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Metabolismo de-lipidos

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Metabolismo de-lipidos

  1. 1. DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOS 1
  2. 2. 2
  3. 3.   La digestión de lípidos ocurre en Intestino No se manifiesta digestión en boca o estómago. -Boca: amilasa salival o ptialina. -Estómago: HCl, enzimas (pepsina) 3
  4. 4. Enzimas involucradas ENZIMAS LOCALIZACIÓN LIPASA Páncreas COLESTEROLASA Páncreas FOSFOLIPASA A2 Páncreas 4
  5. 5. O LIPASA pancreatica H2C O C R HC O CO R H2C O C R TAG O LIPASA  Enzima que cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles o trigiceridos H2C OH O HC O C O R + H2C O 1,2-DAG C HO R C R AG O LIPASA H2C HC H2C 2-MAG OH O O C OH O R + HO C R AG 5
  6. 6. COLESTEROLASA  O R C O Cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol con ácidos grasos. O R C OH COLESTEROLASA OH ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL AG 6
  7. 7. FOSFOLIPASA A2   Cataliza la hidrólisis del enlace éster que une el ácido graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolípidos. Se forma un ácido graso y lisofosfolípido O R2 O H2C O C R1 C O CH O O H2C O C R1 FOSFOLIPASA + A2 HO CH O H2C O P O X H2C O P O X O O O R2 C OH 7
  8. 8. FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES EN LA DIGESTION DE LOS LIPIDOS     Aumentan la función de la Lipasa pancreática. Reducen la “Tensión Superficial” y con ello favorecen la formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa. Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles. Acción Colerética: estimulan la producción de bilis. 8
  9. 9.   ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico. Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico -ácido taurocólico Ácido glicocólico Ácido taurocólico 9
  10. 10. ABSORCIÓN DE LIPIDOS 10
  11. 11.  Los AG ingresan al enterocito por difusión simple  No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA. En las células intestinales se reensamblan los TAG. Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.   11
  12. 12. ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES La superficie es una capa de Fosfolípidos. Los Triacilgliceroles secuestrados en el interior aportan mas del 80% de la masa. Varias Apolipoproteínas (B48, C-III y C-II) atraviesan la membrana y actúan como señales para el metabolismo de los Quilomicrones. Colesterol Apolipoproteínas B-48 C-III C-II Fosfolípidos Triacilgliceroles y ésteres de Colesterol. 12
  13. 13. DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 7) Los AG entran a la célula. 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 13
  14. 14. Transporte de Lípidos en la sangre Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre:  Quilomicrones  Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)  Lipoproteínas de baja densidad (LDL)  Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Están compuestas de diferentes lípidos. 14
  15. 15. 15
  16. 16. METABOLISMO DE LAS GRASAS 16
  17. 17. LAS HORMONAS ACTIVAN LA MOVILIZACIÓNN DE TRIGLICERIDOS ALMACENADOS -Cuando existe necesidad de energía metabólica  se movilizan las reservas de TG almacenadas en el tejido adiposo. -Así se transportan hacia los tejidos: músculo esquelético, corazón, corteza renal. -En estos órganos los ácidos grasos de los TG se oxidan para producir Energía.
  18. 18. Degradación de Ácidos Grasos -Los AG cubren hasta el 40% de las necesidades totales de combustible en una dieta normal. -En períodos de ayuno o durante la hibernación en ciertos animales, los AG son la única fuente de energía.
