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Vn eca flaura 15 39m, cpnm, ava, mut-t kefg [osi vs gef o erl]

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VIÑETA DEL ECA: FLAURA: Supervivencia global y libre de progresión en 15-39 meses con Osimertinib frente a Gefitinib o Erlotinib en Cáncer de pulmón no microcítico, avanzado, con mutación en receptor tirosín kinasa del EGFR.

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Vn eca flaura 15 39m, cpnm, ava, mut-t kefg [osi vs gef o erl]

  1. 1. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 1 VI�ETA DEL ENSAYO CL�NICO: FLAURA: Supervivencia global y libre de progresi�n en 15-39 meses con Osimertinib frente a Gefitinib o Erlotinib en C�ncer de pulm�n no microc�tico, avanzado, con mutaci�n en receptor tiros�n kinasa del EGFR. - Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, on behalf of the FLAURA Investigators. osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113- 125. - Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, on behalf of the FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020 Jan 2;382:41-50 Abreviaturas: CPNM: c�ncer de pulm�n no microc�tico; EFGR: receptor de membrana del factor de crecimiento epid�rmico; TK:tiros�n kinasa; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; NNT: n�mero necesario a tratar para evitar 1 evento m�s con la intervenci�n que con el control; RAR:reducci�n absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo; tS:tiempo medio de supervivencia; PtS: prolongaci�n del tiempo medio de supervivencia; tSLEv: tiempo de supervivencia libre de evento; PtSLEv: prolongaci�n del tiempo de supervivencia libre de evento. NOTA: Cuando a la derecha de una estimaci�n puntual informamos entre par�ntesis los intervalos de confianza, �stos son para un nivel del 95% de confianza. INTRODUCCI�N: De todas las alteraciones gen�ticas conocidas en los pacientes de raza blanca con C�ncer de Pulm�n no Microc�tico (CPNM), aproximadamente un 11% corresponden a mutaciones activadoras del Receptor del Factor de Crecimiento Epid�rmico (EGFR), siendo las m�s estudiadas las que se producen en los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR. Entre las mutaciones activadoras habituales se encuentran la deleci�n del marco de lectura en el ex�n 19 y la mutaci�n puntual Leu858Arg en el ex�n 21 (L858R), las cuales son sensibles a tratamientos con inhibidores de la tiros�n kinasa (iTK) del EGFR: como el bloqueante irreversible afatinib, y los reversibles gefitinib y erlotinib, que han sido autorizados hace pocos a�os para el tratamiento en primera l�nea de pacientes con CPNM avanzado con estas mutaciones. Sin embargo, los ensayos cl�nicos mostraron que, a pesar de la eficacia de estos inhibidores, alrededor del 50% de los pacientes en los que progres� la enfermedad expresaba la mutaci�n Thr790Met en el ex�n 20 del gen EGFR, que cambia en el receptor tirosin kinasa del interior de membrana una treonina (polar y peque�a) por una metionina (apolar y grande). Este cambio vuelve a activar toda la cadena de se�alizaci�nde crecimiento celular, y por tanto genera resistencia a �stos f�rmacos. Osimertinib, un inhibidor irreversible de la tiros�n kinasa de tercera generaci�n, se postula como m�s eficaz al vencer, adem�s, la resistencia intr�nseca a la mutaci�n Thr790Met. OBJETIVO: Comparar los beneficios (Supervivencia global y Progresi�n libre de enfermedad) y da�os en pacientes con C�ncer de Pulm�n No Microc�tico, avanzado, con mutaci�n activadora en receptor tiros�n kinasa (del EFGR), a los que se trata en primera l�nea con osimertinib frente a gefitinib o erlotinib. M�TODOS: Ensayo aleatorizado controlado, multic�ntrico, doble ciego. Se incluy� a pacientes no tratados previamente, con c�ncer de pulm�n no microc�tico, avanzado, con mutaci�n activadora EGFR positiva (por deleci�n del ex�n 19 o L858R del ex�n 21) para recibir, en una proporci�n 1:1, osimertinib (a una dosis de 80 mg una vez al d�a) o un EGFR-TKI est�ndar: gefitinib (a una dosis de 250 mg una vez al d�a) o erlotinib (a una dosis de 150 mg una vez al d�a). La variable primaria (end-point) fue la supervivencia libre de progresi�n. RESULTADOS: En una media de seguimiento de 15 meses para el end point y hasta los 39 meses para la supervivencia global, se evaluaron 279 pacientes con osimertinib frente a 277 con gefitinib (183) o erlotinib (81). Las caracter�sticas sociodemogr�ficas y cl�nicas en el inicio
