AINES
CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL           DOLOR AGUDO     Respuesta  neuroendócrina /      Respuesta general de Stress    ...
Respuesta general de StressEndocrina/Metabolica• ↑ ACTH, cortisol, catecolaminas,  interleukina-1• ↓ insulinaFlujo hidroel...
Efectos Respiratorios                                              Dolor                                              Agud...
Efectos respiratorios                  Dolor                  AgudoEspasmomuscular                          Debilidad musc...
Efectos cardiovasculares                                             Dolor                                             Agu...
Efectos en circulación      periférica           Dolor           Agudo    ↓ Flujo sanguineo visceral    ↓ Retorno venoso  ...
Efectos Gastrointestinales y                        Urinarios                               Dolor      Gastrointestinales ...
Efectos Musculoesqueléticos               Dolor               Agudo  ↑ Espasmo  muscular                       ↑ Sensibili...
Efectosmusculoesqueléticos(cont.)                     Dolor                     Agudo                              ↓ Movil...
Efectos en los sistemas de transmisión               del dolor                                 Dolor                      ...
Efectos Psicológicos             Dolor             Agudo              Ansiedad  Insomnio             Depresión
Otros efectos Retardo en la reparación del trauma Inmunosupresión Hipercoagulabilidad
Ventajas de un efectivo tratamiento del                 Dolor  •   Satisfacción y confort del paciente  •   Movilización t...
Los derechos de los pacientes• Los pacientes tienen el derecho de un  adecuado diagnóstico y tratamiento del Dolor.• Los p...
En general la categoría de losAINES es un grupo heterogéneo decompuestos,      con      estructurasquímicas diferente. A p...
Acción Farmacológica            AINE                       OpioidesAnalgesiaLugar de Acción          Pref.. Periférica    ...
Clasificación        Según su estructura química• Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y  Nimesulida.• Aines enólico...
AINEs- Clasificación s/grupo químicoSALICILATOS• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO• ACETILSALICILATO DE LISINA• SALICILATO DE SODIO• ...
AINEs- Clasificación s/grupo químico•   INDOLES•   INDOMETACINA•   ACEMETACINA•   PROGLUMETACINA•   ARILACÉTICOS o•   FENI...
AINEs- Clasificación s/grupo químico•   FENAMATOS•   ARILANTRANILICOS•   MEFENAMICO•   FLUFENAMATO DE Al•   TALNIFLUMATO• ...
AINEs- Clasificación s/grupo químico•   Deriv.SULFANILIDA•   NIMESULIDA•   Deriv.NAFTILALCANONA•   NABUMETONA•   OXICAMES•...
AINEs- Clasificación s/grupo químico•   Derivados del ácido propiónico•   IBUPROFENO•   NAPROXENO•   PROCETOFENO•   KETOPR...
Grupo Farmacológico                          Fármaco prototipo ACIDOS       Salicílico                           Ácido ace...
Clasificación según su grado de      selectividad por las isoenzimas COX• Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas ...
Aspectos farmacocinéticos comunes de                los AINEs• Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo poca...
Interacciones de importancia•   Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a    albúmina a los hipog...
t½ de eliminación   Esta    es    la   principal     diferenciafarmacocinética entre los diversos AINEsácidos. La duración...
EliminaciónEl principal mecanismo de eliminación de los AINEsácidos, es la biotransformación hepática. Algunaspocas drogas...
Interacciones en la excreciónHiperuricemia. Se produce por competición con lasecreción tubular de ácido úrico. Los salicil...
Interacción en la ExcreciónMetotrexato. Además de aumentar la fracción librede metotrexato en plasma, los AINEs ácidoscomp...
Interacciones en la excreción• Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo,  furosemida): Estos diuréticos necesitan  secre...
Mecanismos de acción de los AINEs• Mecanismos periféricos• Mecanismos centrales
Mecanismos de accion a nivel periférico• 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del  bloqueo de la cascada del...
Mecanismos de accion a nivel periférico• 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico-  GMPcíclico :la dipirona tendría est...
Mecanismos de accion a nivel periférico• 4) Inhibición de citoquinas, fármacos como la  nimesulida antagonizan la bradiqui...
Efectos centrales•   Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.•   Incorporación en la membrana, lo que...
Efectos centrales• Down-regulation de los receptores  NMDA.• Disminución de la expresión inmediata  de genes inducida por ...
Efectos centrales• La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA  PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDO...
EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN  NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor  inflamatorio necesita de 2 tipos de sustanc...
Hipótesis actual sobre InflamaciónLA              - > ( M LIZA) - >                       OVI          células migratorias...
INJURIA CELULAR                                                                     Mod. de O. Ceraso                     ...
SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR                                                      C5a; PAF; LT...
SEGUNDOS MENSAJEROS              AMPc ----GMPc• El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en  el organismo.• Dentro de...
RESPECTO A LOS SEGUNDOS   MENSAJEROS, AMPc y GMPc..Aquí se juega fundamentalmentetodo el proceso doloroso y por lotanto el...
Neurona con dolor• El aumento de AMPc-  abre una especie de  compuerta que dispara  la sensación dolorosa.
NOCICEPTORDicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor,  que dispara la s...
Neurona sin dolor (equilibrio                                                        estático)      Neurona con dolorNeuro...
L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc)    NO Sintetasa                 ARGININA     NOGuanilciclasaGMPc       Fosfodie...
DONADORES DE GMPc          Las drogas donadoras          de GMPc, cierran la          puerta      de      la          sens...
El oxido nítrico es un gas simple que se libera por laconversión de L-Arginina en L-citrulina. También serequiere de la pr...
La última (iNOS) es también denominadainducible o tipo macrófago, es inducida por laliberación      endógena      de    ci...
El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno, dando dos productos principales que son: nitritos(NO2)       ...
El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosagástrica e inhibe la adherencia de leucocitos alendotelio en la microcircu...
Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2            COX-1                                   COX-2                ...
MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO• Algunos     AINES     actúan     bloqueando       ambas     COX  indistintamente y otros, ...
Acciones farmacológicas de los AINES•   Analgésicos•   • Antipiréticos•   • Antiinflamatorios•   • Antiagregantes plaqueta...
AAS              AAS ( )  .                                   Ibuprofeno      Ibuprofeno     AAS ↓ dosis                  ...
Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa                      (COX)                Acido arquidónico           ...
Prostaglandinas y su actividad                 fisiológica                  Actividad/PropiedadesProstaglandina           ...
Otros roles fisiológicos de las     prostaglandinas en el SNC.Están involucradas en:• El ciclo del sueño.• La termorregula...
La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los  glucocorticoides,  y    está  predominantemente  promoviendo prostagland...
Mecanismo de Acción      Acido Araquidónico                    Glucocorticoides                                         (B...
Agregacion PlaquetariaEfectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidosinhiben la agregación plaquetaria, por...
Agregacion Plaquetaria• A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben  la agregación plaquetaria, solamente el AAS  tiene ...
FIEBRE• La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de  los siguientes procesos: infección, daño tisular,  inflamación,...
INFLAMACION• La inflamación se puede producir por  diferentes estímulos: agentes infecciosos,  isquemia, reacciones antige...
INFLAMACION(cont)La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:• Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatac...
INFLAMACIONOtras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b,interleucinas,   sustancia     P,   histamina,bradicinina. En cuant...
Efectos adversos•   Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática    y renal.•   Evitar combin...
Mecanismo de lesiones G-I producidas por                 AINEs• Mecanismo complejo• LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran...
Comparación de la toxicidad     gastrointestinal de los diferentes AINEs.                                               Ri...
Prevención úlceras inducidas por AINEs•   • Misoprostol:•   • Antihistamínicos H2•   • Omeprazol•   • Evitar uso indiscrim...
Prevención úlceras inducidas por AINEs:• Misoprostol• • Eficacia: efecto protector demostrado en ECC• • Seguridad: Diarrea...
Prevención úlceras inducidas por AINEs:• Antihistamínicos H2• • Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce• incidencia de úlc...
Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales                     asociados al uso de AINES:• Edad ava...
Efectos indeseados•   • AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e•   hipertensión pulmonar persistente del RN, p...
IndicacionesLa indicación de estos principios activos esel tratamiento del dolor de intensidad levea moderada, no visceral...
ParacetamolTiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmaxen aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribución e...
Intoxicación aguda con Paracetamol• Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran  la formación de NABQ que sin la pres...
Dosificación• En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no  superando los 4 g/día. La dosis máxima diaria debe  reduci...
Salicilatos• La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la  COX; sin embargo se comporta como inhibido...
Acciones y efectos del AAS y del AS• Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por  acción a nivel periférico, ...
Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y                      dosis•   Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, ...
Indometacina• Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la  COX. La indometacina anula la movilidad de lo...
Indometacina-Farmacocinética• Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía  digestiva y alcanza la Cmáx en 2 hs c...
Indometacina-Efectos tóxicos•   De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas    presentan sintomas in...
Indometacina-Contraindicaciones• Está contraindicada en niños menores de 8  años y en pacientes con trastornos  psiquiatri...
Indometacina-Aplicaciones terapéuticas• De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele  utilizar como antipirético ...
Indometacina-Dosis• Dosis• Deben comenzarse los tratamientos con no más de  25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 5...
Diclofenaco• Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy  alta eficacia clínica que comparte la mayoría  de las accione...
Diclofenaco Farmacocinética• Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden  enlentecer el proceso) luego de su admin...
Diclofenaco Efectos adversosAdemás de compartir los efectos adversos comunes al restode los AINEs a nivel gastrointestinal...
Diclofenac-Aplicaciones terapéuticasEs útil para tratamientos de la osteoartritis,espondilitis anquilosante, artritis reum...
Ketorolaco• Es un derivado del ácido acético con una  importante actividad antipirética, analgésica;  esta última de mayor...
Ketorolaco FarmacocinéticaTanto por vía oral como por vía intramuscular,alcanza sus concentraciones plasmáticas máximasen ...
Ketorolaco Efectos adversosSus efectos adversos más comunes incluyendispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas ys...
Ketorolaco IndicacionesSe utiliza como analgésico en lospostoperatorios y en patologías con doloragudo (por ejemplo cólico...
Derivados del ácido propiónico• Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de  antiinflamatorios no esteroideo...
Ibuprofeno• El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido  por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+)  ibuprofeno e...
Ibuprofeno-Farmacocinética• Luego de su administración por vía oral alcanza su pico  plasmático en 2 hs. La unión a protei...
Ibuprofeno-Efectos adversos• El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más  de 20 años y es considerado uno de ...
Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis• El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un  sinnumero de patologías qu...
Naproxeno•   La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos.•   La concentración plasmática máxima se alcan...
Dipirona•   La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos    pronunciados muy usado en la Arg...
Dipirona-Efectos adversos•   Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un    cuadro de tipo shock...
Dipirona-Dosis• Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg  cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía  parenteral      la ...
Piroxicam•   Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular    crónica ya que, frente a...
Piroxicam-Ef.Adversos• Sus principales efectos adversos son los  gastrointestinales (que ocasionan el abandono  del tratam...
Meloxicam• Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es  inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera  mantienen...
Derivados del ácido antranílico•   Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como    antiinfl...
Nimesulida• Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se  relación con la inhibición preferencial de la síntesis  de P...
Nimesulida-Farmacocinética• La nimesulida, administrada por vía oral se aborbe  rápida y completamente alcanzando la Cmax ...
Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación• La incidencia de efectos adversos es del orden del 5  % siendo los principales l...
Perfil farmacológico de los AINEs• Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.• Acción preferentemente perifé...
