente por vía renal (78%) • Clearence de creatinina < 30 mL/min (4-6 mg/kg cada 48 h)
  88. 88. MECANISMO DE ACCION • Es único: en presencia de concentraciones fisiológicas de iones calcio (50 g/ml). • Mediante el extremo hidrofóbico, las moléculas de daptomicina se insertan en la membrana citoplasmática bacteriana, donde se polimerizan y se disponen en la superficie formando canales iónicos. • Estos canales permiten el transporte pasivo de potasio desde el medio intracelular al extracelular, alterando el potencial de membrana. • Una vez ocurrido el cambio en el potencial, la célula es incapaz de seguir generando energía en forma de ATP, con la consiguiente detención de los procesos vitales de la bacteria, lo que induce la muerte celular sin lisis.
  89. 89. INDICACIONES • Infeccion por G (+) aerobias, anaerobias • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos
  90. 90. • Endocarditis infecciosa (derecha) debida a Staphylococcus aureus. • Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con endocarditis o infeccion de tejidos piel tejidos blandos.
  91. 91. • Infecciones por Enterococcus spp • Cepas de E. faecium resistente a vancomicina (> 8 mg/kg/día) y se combine junto a otros antimicrobianos como ampicilina, rifampicina, gentamicina y tigeciclina • Staphylococcus spp
  92. 92. EFECTOS ADVERSOS • Escasos • Miopatia reversible
  93. 93. MACROLIDOS/ CETOLIDOS/ GLICILCICLINAS • Macrólidos comunes • Macrólidos no antibióticos (Inmunosupresores- inmunomoduladores) Tracrolimus, Sirolimus. • Cetólidos Estructuralmente relacionados a los macrólidos. Telitromicina (Ketek) Cetromicina • Glicilciclinas: Tigecicline (Tygacil),
  94. 94. MACROLIDOS Anillo macro cíclico de lactona unidos a uno o mas dezoxiazucares 14 carbonos: Eritromicina, Claritromicina 15 carbonos : Azitromicina 16 carbonos : Espiramicina
  95. 95. MACROLIDOS CARACTERISTICAS  Bases débiles ligeramente solubles en agua (-1%)  Baja toxicidad  Resistencia cruzada  Bacteriostáticos o bactericidas dependiente de concentración , Inoculo, microorganismo, fase de replicación.  Efecto post antibiótico  Metabolismo hepático través del citocromo P450 3A4 – ( interacciones medicamentosas ) escasa eliminación urinaria (excepto claritromicina).
  96. 96. MECANISMO DE ACCION Unión por puentes de hidrogeno al dominio V del 23S rRNA de la subunidad 50 s del ribosoma - inhibe síntesis de proteínas: - Bloquea la salida del péptido , al bloquear la reacción de transferasa. (el centro de peptidiltrasferasa) - Cambios conformacional que inhibe indirectamente traspeptidación, bloquea la elongación de la cadena de péptidos - Los cetolidos : 10 – 100 > afinidad, union al dominio II del 23s rRNA .
  97. 97. MECANISMOS DE RESITENCIA 1. Bombas de eflujo codificadas por: Fenotipo MSB: mrsA- Staphylococcus epidermidis y S. aureus (ATP- Proteína + dominio transmembrana) Fenotipo M: mefA- Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, group C streptococco, and enterococos Dominio trasmembrana impulsado por protones mef E S. Pneumoniae con MIC 1-64mcg/ml 2. Producción de metilasas: Fenotipo MLS (Macrolido-lincosamida- esetreptogramina) Cosntitutiva o inducible Genes: ermA, ermB, ermC. Metilación de un residuo de Alanina en el 23s del Ribosoma 3. Hidrolisis del macrolido por esteras producidas por enterobacterias 4. Mutaciones cromosomicas alteran proteínas del 50S campilobacter, micobacterias, cocos gram positivos Resistencia intrinseca por Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp.