  19. 19. LIPOLISIS     Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares. Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo. Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos. 19
  20. 20. Metabolismo del Glicerol 1) ACTIVACIÓN: Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa: Hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante. H2C HC H2C OH OH GLICEROQUINASA Mg H2C OH GLICEROL ATP H C OH OH O ++ ADP H2C O P O - GLICEROL-3-P O 21
  21. 21. Metabolismo del Glicerol 2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato. H 2C HC H2C GLICEROLFOSFATO DESHIDROGENASA OH P OH C OH O O H2C O - O GLICEROL-3-FOSFATO NAD+ NADH + H+ O O H2C O P O- O DIHIDROXIACETONA FOSFATO 22
  22. 22. Metabolismo del Glicerol 3) Formación de Gliceraldehído-3-Fosfato. H2C C H2C OH O O FOSFOTRIOSA ISOMERASA O P - O O DIHIDROXIACETONA FOSFATO C HC H 2C H O OH O O P O- O GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO 23
  23. 23. Metabolismo del Glicerol   La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Glucólisis ofrece un camino para su degradación total. Contribuye con el 5% de la energía proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los ácidos grasos) 24
  24. 24. CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS 25
  25. 25. β-Oxidación de Ácidos Grasos     Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc. Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir: 1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP) 2. Transporte al interior de la mitocondria 26
  26. 26. 1) Activación del ácido graso O    Ocurre en el Citosol. La reacción es catalizada por la TIOQUINASA. El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reacción sea irreversible) R CH2 CH2 C OH + CoA SH ATP TIOQUINASA Mg++ AMP + PPi Pirofosfatasa 2 Pi O R CH2 CH2 C S CoA Acil CoA 27
  27. 27. 2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria. Gracias a la presencia de la carnitina los ácidos grasos recién activados pueden ingresar al interior de la mitocondria. Su participación se aprecia en el dibujo de abajo 28
  28. 28. β- Oxidación de Ac. Grasos 29
  29. 29. Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados. β-Oxidación  Los ácidos grasos son procesados por las mismas 5 etapas cíclicas.  Se remueven 2 carbonos por ciclo  Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo.  El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. 30
  30. 30. ¿Porqué se llama β-Oxidación? En este proceso el carbono β del ác. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioéster. 31
  31. 31. Acil-CoA del paso de activación Se obtienen 5ATP por ciclo de β-Oxidación 32
  32. 32. 33
  33. 33. INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS •Los acetilos formados en la βOXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2. •Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA) 34
  34. 34. •En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA. •Para degradar completamente un ac. Graso de 14 C hacen faltan 6 ciclos de β-Oxidación. (7 acetil CoA para ciclo de krebs) •En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y 1 de NADH: FADH2= 2ATP x6 = 12 ATP NADH= 3ATP x 6 = 18 ATP 7 AcetilCoA = 7 ATP directos y 7FADH2 = 14 ATP y 21 NADH = 63 ATP Total =120 ATP -2 en la activación 118 ATP de un AG de 14 C
  35. 35. 36
  36. 36. Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis) Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA producido es oxidado en el Ciclo de Krebs.  Pero si la cantidad de este compuesto es mayor a la que puede procesar el ciclo de Krebs, las unidades de acetilCoA serán utilizadas para formar “Cuerpos Cetónicos” : Acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona  37
  37. 37. CETOGENESIS Ocurre en HÍGADO El Hígado es el principal productor, ya que posee todas las enzimas necesarias. Sin embargo este órgano es incapaz de usarlos como combustible. 38
  38. 38. Utilización de los cuerpos cetónicos    Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros. Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica. 39
  39. 39. UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS La reconversión de los cuerpos cetónicos en acetil CoA en los órganos diferentes al hígado, permite que esta ingrese al ciclo de krebs para la generación de energía 40
  40. 40. Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado) Gotas de lípidos Hepatocito Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado. Acetoacetato y βhidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro. Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos. En condiciones energéticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre. El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado. 41
  41. 41. BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 42
  42. 42.      Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias. 43
  43. 43. SINTESIS DE NOVO (SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS)     Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos. Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones. 44
  44. 44. SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL 45