DOSIS                                                  DOSIS ADMINISTRADA   PRESCRIPTA                                  Al...
Prevención de la gastroenteropatía            por AINEs• Prevención de la gastroenteropatía  asociada al tratamiento con A...
Factores de riesgo de  gastroenteropatía por AINEs      Factor                                RRComplicación digestiva pre...
Factores de riesgo (II)      Factor                                 Evidencia         RecomendaciónHistoria previa ulceros...
Relación entre H. pylori y lesión por              AINEs         Evidencia                    Categoría      RecomedaciónH...
Nivel de recomendación de diferentes fármacos en la prevención de complicaciones por AINEsMisoprostol                Ib   ...
Lansoprazol vs misoprostol   %    60                                                                         49        50 ...
COXIBs vs AINEs no selectivos         5                                                       RR: 0,5 (0,3-0,6)% pacientes...
Seguridad gastrointestinal de los COXIBs    en presencia de factores de riesgoRecomendación                             N....
AINEs NE + IBP vs COXIBs      %       7               6,4              6                                                  ...
Sin Hª documentada de UGD previa           CON factores de                                SIN factores de riesgo          ...
Con Hª documentada de UGD previa                COXIB     No eficaz      AINE convencional +                              ...
Farmacología de los AINEsDaniel Fajardo BlancoIbán Fernández PérezLorenzo A. Justo CousiñoMarcos Vila Cid
IntroducciónLos AINEs son un grupo heterogéneo defármacos con efecto analgésico, antitérmicoy antiinflamatorio principalme...
Mecanismos de acción Inhibición de la producción de la enzimaaraquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibición de ...
Efectos  Analgésico.  Antitérmico.  Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria    impiden  formación de trombos      ...
Clasificación        Tipo                  Fármacos                      Efectos                                          ...
Efectos adversosLesiones gastrointestinales.Alteración del Sistema NerviosoCentral.Alteraciones de la función renal.Re...
Puntos clave• Actividad analgésica, antiinflamatoria y  antipirética.• Inhibición de la COX-1 y COX-2.• Grupo heterogéneo ...
Preguntas test 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un AINE?    A) Paracetamol    B) Ácido acetil salicilico    C) Mo...
Preguntas test3. ¿Qué enzimas están implicadas en el mecanismo de   acción de los AINES?       A) COX-1 y COX-2.       B) ...
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  1. 1. AINES
  2. 2. CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO  Respuesta neuroendócrina / Respuesta general de Stress  Respiratorias  Cardiovasculares  Gastrointestinales  Urinarias  Musculosqueléticas.
  3. 3. Respuesta general de StressEndocrina/Metabolica• ↑ ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1• ↓ insulinaFlujo hidroelectrolítico• Retención de H2O y Na+
  4. 4. Efectos Respiratorios Dolor Agudo↓ Vol. ↓ ↓ CRF ↓ ↓ MovilidadMinuto Capacidad Ventilacion vital alveolar Atelectasias Neumonia hipostásica V/Q inadecuadoCRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilación/perfusión
  5. 5. Efectos respiratorios Dolor AgudoEspasmomuscular Debilidad muscular Daño ventilatorio Supresión de la tos Colapso lobular Hipoxemia Infeccion/Neumonia
  6. 6. Efectos cardiovasculares Dolor Agudo Vasoconstricción Hiperactividad Coronaria Simpática↑ Ansiedad y Dolor ↑ FC, ↑ RVP, ↑ TA, ↑output cardiaco • Isquemia • Angina pectoris Isquemia • IAM
  7. 7. Efectos en circulación periférica Dolor Agudo ↓ Flujo sanguineo visceral ↓ Retorno venoso ↑ Trombosis venosa/embolismo
  8. 8. Efectos Gastrointestinales y Urinarios Dolor Gastrointestinales Agudo Urinarios↑ SecrecionesIntestinales Hiperactividad ↑ Tono esfinteriano ↑ Actividad esfinter simpática musculo liso urinario ↓ Motilidad intestinal Retención urinaria
  9. 9. Efectos Musculoesqueléticos Dolor Agudo ↑ Espasmo muscular ↑ Sensibilidad de receptores Hiperactividad periféricos simpática
  10. 10. Efectosmusculoesqueléticos(cont.) Dolor Agudo ↓ Movilidad Vasoconstricción refleja • Metabolismo muscular disminuido • Atrofia muscular • Perdida de la función muscular normal
  11. 11. Efectos en los sistemas de transmisión del dolor Dolor Agudo ↑ Nocicepción periférica ↑ Excitabilidad nerviosa • Hiperalgesia 1aria y Dolor prolongado 2aria • AlodiniaDolor Crónico Daño en los sistemas de transmisión espinal
  12. 12. Efectos Psicológicos Dolor Agudo Ansiedad Insomnio Depresión
  13. 13. Otros efectos Retardo en la reparación del trauma Inmunosupresión Hipercoagulabilidad
  14. 14. Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor • Satisfacción y confort del paciente • Movilización temprana • ↓ Estadia hospitalaria • ↓ Costos
  15. 15. Los derechos de los pacientes• Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnóstico y tratamiento del Dolor.• Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado.• Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor
  16. 16. En general la categoría de losAINES es un grupo heterogéneo decompuestos, con estructurasquímicas diferente. A pesar estadiversidad estructural, estas drogascomparten algunas propiedades(efectos terapéuticos y colaterales).
  17. 17. Acción Farmacológica AINE OpioidesAnalgesiaLugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente centralEficacia* Moderada IntensaUsos Clínicos Cefaleas, artralgias, Dolores viscerales o mialgias o dolores dolores intensos. moderados.Otras Acciones 1.Antitérmica. Narcosis, sueño, 2.Antiinflamatoria. dependencia y 3.Antiagregante. tolerancia.
  18. 18. Clasificación Según su estructura química• Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida.• Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.• Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.