  98. 98. ERITROMICINA • Descubierta en 1952 por Mc Guire Saccharopolyspora erythraea (Streptomyces erythreus). • Anillo lactano 14 C+ 2 Azucares • Eritromicina A: componente activo • Liposoluble • Inactiva - acido gástrico • Capa entérica, esteres, esterato, etilsuccinato. • Alimentos retrasan absorción
  99. 99. Eritromicina • ELIMINACION Metabolismo Cit P450 Concetración en orina Dosis oral: 2 – 5% Dosis IV: 12 – 15% Excreción principalmente Hepática Activa en la bilis 250 mcg/dl No ajustar en falla renal No eliminación en hemodiálisis ni diálisis peritoneal
  100. 100. CLARITROMICINA Metilación del grupo hidroxilo en posición 6 . Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro • Liposoluble • Absorción gastrointestinal rápida • Presentación de liberación retardada: consumir con alimentos • Metabolismo de primer paso 14 - hidroxiclaritromicina • Biodisponibilidad disminuye 50—55% • Alta penetración a tejidos 2- 20 veces > plasma
  101. 101. • ELIMINACION Renal y extra renal Metabolismo hepático: Hidroxilación y N desmetilación Semivida: Claritromicina: 3 - 7 horas Hidroxiclaritromicina : 5- 9 horas Renal Concentración orina 20- 40% Claritromicina 10- 15% 14- hidroxiclaritromicina Ajustar cuando depuración de creatinina < 30ml/min CLARITROMICINA
  102. 102. AZITROMICINA Azitormicina adición de un átomo de nitrógeno sustituye a un átomo de metilo en el anillo lactano. Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro. • Liposoluble • Amplia distribución a tejidos, No LCR • Alta concentración intracelular • Macrófagos - fibroblastos • Unión a proteínas inversamente proporcional a la concentración • VO: Administrar 1 hora antes o 2 horas después de las comidas • Metabolismo hepático – metabolitos inactivos– Bilis • ~12% orina
  103. 103. CETOLIDOS -TELITROMICINA La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) macrólidos por un grupo cetónico Une a la unidad 23s rRNA de 50s Ribosoma, dominio II y V, mayor afinidad y protección contra metilación Actividad frente a la mayoría de cepas de S. pneumoniae y S. pyogenes resistentes a los macrolido. No inductor de resistencia en las cepas con resistencia inducible. No susceptible a las bombas de eflujo Telitromicina, el único actualmente comercializado, alta toxicidad hepática– Neumonía - vias respiratoria baja
  104. 104. • Actividad: Stafilococo, estreptococo, S Pneumonia, Hemoplilus, Moraxella catherralis, micoplasma, clamidia, Legionella. • Absorción: Con o sin comida • Metabolismo hepático por el Citocromo p450 70 % • Vida media de eliminación 9.5 horas • Alta concentración en tejidos • Bronquitis crónica • Neumonía extra hospitalaria CETOLIDOS -TELITROMICINA
  105. 105. FARMACOCINETICA
  106. 106. USO CLINICO Vías respiratoria alta Eritromicina Claritromicina Eritromicina Eritromicina faringitis, otitis media, y sinusitis 3- 5 días = Betalactamicos 3- 5 días Betalactamicos Farigitis S piógenas; Claitromicina 250 mg cada 12 horas 10 dias Faringits 1 dia 500 mg , 250 mg/dia 2-5 dias FDA no aprobada para vía respiratoria superior Sinusitis 500 mg c/ 12 horas 14 días Sinusitis 500 mg/d / 3 dias o 2 gr DU liberación prolongada 500 mg c/ 24 horas liberación extendida x 7 días Otitis Niños 30 mg/kg 0 10 mg/kg / dia/ 3 dias Niños: 7,5 mg/kg c/12 h.