  2. 2. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 2 (baseline) pueden consultarse en el suplemento 1, y la graduaci�n GRADE de la validez de las evidencias en el suplemento 2. 1� Mortalidad global [en 39 meses]: En 39 meses se encontr� una diferencia estad�sticamente significativa entre el 50,04% (42,6%-57,96%) con osimertinib frente al 58% con gefitinib o erlotinib; 0,80 (0,64-1,00); NNT 13 (6 a 2743) en 39 meses. La validez de la evidencia GRADE de este resultado es ALTA. Comparando las �reas bajo las curvas de la estimaci�n puntual de la supervivencia de Kaplan-Meier, hallamos los 39 meses distribuidos en 3 tiempos biogr�ficos: a) 27 meses de tiempo medio de Supervivencia (tS) tanto con el control como con la intervenci�n; b) 3,3 meses (102 d�as) de Prolongaci�n del tiempo medio de Supervivencia (PtS) gracias a la intervenci�n; y c) 8,7 meses de tiempo de mortalidad, y por tanto sin �xito ni con la intervenci�n ni con el control Al cruzar estos tres tiempos biogr�ficos, con los tres destinos del NNT, que obtenemos mediante la Regla del 1, tomando s�lo la estimaci�n puntual NNT = 13, encontramos que, de cada 13 pacientes tratados: a) 1 evitar� el evento muerte durante los 39 meses si los trece se tratan con la intervenci�n, mientras que sufrir� el evento muerte a los 17 meses si los trece se tratan con el control; b) 6 no tendr�n el evento muerte en 39 meses ni siquiera con el control; y c) 6 tendr�n el evento muerte tras 20 meses con la intervenci�n, y tras 16,5 meses con el control. Si hacemos la misma operaci�n con los limites inferior y superior del intervalo de confianza al 95% del NNT (LI: 6 y LS: 2743), obtendremos los rendimientos correspondientes, que aqu� no mostramos por la limitaci�n de espacio que nos exigimos para una VI�ETA. 2� Progresi�n de enfermedad o muerte [en 15 meses]: En 15 meses se encontr� una diferencia estad�sticamente significativa entre el 46,54% (39,57%-53,98%) de eventos con osimertinib frente al 74,37% con gefitinib o erlotinib; HR 0,46 (0,37-0,57); NNT 4 (3 a 5) en 15 meses. La validez de la evidencia GRADE de este resultado es ALTA-MODERADA. Comparando las �reas bajo las curvas de la estimaci�n puntual de la supervivencia de Kaplan-Meier, hallamos los 15 meses distribuidos en 3 tiempos biogr�ficos: a) 9,8 meses de tiempo medio de Supervivencia libre de Evento (tSLEv) tanto con el control como con la intervenci�n; b) 2,4 meses (73 d�as) de Prolongaci�n del tiempo medio de Supervivencia Libre de Evento (PtSLEv) gracias a la intervenci�n; y c) 2,8 meses de tiempo con evento, y por tanto sin �xito ni con la intervenci�n ni con el control. Al cruzar estos tres tiempos biogr�ficos, con los tres destinos del NNT, que obtenemos mediante la Regla del 1, tomando s�lo la estimaci�n puntual NNT = 4, encontramos que, de cada 4 pacientes tratados: a) 1 evitar� el evento muerte durante los 15 meses si los cuatro se tratan con la intervenci�n, mientras que sufrir� el evento muerte a los 8 meses si los cuatro se tratan con el control; b) 1 no tendr� el evento en 15 meses ni siquiera con el control; y c) 2 tendr�n el evento tras 9,5 meses con la intervenci�n, y tras 8 meses con el control. 3� Efectos adversos: En los efectos adversos grado 3 � 4 se encontraron diferencias estad�sticamente significativas entre el 32% con osimertinib frente al 41% con gefitinib o erlotinib. El grado 3 (30% vs 37%) y el grado 4 (2% vs 4%) por separado no alcanzan el nivel de significaci�n estad�stica. La validez de la evidencia GRADE de este resultado es ALTA-MODERADA. Todos estos datos pueden verse en detalle en las tablas nnt (con los NNT); tablas t (con los tres tiempos biogr�ficos); y gr�ficos g (que cruzan los tres tiempos biogr�ficos con los tres destinos del NNT).