  19. 19. AINEs- Clasificación s/grupo químicoSALICILATOS• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO• ACETILSALICILATO DE LISINA• SALICILATO DE SODIO• PARAMINOFENOL• ACETAMINOFENO O PARACETAMOL• PIRAZOLONAS• DIPIRONA• FENILBUTAZONA (RETIRADA)• AZAPROPAZONA• Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero NO• antiinflamatorios
  20. 20. AINEs- Clasificación s/grupo químico• INDOLES• INDOMETACINA• ACEMETACINA• PROGLUMETACINA• ARILACÉTICOS o• FENILACÉTICOS• DICLOFENAC SÓDICO• ACECLOFENAC
  21. 21. AINEs- Clasificación s/grupo químico• FENAMATOS• ARILANTRANILICOS• MEFENAMICO• FLUFENAMATO DE Al• TALNIFLUMATO• TOLFENÁMICO• PIRROLACÉTICO• KETOROLAC• PIRANOACÉTICO• ETODOLAC
  22. 22. AINEs- Clasificación s/grupo químico• Deriv.SULFANILIDA• NIMESULIDA• Deriv.NAFTILALCANONA• NABUMETONA• OXICAMES• PIROXICAM• TENOXICAM• MELOXICAM (+COX2)
  23. 23. AINEs- Clasificación s/grupo químico• Derivados del ácido propiónico• IBUPROFENO• NAPROXENO• PROCETOFENO• KETOPROFENO• COXIBS• (Inhibidores• selectivos COX2)• Celecoxib• Rofecoxib(retirado)• Parecoxib(retirado)• Etoricoxib• Valdecoxib(retirado)• Ac.HETEROCÍCLICOS• OXAPROZIN
  24. 24. Grupo Farmacológico Fármaco prototipo ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico Pirazolonas Metamizol Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Acético Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico ClonixinaNO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida Alcalonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol
  25. 25. Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX• Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis• Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.• Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam.• Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib
  26. 26. Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs• Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2.• Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel.
  27. 27. Interacciones de importancia• Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación .• Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.• Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación.
  28. 28. t½ de eliminación Esta es la principal diferenciafarmacocinética entre los diversos AINEsácidos. La duración de acción de los AINEsque inhiben reversiblemente la actividad deCOX, está relacionada a su t½ de eliminación.
  29. 29. EliminaciónEl principal mecanismo de eliminación de los AINEsácidos, es la biotransformación hepática. Algunaspocas drogas se eliminan en parte por excreciónrenal. Pero tanto estas moléculas activas como losmetabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretanpor el mecanismo sodio dependiente de secreciónde ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel seproducen efectos e interacciones importantes
  30. 30. Interacciones en la excreciónHiperuricemia. Se produce por competición con lasecreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y lafenilbutazona pueden, además, inhibir lareabsorción del ácido úrico, pero este efecto seobserva con dosis mayores. En estos casos, lasdrogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas,uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, lossalicilatos inhiben el efecto hipouricemiante deprobenecid y otros uricosúricos.
  31. 31. Interacción en la ExcreciónMetotrexato. Además de aumentar la fracción librede metotrexato en plasma, los AINEs ácidoscompiten por la eliminación del antineoplásico. Lacombinación de ambas interacciones puede llevar auna severa toxicidad por metotrexato, con riesgopara la vida del paciente. Es importante tenerpresente que el metotrexato y los AINEs ácidospueden llegar a usarse simultáneamente enpacientes con artritis reumatoidea. Si un pacientecon cáncer requiere analgésicos mientras estárecibiendo el metotrexato o los días siguientes, nodebe recibir AINEs ácidos: el paracetamol, losopiáceos y los glucocorticoides son alternativasválidas y eficaces (según la indicación del AINEs).
  32. 32. Interacciones en la excreción• Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético.
  33. 33. Mecanismos de acción de los AINEs• Mecanismos periféricos• Mecanismos centrales
  34. 34. Mecanismos de accion a nivel periférico• 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.• 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.
  35. 35. Mecanismos de accion a nivel periférico• 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico- GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.
  36. 36. Mecanismos de accion a nivel periférico• 4) Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia.• 5) Estimulación de encefalinas endógenas.
  37. 37. Efectos centrales• Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.• Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.• Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión.
  38. 38. Efectos centrales• Down-regulation de los receptores NMDA.• Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios.
  39. 39. Efectos centrales• La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.• Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC.• Así como las PGs están involucradas en el proceso doloroso, tienen también otros numerosos roles fisiológicos.
  40. 40. EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL
  41. 41. Hipótesis actual sobre InflamaciónLA - > ( M LIZA) - > OVI células migratorias - > ( LIB AN - > ER )INJURIA ( M A C R Ó F A G O S) citoquinas - > ( ACTÚAN EN) -> células residentes - > ( LIB AN ER ) -> células receptorasmediadores clásicos - > ( IM ACTAN EN - > P ) dolorosas. Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando el peritoneo (después de una inyección de ác. Acético que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.
  42. 42. INJURIA CELULAR Mod. de O. Ceraso FOSFOLIPASA A2 CORTICOIDES ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS CICLOOXIGENASA HISTAMINA + Lipoxigenasa O FACTOR XII INACTIVO UE OQ BL LEUCOTRIENOS FACTOR XII ACTIVADO AINES ENDOPEROXIDOS PREKALLIKREINA PGF2α REACCIONES PGD KALLIKREINA Sensibiliza ALÉRGICAS PGI PGE2 NOCICEPTORESKININOGENO BRADIKININA FNT∝ za Depr li Estímulo ibi nóxico CITOCINAS ns ime potente Se PGE + AMINAS ADRENERGICAS AMPC GMPc Ade ni lcicl asa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO + DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. Induce OXIDO * DICLOFENAC liberación NITRICO
  43. 43. SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCPQuimiokinas Tabla 1. Mediadores inflamatorios.Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6 PGE2; PGF2Alfa;Histamina;Autacoides Bradikinina.Neurotransmisores Sustancia PRadicales libres NO; O2-; HOCl-
  44. 44. SEGUNDOS MENSAJEROS AMPc ----GMPc• El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en el organismo.• Dentro de la neurona primaria del Dolor, también son antagonistas biológicos.• Esta sería una neurona sin dolor, con un equilibrio estático.