  107. 107. USO CLINICO Vías respiratoria bajas Claritromicina Azitromicina Telitromicina Hospitalización Macrolido + b lactamico EPOC sobreinfección 1 dia 500 mg, 250mg/dia/2-5 dias o 500 mg dia/3 dias NAC EPOC Sobreinfección 250 mg c/12 horas/7- 14 dias H influenzae: 500 mg 800 mg día/ 7-10 días
  108. 108. USO CLINICO Enfermedades de trasmisión sexual Claritromicina AZITROMICINA Telitromicina Uretritis- cervicitis C. Trachomatis 1gr/ dosis única (doxiciclina 7 dias) Chancroide H ducrei 1gr/ dosis única EPI - SIFILIS ~ CONSIDERAR COMO SEGUNDA OPCION
  109. 109. USO CLINICO Infecciones Helicobacter Pylory Claritromicina Amoxicilina Metronidazol Triple terapia: Omeprazol 7 -14 dias 500 mg cada 12 horas 1 gr cada 12 horas 500 mg cada 12 horas 14 días
  110. 110. v
  111. 111. GLICILCICLINAS • : TIGECICLINA Superar mecanismos de resistencia de las tetraciclinas (bombas de eflujo y protección ribosmal ). Derivado de la minocicline. Espectro: Gram-negativas, Gram-positivas y anaerobios - incluyendo actividad contra Staphylococcus aureus meticilin resistente (MRSA) FDA Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos Ix intra abdominales complicadas NAC
  112. 112. TIGECICLINA Unión a la subunidad 30 s Inhibe la síntesis de proteínas 5 veces mas afinidad que las tetraciclinas Sensibilidad disminuida Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter spp Cmax - dosis 100-mg 1.45 mg/L (30 min ) y 0.90 mg/L (60-min) AUC : 4.70 mg/L h. Vida media 27.1 hours ( 100-mg ) Hasta 42.2 horas con dosis múltiples de 50 mg c/12 horas Tigeciclina no interactua conel CitP450 , Interacciones poco comunes Vd: 7-10L/Kg Pulmón, vesícula y colon pero mayor concentración es en Piel
  113. 113. USO CLINICO INFECCCIONES DE TEJIDOS BLANDOS Y PIEL IX INTRABDOMINALES COMPLICADAS NAC E coli Klebsiella spp B fragilis Enterobacterias Multiresistentes DOSIS 100 mg carga, 50 mg cada 12 horas infusión en 30 -60 minutos
  114. 114. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76. htm
  115. 115. Sulfas Y Clindamicina Sulfas: 1. Se absorben y se excretan rápido: a) Sulfixosazol b) Sulfadiazina 2. Se absorben poco a nivel intestinal: a) Sulfasalazina 3. Uso tópico: a) Sulfacetamida b) Mafenida c) Sulfadiacina argéntica 4. Acción Prolongada: a) Sulfadoxina b) Sulfametoxazol Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica Brunton Laurence, John Lazo, col Goodman E Gilman Mc Graw Hill, México, México, 2006, 1195 pag
  116. 116. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm PABA Sulfanilamida
  117. 117. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica Trimetoprim http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm
  118. 118. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica INFUSIÓN INTERMITENTE: SI Diluir el vial reconstituido en 250 ml de SF o SG5%. Administrar en 30-60 min. La solución de cotrimoxazol en SF o SG5% es estable 6 h a temperatura ambiente. INFUSIÓN CONTINUA: NO Fármaco Vida media (hrs) Unión a proteina s Volumen de distribuci ón Biodispon ibilidad Y Velocidad de absorción Excreción Dosis intervalo Trimetoprim 11 40% 130L 95% ( 2 hrs) Renal 60% 160mg c/12hrs Sulfametoxazol 10 65% 20L 95% (4hrs) Renal 25 a 50% 800mg c/12hrs
  119. 119. TMP/SMX Espectro de acción:  Gram +: Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Nocardia, Staphylococcus aerus SAMR adquiridos en la comunidad  Gram -: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella Typhi, Vibrio cholerae, Chlamydia trachomatis, Brucella, Stenotrophomonas maltophilia, Serratia marcescens  Otros gérmenes: Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondi, Cyclospora cayetanensis, Microsporidium spp Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  120. 120. Trimetoprim/Sulfametoxazol: Consideraciones especiales:  Antibióticos bases débiles, tiempo dependientes  Llamados también cotrimoxazol  TMP potencia 20 a 100 > SMX  Inactivas contra bacterias para las cuales el acido fólico es esencial  Dosis de 160/800 IV alcanzan concentraciones plasmáticas 46 y 3.4μg/ml  Dosis de 160/800 IV alcanzan concentraciones plasmáticas 40 y 2μg/ml Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  121. 