  3. 3. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 3 CONCLUSIONES del/la evaluador/a y de la Oficina Eval Mtos: En pacientes de 64 a�os [26-93] con C�ncer de Pulm�n No Microc�tico, avanzado, con mutaci�n activadora del receptor tiros�n kinasa del EFGR, a los que se trata en primera l�nea con osimertinib vs gefitinib o erlitinib, despu�s de 15 a 39 meses de seguimiento: Se encontraron diferencias estad�sticamente significativas a favor de osimertinib frente a gefitinib o erlotinib en: a) Mortalidad global, con un NNT 13 (6 a 2743) en 39 meses y una Prolongaci�n del Tiempo medio de Supervivencia (PtS) de 102 d�as en 39 meses [Validez alta]. b) Progresi�n de enfermedad o muerte, con un NNT 4 (3 a 5) en 15 meses y una Prolongaci�n del Tiempo medio de Supervivencia Libre de Evento (PtSLEv) de 73 d�as en 15 meses. [Validez Alta-Moderada]. c) Efectos adversos de grado 3 � 4, con un 32% vs un 41%. [Validez Alta-Moderada]. Hoja de informaci�n al usuario (FACT BOX): Para ayuda a la toma de decisiones con usuarios mostramos los resultados de beneficios y efectos adversos en un Fact Box a derecha de nuestras tablas de resultados.
  4. 4. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 4 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 % Eventos ajustados % Eventos crudos HR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) Intervenci�n Control Progresi�n de enfermedad o muerte A los 15 meses 46,54% (39,57%-53,98%) 74,37% 0,46 (0,37-0,57) 27,83% (20,39% a 34,8%) 4 (3 a 5) 47 74 Mortalidad global A los 15 meses 20,1% (14,81%-26,9%) 29,96% 0,63 (0,45-0,88) 9,87% (3,06% a 15,16%) 10 (7 a 33) 20 30 A los 36 meses 48,15% (40,87%-55,96%) 56% 0,8 (0,64-1) 7,85% (0,04% a 15,13%) 13 (7 a 2767) 48 56 A los 39 meses [corte c�lculo HR] 50,04% (42,6%-57,96%) 58% 0,8 (0,64-1) 7,96% (0,04% a 15,4%) 13 (6 a 2743) 50 58 A los 42 meses 54,37% (46,62%-62,46%) 62,50% 0,8 (0,64-1) 8,13% (0,04% a 15,88%) 12 (6 a 2717) 54 63 Tabla nnt-1a y 1b: Paciente de 64 a�os [26-93] con C�ncer de Pulm�n No Microc�tico, avanzado, con mutaci�n en receptor tiros�n kinasa (del EFGR), no tratados previamente, a los que se trata con Osimertinib vs Gefitinib o Erlotinib. ECA FLAURA, Seguimiento 15- 42 meses Medidas del efecto, calculadas desde los HR ajustados obtenidos por los investigadores N� de pacientes con evento en 15 meses por cada 100 tratados con Hoja informaci�n al usuario que no se maneja con los IC
  5. 5. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 5 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib; n= 277 n� Eventos crudos (%) n� Eventos crudos (%) RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) Potencia Intervenci�n Control Tasa de respuestas objetivas 223/279 (80%) 211/277 (76%) 1,05 (0,96-1,15) -4% (2,86% a -10,89%) -25 (-9 a 35) 20,57% 78 78 Progresi�n de enfermedad o muerte 136/279 (48,75%) 206/277 (74,37%) 0,66 (0,57-0,75) 25,62% (33,61% a 18,1%) 4 (6 a 3) 100% 49 74 Progresi�n con met�stasis en SNC 17/279 (6,09%) 42/277 (15,16%) 0,4 (0,23-0,69) 9,07% (14,16% a 3,86%) 11 (26 a 7) 93,47% 6 15 Progresi�n sin met�stasis en SNC (restando) 119/279 (42,65%) 164/277 (59,21%) 0,72 (0,61-0,85) 16,55% (24,85% a 8,57%) 6 (12 a 4) 97,40% 43 59 Efectos adversos (EA), en grados de 1 (asintom�tico o s�ntomas leves) a 5 (muerte relacionada con alg�n EA) EA grado 3 � 4 (*) 89/279 (31,9%) 114/277 (41,16%) 0,78 (0,62-0,97) 9,26% (1,41% a 17,26%) 11 (6 a 71) 62,04% 32 41 EA grado 3 (*) 83/279 (29,75%) 103/277 (37,18%) 0,8 (0,63-1,01) 7,44% (-0,28% a 15,28%) 13 (7 a -351) 45,93% EA grado 4 (*) 6/279 (2,15%) 11/277 (3,97%) 0,54 (0,2-1,44) 1,82% (-1,4% a 4,83%) 55 (21 a -72) 23,78% Hoja informaci�n al usuario que no se maneja con los IC ECA FLAURA, Mediana de seguimiento 15 meses Calculos por incidencias acumuladas Tabla nnt-2a: Paciente de 64 a�os [26-93] con C�ncer de Pulm�n No Microc�tico, avanzado, con mutaci�n en receptor tiros�n kinasa (del EFGR), no tratados previamente, a los que se trata con Osimertinib vs Gefitinib o Erlitinib. N� de pacientes con evento en 15 meses por cada 100 tratados con (*) Grado 3: Grave o m�dicamente significativo, pero no inmediatamente amenazante de la vida; hospitalizaci�n o prolongaci�n de la hospitalizaci�n indicada; limitaci�n o incapacitaci�n para las actividades de la vida diaria de autocuidado (ba�arse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el ba�o, tomar medicamentos y no postrarse en cama. (**) Grado 4: Consecuencias amenazantes de la vida; intervenci�n urgente indicada.
  6. 6. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 6 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 En un �rea de: Media tSLEv, Media tSLEv, Dif Medias = PtSLEv, Dif Medias = PtSLEv, Mediana de SLEv Mediana de SLEv Prolongaci�n de la Mediana SLEv 15 meses meses meses meses d�as meses meses meses Supervivencia libre de enfermedad invasiva (*) 12,15 9,77 2,38 72,5 18,9 10,2 8,7 meses d�as Resto de t sin �xito 2,8 19,0% 87 PtSLEv por la intervenci�n 2,4 15,9% 73 tSLEv sin la intervenci�n 9,8 65,1% 297 15,00 457 Tabla t-2a [PFS, 15m]: C�lculo del "Tiempo de Supervivencia Libre de Evento"(tSLEv) por las �reas bajo las curvas MEDIANAS DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD Abreviaturas: tSLEv: tiempo de supervivencia libre de evento; PtSLEv: prolongaci�n del tiempo de supervivencia libre de evento. (*) Recurrencia de tumor criterios RECIST o Mortalidad por cualquier causa. 2,85 2,38 9,77 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 meses Marcodetiempodeseguimientoanalizado Prolongaci�n del tiempomedio de Supervivencia Libre de Evento (PtSLEv) Resto de t sin �xito PtSLEv por la intervenci�n tSLEv sin la intervenci�n
  7. 7. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 7 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 En un �rea de: Media tS, Media tS; Dif Medias = PtS, Dif Medias = PtSLEv, Mediana de S Mediana de S Prolongaci�n de la Mediana S 39 meses meses meses meses d�as meses meses meses Supervivencia global 30,3 27,0 3,3 102 38,6 33,8 4,8 meses d�as Resto de t sin �xito 8,7 22,3% 265 PtS por la intervenci�n 3,3 8,6% 102 tS sin la intervenci�n 27,0 69,1% 820 39,00 1187 Tabla t-1b [OS, 36-36m] : C�lculo del "Tiempo medio de Supervivencia"(tS) por las �reas bajo las curvas MEDIANAS DE SUPERVIVENCIA GLOBAL Abreviaturas: tS: tiempo medio de supervivencia; PtS: prolongaci�n del tiempo medio de supervivencia. 8,71 3,34 26,95 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 meses Marcodetiempodeseguimientoanalizado Tiempo medio de supervivencia y Prolongaci�n del tiempo medio de supervivencia Resto de t sin �xito PtS por la intervenci�n tS sin la intervenci�n