  45. 45. RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..Aquí se juega fundamentalmentetodo el proceso doloroso y por lotanto el analgésico y también parte delproceso antiinflamatorio.
  46. 46. Neurona con dolor• El aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensación dolorosa.
  47. 47. NOCICEPTORDicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensación dolorosa.
  48. 48. Neurona sin dolor (equilibrio estático) Neurona con dolorNeurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)Modificado de Prof. S. Ferreira
  49. 49. L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc) NO Sintetasa ARGININA NOGuanilciclasaGMPc Fosfodiesterasa Inactivación
  50. 50. DONADORES DE GMPc Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensación dolorosa y la célula vuelve a un equilibrio, no estático pero dinámico.
  51. 51. El oxido nítrico es un gas simple que se libera por laconversión de L-Arginina en L-citrulina. También serequiere de la presencia de calmodulina y de 4cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavinadenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPHLa enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa.Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS):la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcioindependiente (iNOS).
  52. 52. La última (iNOS) es también denominadainducible o tipo macrófago, es inducida por laliberación endógena de citoquinasproinflamatorias y endotoxinas que producengrandes concentraciones de NO que soncitotóxicas y citostáticas para las célulasblanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs,músculo liso y endotelio vascular.
  53. 53. El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno, dando dos productos principales que son: nitritos(NO2) y nitratos (NO3)El oxido nítrico puede difundir hacia las célulassubyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo queprovoca el aumento intracelular de GMPc que es elmediador de sus efectos fisiológicos.
  54. 54. El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosagástrica e inhibe la adherencia de leucocitos alendotelio en la microcirculación gástrica. Por lo cuales un factor muy importante para la protección de lamucosa gástrica e incide siendo uno de los factoresque disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinalalto.Se concluyo que los medicamentos que producían unaliberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangradogastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus losmedicamentos como los Aines que aumentan el riesgo desangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica.
  55. 55. Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2 COX-1 COX-2 • Su expresión se inhibe por los• Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides a nivel de lagrupos corticoides fosfolipasa A2.• Es constitutiva • Es inducible (constitutiva en el•Se encuentra en la mayoria de SNC).los tejidos, particularmente en: • Inducida por estímulos inflamatorios • Plaquetas en: Macrófagos/monocitos. • Estomago • Sinoviocitos. • Riñón. • Condrocitos.•Su interacción con los aines es • Fibroblastos. • Células endoteliales.diferente de la COX-2 • Endotoxinas (IL1, FNTα) • El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. • Su inhibición por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .
  56. 56. MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO• Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1.• Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores.• La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio.
  57. 57. Acciones farmacológicas de los AINES• Analgésicos• • Antipiréticos• • Antiinflamatorios• • Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)
  58. 58. AAS AAS ( ) . Ibuprofeno Ibuprofeno AAS ↓ dosis Paracetamol Paracetamol Antiagregación D o l o r F i e b r e plaquetaria OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamación crónica Situaciones Inflam. Aguda leve particulares Ibuprofeno Naproxeno Indometacina Acción Corta Acción larga • Lumbalgia en EASN .( ) Excepto en pediatría • AR refractaria
  59. 59. Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX) Acido arquidónico Actividad de ciclooxigesa por la COX PGG 2 Actividad de peroxidasa por la COX PGH2 PGD PGF2 PGE PGI2 TXA 2 α 2 2
  60. 60. Prostaglandinas y su actividad fisiológica Actividad/PropiedadesProstaglandina • Producida in varios organos, (ej, riñon,tracto intestinalPGE2 • Protección y reparación de la mucosa GI • Vasodilatadoras • Diuresis y natriuresis • Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas • ↑ Activación plaquetaria Thromboxane • ↑ agregación plaquetaria intravascular • ↑ contracc del musculo lisoen arterias y bronquios A2 • ↓ agregacion plaquetaria • Vasodilatación Prostacyclin (PGI2) • ↑ liberación de renina en el riñón
  61. 61. Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC.Están involucradas en:• El ciclo del sueño.• La termorregulación.• El control de la liberación de la hormona luteinizante.• Pueden tener efectos anticonvulsivantes.
  62. 62. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas:1) a nivel gástrico preservando el mucusgástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago.2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos.3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.
  63. 63. Mecanismo de Acción Acido Araquidónico Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) (–) COX-1 COX-2(Constitutiva) (Inducible) (–) (–) IECOX2 AINEs Estómago Foco de Inflamación: Intestino • Macrófagos Riñón • Sinoviocitos Plaquetas • Células endoteliales
  64. 64. Agregacion PlaquetariaEfectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidosinhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis deTxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar unestudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquierAINEs que esté tomando.
  65. 65. Agregacion Plaquetaria• A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.
  66. 66. FIEBRE• La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos cuadros se caracterizan por la formación de citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirético de estos fármacos.
  67. 67. INFLAMACION• La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor.
  68. 68. INFLAMACION(cont)La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:• Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con incremento de la permeabilidad capilar.• Subaguda: hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas hacia el sitio de la lesión.• Crónica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneración tisular.• En la inflamación están involucrados múltiples mediadores, son muy importantes las moléculas de adhesión: las selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1).
  69. 69. INFLAMACIONOtras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b,interleucinas, sustancia P, histamina,bradicinina. En cuanto a las moléculas deadhesión se ha comprobado que los AINESinhiben la expresión o la actividad de algunasde estas moléculas de adhesión. Actualmentese estan desarrollando nuevos AINESespecíficos contra dichas moléculas .