121. Trimetoprim/Sulfametoxazol: Consideraciones especiales:  Penetran fácilmente SNC, esputos, próstata y bilis  No debe usarse en faringoamigdalitis por streptococcus  Aumenta riesgo de Sx hemolítico - urémico por E. coli O157:H7  Se elimina por hemodiálisis, sulfas forman cristales en orina ácida  Interacciona con Warfarina, Sulfonilureas, Difenilhidantoina, Metrotexate  Antibioticos bacteriostáticos tiempo dependiente Sulfas Y Clindamicina Guía de Administración de Medicamentos Vía Parenteral Hospital Universitario Son Espases. 6ª Edición. Palma de Mallorca. 2011. Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  122. 122. Trimetoprim/Sulfametoxazol: Indicaciones:  Patógenos tracto respiratorio: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhallis, P. jirovecii  Patógenos tracto urinario: E. coli, M. morganii, P. mirabilis, K. pneumoniae, Enterobacter spp.  Patógenos gastrointestinales: E. Coli, S. typhi, Shigella spp, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolítica, Isospora y ciclospora  Infecciones por: SAMR de la comunidad, Listeria, Nocardia Sulfas Y Clindamicina Plata Á. Omar Antibioticos Hoy Litho Tip, Caracas, Venezuela,2008, pag 41 Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  123. 123. Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  124. 124. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica Lincomicina Clindamicina
  125. 125. Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica Clindamicina Brunton Laurence, John Lazo, col Goodman E Gilman Mc Graw Hill, México, México, 2006, 1195 pag
  126. 126. Fármaco Vida media (hrs) Unión a proteina s Volumen de distribuci ón Biodispon ibilidad Y Velocidad de absorción Excreción Dosis intervalo Clindamicina 3 60 - 95% 0.66L/kg 90% ( 2-4 hrs) Renal 13% 600mg c/8hrs (IV) C/6hrs (O) Sulfas Y Clindamicina Presentaciones: Clorhidrato de clindamicina capsulas 300mg Fosfato de clindamicina Ampollas 150mg/ml Palmitato de clindamicina Sol pediatrica 75,g/5 ml Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  127. 127. Clindamicina: Estable 24 hrs una vez reconstituida Reconstituir: sol 0,9%, glucosada 5 y 10%, ringer No sobrepasar concentraciones 12mg/ml porcentaje de infusión no debe exceder de 30 mg/minuto No se recomienda administrar más de 1.200 mg en una sola infusión de 1 hora Sulfas Y Clindamicina http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobh eader=application%2Fpdf&blobheadername1=Content- disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1= También mezclarse con los antibióticos: Penicilina, Gentamicina y Kanamicina Incompatible: Teofilina (aminofilina), ampicilina, gluconato cálcico, azitromizina, ciprofloxacino, eritromicina, flunconazol, sulfato magnésico Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  128. 128. Clindamicina: Estable 24 hrs una vez reconstituida Reconstituir: sol 0,9%, glucosada 5 y 10%, ringer No sobrepasar concentraciones 12mg/ml porcentaje de infusión no debe exceder de 30 mg/minuto No se recomienda administrar más de 1.200 mg en una sola infusión de 1 hora Sulfas Y Clindamicina La infusión intravenosa intermitente: al menos 10 a 60 minutos. Los porcentajes usuales de infusión son los siguientes: 1)300 mg de clindamicina en 50 ml de diluyente durante 10 minutos 2)600, 900 y 1.200 mg de clindamicina en 100 ml durante 20, 30 y 45 minutos http://www.doctoraliar.com/medicamento/clindamicina+no rthia-84166 Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  129. 129. Clindamicina: Estable 24 hrs una vez reconstituida Reconstituir: sol 0,9%, glucosada 5 y 10%, ringer No sobrepasar concentraciones 12mg/ml porcentaje de infusión no debe exceder de 30 mg/minuto No se recomienda administrar más de 1.200 mg en una sola infusión de 1 hora Sulfas Y Clindamicina Infusión Continua: 1° dosis infusión única rápida (10 minutos o más) infusión intravenosa continua de la siguiente forma: [>4 μg/ml] infusión rápida de 10 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 0,75 mg/minuto; [>5 μg/ml], infusión rápida de 15 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 1 mg/minuto [>6 μg/ml] infusión rápida de 20 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 1,25 mg/minuto. http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=v erFichaWordPdf&codigo=63667&formato=pdf&formulario= PROSPECTOS Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  130. 130. Clindamicina: Espectro de acción:  Gram +: S. aureus SAMR aquirido en la comunidad, S. pneumonie, S. pyogenes, S. viridians  Anaerobios Gram + y -: B. fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, C. perfringens, Fusobacterium, Actinomices  Gram – resistentes Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica Plata Á. Omar Antibioticos Hoy Litho Tip, Caracas, Venezuela,2008, pag 41