  45. 45. Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: 1. Formación de malonil-CoA. 2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa. 46
  46. 46. 1)Formación de malonil-CoA    Es una carboxilación que requiere HCO3- como fuente de CO2. Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. O H3C C S acetil-CoA CoA + CO2 acetil-CoA carboxilasa ATP COO- O H2C ADP + Pi C S CoA malonil-CoA 47
  47. 47. 2)Reacciones de la acido graso sintetasa   Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: ○ Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: • Acetil transferasa (AT) • Malonil transferasa (MT) • Enzima condensante (KS) con resto de Cys. • Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: • Cetoacil reductasa (KR) • Hidroxiacil deshidratasa (HD) • Enoil reductasa (ER)  Posee la porción transportadora de acilos ACP. Una subunidad de Acido Graso Sintetasa. • Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima: • Deacilasa. 48
  48. 48. 1)Transferencia de acetato. Una molécula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS). 49
  49. 49. 2)Transferencia de malonilo. El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la malonil transferasa (MT). 50
  50. 50. 3)Condensación de acetilo con malonilo •El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2. •Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. •Se libera el acetilo de la enzima condensante. 51
  51. 51. 4) Primera reducción( reducción del grupo ceto) El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por acción de la ceto-acil reductasa (KR). 52
  52. 52. 5)Deshidratación Se pierde una molécula de agua, reacción catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD). 53
  53. 53. 6)Segunda reducción (Saturación del enlace C-C) El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil reductasa (ER). 54
  54. 54. La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS). Translocación El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión a malonilo comenzando un nuevo ciclo. El ciclo se repite hasta llegar a ac. Grasos de 16 C. Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la vía de las pentosas y en menor cantidad por la enzima málica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos) 55
  55. 55. RESUMEN: Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos. 56
  56. 56. Regulacion de la sintesisi de acidos grasos 57
  57. 57. Regulación de la síntesis de ácidos grasos 58
  58. 58. VER    Degradación de ácidos grasos insaturados. Elongación de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos insaturados: Mono insaturados. Poli insaturados. BIBLIOGRAFÍA: • Principios de Bioquímica - Lehninger 59
  59. 59. 60
  60. 60. Biosíntesis de eicosanoides Eicosanoides: son ac. Grasos poliinsaturados de 20 C. Derivan del ácido araquidónico  61
  61. 61. Prostaglandinas     Química: son hidroxiácidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominación: PG(A-I)nº ○ Ej: PGE2 y PGF2α Localización: se producen en todas las células, excepto GR. Función: tienen una potente actividad, en general producen contracción de músc. liso de útero y TGI e inhiben la secreción de HCl en estómago. HO O COOH COOH HO OH PGE2 HO OH PGF2 62
  62. 62. Tromboxanos     Química: poseen un anillo hexagonal. Denominación: ej: TXA2 Localización: se sintetizan en plaquetas. Función: agregante de plaquetas (trombos), vasoconstrictores. COOH O O OH TXA2 63
  63. 63. Leucotrienos     Química: son ac. Grasos con dobles ligaduras (Δ7,9,11,14) Denominación: LT (A-E)4 Localización: son sintetizados por los leucocitos. Función: constrictores de músculo liso bronquial, vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad OH vascular. COOH LTC4 OH 64
  64. 64. Biosíntesis de eicosanoides 2HC O Ac. Graso HC O Ac. Araquidonico H2C O PO3 Colina PLA2 COOH Ac. Araquidónico LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA AINES O COOH LEUCOTRIENOS O OOH PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 PGE2 TROMBOXANOS PGF2α PGA2 PROSTAGLANDINAS 65
  65. 65. Metabolismo del Colesterol 66
  66. 66. BIOSINTESIS DE COLESTEROL La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA. Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados. Los C negros derivan del grupo metilo del acetato. Los C rojos derivan del carboxilo del acetato. 67
  67. 67. ETAPAS INICIALES  Estatinas   Hasta la formación de 3-OH-3metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis) La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol. Como todas las biosíntesis, consume NADPH. 68
  68. 68. FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS   A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA. 69
  69. 69. CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS  Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de  10 C: GERANIL-PP  15 C: FARNESIL-PP 70
  70. 70. OBTENCIÓN DE ESCUALENO 2 moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL. 71
  71. 71. CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO   El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol Plantas Hongos Animales 72
  72. 72. LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL. 73
  73. 73. El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos. 74
  74. 74. 75

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