  70. 70. Efectos adversos• Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal.• Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones• Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT• Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus
  71. 71. Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs• Mecanismo complejo• LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco• GENERAL: es la más importante􀃆 se relaciona con la inhibición de COX (relacionada con la concentración plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas• ≅40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no.
  72. 72. Comparación de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Droga Riesgo relativo (IC 95%)Ibuprofeno 1,0Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)
  73. 73. Prevención úlceras inducidas por AINEs• • Misoprostol:• • Antihistamínicos H2• • Omeprazol• • Evitar uso indiscriminado• • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno• • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo
  74. 74. Prevención úlceras inducidas por AINEs:• Misoprostol• • Eficacia: efecto protector demostrado en ECC• • Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto• Contraindicado en embarazo: puede producir aborto
  75. 75. Prevención úlceras inducidas por AINEs:• Antihistamínicos H2• • Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce• incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica (metanáilsis). Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas• Omeprazol• • Nuevos estudios-20 mg más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI
  76. 76. Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES:• Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa)• Historia previa de úlceras.• Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit concomitante de los autacoides derivados del mismo.• Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES.• Uso concomitante con anticoagulantes.• Infección concomitante con Helicobacter pylori.• Habito de fumar• Consumo de alcohol.
  77. 77. Efectos indeseados• • AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e• hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de• malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ• 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23)• 􀃆 Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA• sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496)• 􀃆 Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac (Thérapie 2001,• 56: 51-55)• 􀃆 Asma inducida por AAS: Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275• 􀃆 Hipertensión arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto• antihipertensivo• 􀃆 Discrasias hemáticas:• 􀃆 Alergia y anafilaxia:• Asma inducida por AAS• Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275• • Efecto indeseado grave no inmunoalérgico• “reacción pseudoalérgica”• • Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs
  78. 78. IndicacionesLa indicación de estos principios activos esel tratamiento del dolor de intensidad levea moderada, no visceral. En cuanto a lacapacidad de proveer analgesia hay unarelación dosis-efecto.
  79. 79. ParacetamolTiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmaxen aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribución esuniforme en prácticamente todos los líquidos corporales.Su unión a proteínas plasmáticas es variable y sólo un 20 a50%. Su t½ es de 2 horas y se elimina porbiotransformación. El 90 a 100% del fármaco, se encuentraen orina en las primeras 24 hs luego de haber sufridoconjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácidosulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugadocon cisteína (3%), resultado de la reacción con glutatión.
  80. 80. Intoxicación aguda con Paracetamol• Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda9• Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico).• Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol). NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-
  81. 81. Dosificación• En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día. La dosis máxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia hepática. En niños, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.
  82. 82. Salicilatos• La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX- 1 a bajas dosis debido en parte a sus características farmacocinéticas (ver antiagregación plaquetaria). El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2;.• . Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t½ de eliminación del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.
  83. 83. Acciones y efectos del AAS y del AS• Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por acción a nivel periférico, aunque posiblemente exista algún efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracteriza a los opiáceos.• Antipiresis: Se consigue de forma rápida (a dosis terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre medicamentosa (ver luego).• Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.
  84. 84. Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y dosis• Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día.• El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día.• También se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensión inducida por el embarazo en la que estaría involucrado un exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/día.
  85. 85. Indometacina• Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs,• Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos.• Las acciones analgésicas de la indometacina se desarrollarían a nivel central y periférico. Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares.• Su efecto es más precoz que el de la colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.
  86. 86. Indometacina-Farmacocinética• Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía digestiva y alcanza la Cmáx en 2 hs cuando se ingiere en ayunas. La unión a proteinas plasmáticas es de 90%. Tiene también una alta unión a los tejidos.• Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las plasmásticas a las 5 horas de su administración. La concentración que alcanza en LCR es muy baja.• Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos.• Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulación enterohepática, y entre un 10 y 20 % del fármaco se excreta sin modificar por secreción tubular renal. La t½ de eliminación, de 2 a 6 hs, es variable debido a la circulación enterohepática.
  87. 87. Indometacina-Efectos tóxicos• De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco están en estrecha relación con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras que pueden evolucionar a la perforación y hemorragia con trastornos anémicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo.• También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental.• Dentro de las reacciones adversas hematológicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica.• Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.
  88. 88. Indometacina-Contraindicaciones• Está contraindicada en niños menores de 8 años y en pacientes con trastornos psiquiatricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatías, enfermedades clorhidropépticas y en embarazadas y mujeres que amamantan
  89. 89. Indometacina-Aplicaciones terapéuticas• De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele utilizar como antipirético en la enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros tratameintos. Uno de los usos más aceptados y vigentes de la indometacina es en neonatología para controlar la insuficiencia cardíaca en neonatos causada por la persistencia del conducto arterioso. En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso cada 12 hs por vía endovenosa obteniéndose el cierre satisfactorio en más del 70% de los casos.
  90. 90. Indometacina-Dosis• Dosis• Deben comenzarse los tratamientos con no más de 25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 50 mg/día) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparición de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/día. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina
  91. 91. Diclofenaco• Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs.
  92. 92. Diclofenaco Farmacocinética• Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administración por vía oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unión a las proteínas es del 99 % y su t½ plasmática es una de las más cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duración de acción en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el líquido sinovial. Su metabolismo es hepático siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis.
  93. 93. Diclofenaco Efectos adversosAdemás de compartir los efectos adversos comunes al restode los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de lastransaminas séricas. Si bien en muy pocas ocasiones se haacompañado de hepatopatía, se recomienda interrumpir eltratamiento. También, se recomienda la determinaciónperiódica de las transaminasas, especialmente en losprimeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos sonreacciones alérgicas, edema por retención de líquido yefectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en lapoblación pediátrica ni en las mujeres embarazadas o queamamantan.