  131. 131. Clindamicina: Consideraciones especiales:  Pro fármaco básico  Antagonismo con macrolidos y cloranfenicol  Palmitato pro farmaco oral inactivo  Se acumula en PMN y macrófagos de forma activa  Actividad antimicrobiana persiste en heces hasta 5 días  Ajustar en insuficiencia hepática grave  Induce a colitis psudomembranosa, puede producir bloqueo neuromuscular Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  132. 132. Clindamicina: Consideraciones especiales:  Poca penetración a LCR incluso con meninges inflamadas  Preferente a PNC en abscesos y procesos pulmonares por anaerobios  Muy activo tópico poca absorción  Inhibe producción de toxinas causantes de shock toxico  Bacteriostáticos o bactericidas tiempo dependientes (con efecto residual largo)  Distribuida 1 hr luego de administracion IV  No dializable Sulfas Y Clindamicina Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  133. 133. Clindamicina: Indicaciones Terapéuticas:  Infecciones por anaerobios gram + y –  Alternativas por infecciones a SAMS y SAMR de la comunidad  Infecciones supurativas crónicas por Streptococcus y neumococo  Actinomicosis y Acné vulgar  Vaginosis bacteriana y Enfermedad inflamatoria pélvica  Encefalitis por T. gondii asociado a pirimetamina  Neumonia por Pneumocystis jarovecii combinado con primaquina Sulfas Y Clindamicina González Napoleón y Patricia Saltigeral Antimicrobianos, Antivirales, Antiparasitarios, Antimicóticos Mc Graw Hill, México, México,2005, pag 115 Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica
  134. 134. R1 R6 R7 X 3-carboxi- 4-oxo
  135. 135. QUINOLONAS Quinolona 2da Gen topoisomerasa IV. alquílico o cicloalquílico éter en la posición 8 contra gérmenes anaerobios.
  136. 136. MECANISMO DE ACCION En bacterias Gram negativas, las más hidrofílicas atraviesan la membrana externa por las porinas y las más hidrófobas lo hacen por difusión a través de las membranas
  137. 137. CLASIFICACION DE LAS QUINOLONAS http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.
  138. 138. QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACION Bacilos Gram (-) Gram negativos dependería de la inhibición de la girasa
  139. 139. QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACION Gram (-); leve actividad en Gram (+) No anaerobios Gram negativos dependería de la inhibición de la girasa
  140. 140. QUINOLONAS DE TERCERA GENERACION Mejor act en Gram (+) y anaerobios Gram (+) dependería de la Topoisomerasa IV
  141. 141. QUINOLONAS DE CUARTA GENERACION Muy activos frente a Gram (+), G (-) y anerobios
  142. 142. QUINOLONAS PRIMERA GENERACION SEGUNDA GENERACION TERCERA GENERACION CUARTA GENERACION ACIDO NALIDIXICO CIPROFLOXACINA NORFLOXACINA LEVOFLOXACINA MOXIFLOXACINA GEMIFLOXACINO
  143. 143. ESPECTRO • Las Quinolonas de la 1ra generación: son bacteriostáticas y sólo activas: 1. Germenes Gram (-) aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias, excepto Pseudomonas spp
  144. 144. ESPECTRO • Las Quinolonas de la 2da generación: – Bactericidas y se concentran bien en los tejidos. – Actúan sobre los mismos gérmenes que las del grupo anterior más:  Pseudomonas spp., Neisseria spp. y micobacterias (M. tuberculosis, M. avium complex y algo sobre  M. leprae). Tienen escasa actividad frente a cocos Gram positivos y gérmenes anaerobios, pero la  ciprofloxacina exhibe actividad moderada frente a Acinetobacter, S. maltophilia y B. anthracis.
  145. 145. ESPECTRO • Las Quinolonas de la 3ra generación: son bactericidas y de amplio espectro:  Además de los anteriores, gérmenes Gram positivos y microorganismos como  Chlamydia y Mycoplasma.
  146. 146. ESPECTRO • Las Quinolonas de la 4TA generacion :  son bactericidas y activas frente a muchos patógenos  Gram positivos y Gram negativos Por su amplia concentración a nivel pulmonar son activas en patología respiratoria  S. Pneumoniae  Klebsiella pneumoniae  Haemophilus influenzae  Legionella pneumophila  Moraxella catarrhalis  C. pneumoniae M. pneumoniae. • Frente a anaerobios, la levofloxacina y la moxifloxacina son las que presentan mayor actividad.