  8. 8. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 8 Osimertinib, n= 279 Gefitinib o Erlotinib= 277 En un �rea de: Media, Media, 39 meses meses con Osimertinib, n= 279 meses con Gefitinib o Erlotinib= 277 tS vivido SIN evento 16,92 11,94 tS vivido CON Evento 13,37 15,01 t de Mortalidad 8,71 12,05 Total t analizado 39,0 39,0 Tabla t-3b [PFS-OS, 39m]: Diferencias entre ambos grupos en la distribuci�n de los Tres tiempos biogr�ficos: "Tiempo medio de Supervivencia vivido SIN evento, vivido CON evento, y de Mortalidad" 16,92 11,94 13,37 15,01 8,71 12,05 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 meses con Osimertinib, n= 279 meses con Gefitinib o Erlotinib= 277 Tres tiempos biogr�ficos:Tiempos deSupervivencia vivido sin enfermedad, vivido con enfermedad y de Mortalidad. tS vivido SIN evento tS vivido CON Evento t de Mortalidad
  9. 9. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 9 Gr�fico g-2a [PFSxRg1, 15m]: Cruce de la PtSLEv x Rg 1 en Progresi�n o muerte NNT 4,0 2 1 1 20180111-ECA Flaura 15m, CaPu-NoMic-met efgrMut [Osi vs Erlo], +S SLE. Soria Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, on behalf of the FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGF meses meses de los 4 del grupo Interv meses de los 4 del grupo Contr Resto de t sin �xito 2,85 11 PtSLEv por la intervenci�n 2,38 tSLEv sin la intervenci�n 9,77 39 15,00 60 60 30 15 NOTA: 18,6 24,1 Progresi�n o muerte Intervenci�n Control Osimertinib, n= 279 Personas Gefitinib o Erlotinib= 277 1 2 3 4 1 2 3 4 Meses 1 2 En 15 meses por HR 3 RA interv RA contr RAR NNT 4 46,54% 74,37% 28% 3,6 5 destinos NNT 1,7 1,0 0,92 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 1 2 3 4 Personas Intervenci�n Control 21 49 Distribuir cuadros verdes tras todos los supervivientes al evento puede representarse llegando los 4 pacientes, a los 15 meses
  10. 10. Pablo Borrega Garc�a, Serv Oncolog�a (Hosp Univ C�ceres), y Ofic Eval Mtos SES C�ncer Pulm�n no microc�t, avanzado, con mutaci�n TK del EFGR, 18-jul-2020 10 Gr�fico g-1b [OSxRg1, 39m]: Cruce de la PtS x Rg 1 en Mortalidad Global NNT 13,0 6 1 6 20200102-ECA Flaura-36m, NSCLC-ava, TKefgrMut [Osi vs Erlo], +S SLE. Ramalingam Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, on behalf of the FLAURA Investigators. Overall Survival with Osi meses meses de los 13 del grupo Interv meses de los 13 del grupo Contr Resto de t sin �xito 8,71 113 Calculado desde el HR 0,80 (0,64-1,00) NNT 13 (6 a 2743) PtS por la intervenci�n 3,34 tS sin la intervenci�n 26,95 350 39,00 507 507 273 234 NOTA: 120,7 116,4 Mortalidad global Intervenci�n Control Osimertinib, n= 279 Personas Gefitinib o Erlotinib= 277 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Meses 1 Estimaci�n puntual del % de eventos grupo intervenci�n 2 En 39 meses por HR 3 Est Punt RA inte RA contr RAR NNT 4 50,04% 58% 8% 12,6 5 destinos NNT 6,3 1,0 5,28 6 7 L�mite inferior del IC grupo intervenci�n 8 En 39 meses por HR 9 LI IC RA interv RA contr RAR NNT 10 42,60% 58% 15% 6,5 11 destinos NNT 2,8 1,0 2,73 12 13 L�mite superior del IC grupo intervenci�n 14 En 39 meses por HR 15 LS IC RA interv RA contr RAR NNT 16 57,96% 58% 0% 2743,4 17 destinos NNT 1590 1 1152 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 157 394 Distribuir cuadros verdes tras todos los supervivientes al evento puede representarse llegando los 13 pacientes, a los 39 meses

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