  94. 94. Diclofenac-Aplicaciones terapéuticasEs útil para tratamientos de la osteoartritis,espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea,tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea,dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usosterapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorioposoperatorio de cataratas administrado en formade solución oftálmica.
  95. 95. Ketorolaco• Es un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria.
  96. 96. Ketorolaco FarmacocinéticaTanto por vía oral como por vía intramuscular,alcanza sus concentraciones plasmáticas máximasen 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral estáen el orden del 80 %. El 90 % de la droga se eliminapor orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) yel resto en forma de metabolitos conjugados conglucurónico. La t½ de eliminación es de 5 hs.
  97. 97. Ketorolaco Efectos adversosSus efectos adversos más comunes incluyendispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas ysomnolencia. Se han notificado efectos adversosgastrointestinales graves que han ocasionado lamuerte en algunos pacientes por lo que no serecomienda para el manejo crónico del dolor einflamación. Su uso continuo se limita a un perídototal de 5 a 7 días.
  98. 98. Ketorolaco IndicacionesSe utiliza como analgésico en lospostoperatorios y en patologías con doloragudo (por ejemplo cólico renal). También enforma de colirio para el tratamiento de laconjuntivitis alérgica estacional.
  99. 99. Derivados del ácido propiónico• Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.• Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos.• Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.
  100. 100. Ibuprofeno• El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático.
  101. 101. Ibuprofeno-Farmacocinética• Luego de su administración por vía oral alcanza su pico plasmático en 2 hs. La unión a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo hepático, con la conversión de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t½ de eliminación es del orden de las 2 hs.• La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminación del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.
  102. 102. Ibuprofeno-Efectos adversos• El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros. Igualmente, sus efectos adversos más frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.
  103. 103. Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis• El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologías que cursan con inflamación, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posológicos diferenciados por edad y cuadro clínico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg).
  104. 104. Naproxeno• La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos.• La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 hs. Su unión a proteinas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna.• Se metaboliza a nivel hepático por desmetilación en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. La t½ de eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos.• Sus principales efectos adversos, además de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de menor intensidad. También puede producir somnolencia, sudación, fatiga, ototoxicidad y depresión.• Otros efectos descriptos son: reacciones dermatológicas, insuficiencia renal, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en tres tomas. En niños, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en 2 tomas
  105. 105. Dipirona• La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio.• Actúa tanto a nivel central como periférico. A nivel periférico, por un lado y al igual que todos los AINEs es un inhibidor de la COX, y por otro, impide la facilitación de la activación de los nociceptores por sustancias hiperalgésicas (dentro de las que se incluyen las prostaglandinas).• A nivel central, inhibiendo la biosíntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de otros AINEs acídicos, penetra fácilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en estudios experimentales se ha observado que la dipirona es más activo inhibidor de la síntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de riñón de conejos.• La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administración por vía oral. La absorción no es influenciada por los alimentos.• Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática y condición de acetilador lento o rápido del paciente.• Se biotransforma a nivel hepático a múltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.
  106. 106. Dipirona-Efectos adversos• Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico.• La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado.• Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas características plantean serias dudas sobre el origen anafiláctico de este cuadro.• Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interactúe con los anticoagulantes orales.
  107. 107. Dipirona-Dosis• Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía parenteral la dosis única máxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En niños, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/día po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentaría el riesgo de toxicidad.
  108. 108. Piroxicam• Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular crónica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t½ de eliminación particularmente larga, lo que permite la administración mediante una sola toma diaria. Además de la síntesis de PG, bloquea la acción de los neutrófilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartílago. Se administra por vía oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs.• Se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. La principal vía de transformación metabólica incluye la hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulación enterohepática y se elimina en un 60 % por heces.• Su t½ de eliminación es de 48 horas lo que hace prácticamente irreversible la inhibición de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t½ de eliminación ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo también alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmáticas y sinoviales (son iguales).• El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t½ que alcanza las 70 horas aproximadamente.
  109. 109. Piroxicam-Ef.Adversos• Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina
  110. 110. Meloxicam• Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea
  111. 111. Derivados del ácido antranílico• Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico (que no se comercializa en Argentina) y niflúmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina.• Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el ácido meclofenámico que es irreversible.• El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs.• Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas.• Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez; máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750 mg/día.•
  112. 112. Nimesulida• Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho más notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de mediadores de la inflamación. También bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)
  113. 113. Nimesulida-Farmacocinética• La nimesulida, administrada por vía oral se aborbe rápida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs. La biodisponibilidad por vía rectal es del 70 %.• La unión a proteinas plasmáticas es mayor del 95 % y su t½ de eliminación es de 3 a 5 horas. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.
  114. 114. Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación• La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descripto casos de toxicidad hepática grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente.• Dosificación• La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias.
  115. 115. Perfil farmacológico de los AINEs• Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.• Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs.• Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno.• Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco.• Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac.• Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.