  147. 147. FARMACOCINETICA
  148. 148. AMINOGLUCOSIDOS • Está formado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina. • Gram negativas aerobias • Tuberculosis • Bactericidas • Resistencia • Modificación de las proteínas del ribosoma bacteriano. • Adquisición de plásmido o genes • Alteración en el trasporte de medicamentos al interior de la célula
  149. 149. FUENTE • La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces
  150. 150. ESTRUCTURA
  151. 151. ESTRUCTURA
  152. 152. • Bactericidas rápidos. • Efecto : concentración - dependiente • Efecto pos antibiótico • Bloquea síntesis de proteínas • Difunden por medio de canales acuosos ( porinas) • Penetran en el espacio periplásmico. • Trasporte por la membrana citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía ) • Limitantes: cationes divalentes, hiperosmolaridad, disminución del pH, condiciones anaerobias . MECANISMO DE ACCIÓN
  153. 153. MECANISMO DE ACCIÓN • Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando lectura errónea y terminación prematura. • Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana
  154. 154. • Mecanismos : • No penetre • Escasa afinidad por el ribosoma • Es inactivado por enzimas • Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugación . • Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos . RESISTENCIA
  155. 155. RESISTENCIA • Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son altamente resistentes a cualquier aminoglucòsido. • La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional. • Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas. • Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmática. • La resistencia a la penetración del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica. • El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno. • Resistencia por modificación del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.
  156. 156. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA • Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina • Bacilos gram negativos aerobios • Kanamicina – estreptomicina : espectro más limitado • No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa. • Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio • Gram positivas es limitado • Combinar contra inhibidor de la pared • Efecto sinérgico in vitro • Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto sinérgico
  157. 157. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
  158. 158. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
  159. 159. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
  160. 160. ABSORCIÓN • Cationes fuertemente polares: absorción intestinal escasa 1% . • Absorción rápida IM. Concentración plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min • Concentraciones séricas • 4 – 12 μg/ml despues dosis de 1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina. • 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina • Paciente en choque la absorción IM se reduce FARMACODINAMIA
  161. 161. DISTRIBUCIÓN • Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las células del SNC y el ojo. • Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmática. • Su volumen de distribución es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular . • Las concentraciones son pequeñas en secreciones y tejidos. • Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno. • Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma. FARMACODINAMIA
  162. 162. ABSORCIÓN • Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias. • La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta. • La inflamación aumenta la penetración a nivel cavidad peritoneal y pericárdica. • Las concentraciones en LCR son subterapéuticas . Menos el 10% plasmáticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% . • Penetración líquido del ojo es poca • Causa sordera en hijos de mujeres que lo recibieron durante embarazo. FARMACODINAMIA
  163. 163. FARMACODINAMIA POSOLOGÍA •Dosis total diaria en una sola inyección. •Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas. •Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuración de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmáticas.
  164. 164. FARMACODINAMIA POSOLOGÍA 1 Régimen de múltiples dosis : • Concentración máxima : • 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina • 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina • Concentración mínima • 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina • 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina 2 Régimen de dosis única • Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina
  165. 165. AJUSTE A DOSIS RENAL
  166. 166. DOSIS DE NETILMICINA – AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA
  167. 167. DOSIS TOBRAMICINA Y GENTAMICINA
  168. 168. FARMACODINAMIA ELIMINACIÓN • Excretan casi por completo por filtración glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina. • Una fracción grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h . • Cerca del 50% del antibiótico se elimina a las 12h por hemodialisis. • Hemofiltración AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria. • Depuración peritoneal es 5 - 10ml/ml • La razón entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solución de diálisis • Interdiario • Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día. • Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg
  169. 169. • Administración continua : • Amikacina 12mg/L en la primera bolsa • Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturación 8mg/L) FARMACODINAMIA
  170. 170. EFECTOS ADVERSOS
  171. 171. Ototoxicidad • Lenta la difusión retrógrada hacia le flujo de sangre. • Depende de la concentración. • La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma. • Predisposición genética. • En gran medida es reversible • Destrucción progresiva de las neuronas sensoriales vestibulares o cocleares. • Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototóxicos animales • Paciente con defectos auditivos. EFECTOS ADVERSOS
  172. 172. Ototoxicidad • Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares • Amikacina – kanamicina- neomicina: Función del nervio auditivo • Tobramicina : Igual • Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% . • Netilmicina es menos tóxico – Incidencia es del 10% . • No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis. • Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías. EFECTOS ADVERSOS
  173. 173. Nefrotoxicidad • Incidencia 8- 26 % • Acumulación y retención en las células de los túbulos proximales • En raras ocasiones ocurre necrosis tubular aguda • Aumento leve de la creatinina plamática – hipopotasemia – hipocalcemia- • Casi siempre es reversible • Neomicina es fuertemente nefrotóxico • Estreptomicina es menos nefrotóxica • Gentamicina se concentra en mayor grado que la tobramicina. EFECTOS ADVERSOS
  174. 174. Nefrotoxicadad • Potencian nefrotoxicidad • Anfotericina • Vancomicina • IECA • Cisplatino • Ciclosporina • Furosemida : ratas EFECTOS ADVERSOS
  175. 175. EFECTOS ADVERSOS
  176. 176. EFECTOS ADVERSOS Bloqueo neuromuscular • Orden decreciente • Neomicina • Knamicina • Amikacina • Gentamicina • Tobracimicina • Instilación intrapleural – intraperitoneal • Miastenia grave
  177. 177. • Estreptomicina : disfunción del nervio óptico – Neuritis periférica. • Escaso potencial alergénico • Erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico. • Colitis seudomembranosa EFECTOS ADVERSOS
  178. 178. ESTREPTOMICINA • Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios. • Administración IM o IV • Dosis 15 mg/kg/día para depuración > 80ml/min • Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día. • Concentraciones séricas máximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml • Concentraciones séricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente • Aplicaciones terapéuticas: • Endocarditis bacteriana • Tularemia • Peste • Tuberculosis
  179. 179. ESTREPTOMICINA Endocarditis bacteriana : • Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans. • Combinación de penicilina + estreptomicina: estreptocócica. • Pencilina bacteriostática contra enterococos. • Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml Tularemia: • O gentamicina es tto preferente. • 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días. • También se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.
  180. 180. ESTREPTOMICINA Peste • 2gr/ día dividida en 2 dosis por 7 a 10 días • Gentamicina misma eficacia. Tuberculosis • Dosis función renal normal 15 mg/kg/ día
  181. 181. GENTAMICINA • Aerobios gram negativos • Parenteral – oftálmica – tópica • Garamycin® Sulfato de gentamicina • Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día • Dosis única de 5 a 7 mg/kg • Quemados, sépticos, traumatizados, eliminación rápida o volumen de distribución mayor . • Concentración plasmática • 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h) • 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)
  182. 182. GENTAMICINA • Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia. • No deben usarse por más 4 días.
  183. 183. GENTAMICINA • Indicaciones : • ITU • Neumonía • Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter • Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina. • Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina • Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa • Tópica: quemados, concetraciones séricas de 4 μg/ml
  184. 184. TOBRAMICINA • Nebcin ® • IM o IV • Dosis y concentraciones séricas iguales a gentamicina • Tobrex® pomadas o sol oftálmica • Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa • Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente • No es eficaz contra micobacterias
  185. 185. AMIKACINA • Amikin ® • Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina • Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día. • Aplicar 7,5 mg /kg • 30 min concentraciones: 20 μg/ml • 12h 5 – 10 μg/ml • Aplicar 15 mg/kg • Max 50 – 60 μg/ml • Min < 1 μg/ml
  186. 186. AMIKACINA • Indicaiones : • Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos • Serratia, Proteus, Pseudomona • Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra • Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia. • Amikacina es menos activa contra enterococos • Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml
  187. 187. OTROS • Netilmicina: • Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos). • Farmacocinética y posología tobramicina- gentamicina • No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucósidos • Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg • Elimicinación igual a la genta- tobra • Semivida 2 a 2.5 h • Kanamicina • Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicación tópica.
  188. 188. CONCLUSIONES • Tienen actividad bactericida – concentración dependiente. • Actividad gram negativas aerobias • Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa . • Efecto aditivo o sinérgico + penicilinas o cefalosporinas • Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeróbicos cocos • Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular. • Reacciones alérgicas son raras
  189. 189. RECURSOS
  190. 190. RECURSOS http://www.ema.europa .eu/docs/es_ES/docume nt_library/EPAR_Product _Information/human/00 0637/WC500036049.pdf
  191. 191. Gracias juliogc@clinicaunisabana.edu.co

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