  116. 116. DOSIS DOSIS ADMINISTRADA PRESCRIPTA Alteraciones en la medicación VIA Incumplimiento del paciente MODALIDAD DE ADMINISTRACION Cambios en la receta ABSORCION NIVEL EN TEJIDOS NIVEL SANGUINEO (BIOFASE Y OTROS) BIODISPONIBILIDADInteracción droga-receptor UNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC)Respuesta hística(carácterística DISTRIBUCIONdel paciente-características de FLUJO SANGUINEO REGIONALla enfermedad) PASAJE DE MEMBRANASEfectos diferidos (Barreras,Transportes,etc)ToleranciaInteracciones EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o NULO
  117. 117. Prevención de la gastroenteropatía por AINEs• Prevención de la gastroenteropatía asociada al tratamiento con AINEs “clásicos”• Cambios en dicha prevención acaecidos tras la aparición de los “coxibs”
  118. 118. Factores de riesgo de gastroenteropatía por AINEs Factor RRComplicación digestiva previa 4-5Edad > 60 años 6Dosis AINE > 2 la normal 10Corticoides 5Anticoagulantes 10-15 ACG, Am J Gastroenterol 1998
  119. 119. Factores de riesgo (II) Factor Evidencia RecomendaciónHistoria previa ulcerosa Ib AHDA previa Ib AEdad mayor de 60 a. III B2 AINEs concomitantes III BDosis elevadas de AINEs III BCorticoides concomitantes III BAnticoagulantes concomitantes III BEnfermedad grave concomitante III B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 ¿Tipo de AINE?: no está claro si se evalúan dosis equipotentes AAS a dosis bajas también aumenta el riesgo Lanas et al. NEJM 2000
  120. 120. Relación entre H. pylori y lesión por AINEs Evidencia Categoría RecomedaciónH.pylori y AINEs son factoresindependientes para complicacióngastrointestinal III BLa erradicación de HP reduce laaparición de UGD en pacientes quePrecisan AINEs no COXIB Ib ALa erradicación de HP no elimina lanecesidad de gastroprotección en pacientesque precisan AINEs no COXIB y con otrosfactores de riesgo Ib A Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003
  121. 121. Nivel de recomendación de diferentes fármacos en la prevención de complicaciones por AINEsMisoprostol Ib AOmeprazol (otros IBP) Ib AFamotidina NoRanitidina NoAcexamato de Zn NoAntiácidos NoSucralfato No Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001
  122. 122. Lansoprazol vs misoprostol % 60 49 50 40 30 20 20 18 10 7 0 Misoprostol (200 Lansoprazol (30 Lansoprazol (15 Placebo UGD por ug/6h) mg/día) mg/día)EDA a las 12 sem. Graham DY, Arch Intern Med 2002
  123. 123. COXIBs vs AINEs no selectivos 5 RR: 0,5 (0,3-0,6)% pacientes/año 4 RR: 0,6 (0,4-0,9) 3 COXIB no COXIB 2 1 0 CLASS (JAMA 2000) VIGOR (NEJM 2000) N = 8059 (AR ó OA) N = 8076 (AR) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac Rofecoxib vs Naproxeno 6 meses 9 meses
  124. 124. Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgoRecomendación N. Evidencia GradoNo precisan gastroprotección:COXIB + edad avanzada Ib ACOXIB + anticoagulantes (?) III BCOXIB + corticoides Ib ACOXIB + enf concomitantes III BDosis altas de COXIB Ib AHª previa de UGD por HP erradicado IV CPrecisan gastroprotección:Hª previa de UGD no asociada a HP IIb BHª previa de UGD por HP no erradicado Iib B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003
  125. 125. AINEs NE + IBP vs COXIBs % 7 6,4 6 4,9 5 4 3 2 1 0 HDA por Diclofenac + omeprazol Celecoxib + placeboUGD duranteseguimiento Chan FK, N Engl J Med 2002
  126. 126. Sin Hª documentada de UGD previa CON factores de SIN factores de riesgo riesgoAINEs NE COXIB NO gastroprotección GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h
  127. 127. Con Hª documentada de UGD previa COXIB No eficaz AINE convencional + gastroprotección ¿HP? Positivo NegativoErradicación GASTROPROTECCION: ? Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h
  128. 128. Farmacología de los AINEsDaniel Fajardo BlancoIbán Fernández PérezLorenzo A. Justo CousiñoMarcos Vila Cid
  129. 129. IntroducciónLos AINEs son un grupo heterogéneo defármacos con efecto analgésico, antitérmicoy antiinflamatorio principalmente, siendounos de los fármacos más utilizados en laactualidad. Reciben la denominación de AINEpara diferenciarlos de otros antiinflamatorio;los corticoesteroides.
  130. 130. Mecanismos de acción Inhibición de la producción de la enzimaaraquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibición de la sínteis de prostaglandinas ytromboxanos Disminución del proceso inflamatorio. Algunos son inhibidores selectivos de laCOX-2, otros en cambio actúan sobre ambasformas de la enzima.
  131. 131. Efectos Analgésico. Antitérmico. Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria impiden formación de trombos menor vasodilatación y edema). Indicaciones Dolores musculares de mediana intensidad. Cefaleas. Dolores postoperatorios. Dolores postraumáticos. Cólicos renales. Farmacología de los AINEs
  132. 132. Clasificación Tipo Fármacos Efectos característicos Salicilatos Ácido acetil salicílico (AAS) Antiagragante plaquetario Antipirético Paraaminofenoles Paracetamol No efecto antiinflamatorio ni antiagregante Ligero efecto relajante Pirazolonas Metamizol, fenilbutazona muscular Similares al AAS pero Derivados del ácido Naproxeno, ibuprofeno menos potentes propionico Indometacina, ketorolaco, Derivados del ácido diclofenaco, aceclofenaco Similares al AAS acético
  133. 133. Efectos adversosLesiones gastrointestinales.Alteración del Sistema NerviosoCentral.Alteraciones de la función renal.Reacciones alérgicas.Reacciones hematológicas.
  134. 134. Puntos clave• Actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética.• Inhibición de la COX-1 y COX-2.• Grupo heterogéneo de fármacos. Principalmente representados por el ácido acetil salicídico y el paracetamol.• Producción de efectos adversos (gastrointestinales, alérgicos, renales).
  135. 135. Preguntas test 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un AINE? A) Paracetamol B) Ácido acetil salicilico C) Morfina D) Ibuprofeno E) Naproxeno. 2.¿Cuál son los principales efectos de los AINES? A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirético. B) Antirreumático, inotrópico y antiinflamatorio. C) Analgésico, vasocontrictor y antiarritmico D) Antiinflamatorio, análgésico y antipirético E)Diurético, analgésico y antirreumático.
  136. 136. Preguntas test3. ¿Qué enzimas están implicadas en el mecanismo de acción de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa.

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