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  1. 1. ` Synthese Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2009 ; 7 (2) : 109-19 ´ ´ Efficacite et innocuite des antipsychotiques atypiques dans le traitement du delirium : ´ ` revue systematique et synthese critique Atypical antipsychotic efficacy and safety in managing delirium: A systematic review and critical analysis ´ ´ Resume. Le delirium ou etat confusionnel aigu est tres frequent en milieu hospitalier, ´ ` ´ CAMILLE PELLAND surtout chez les sujets ages. L’haloperidol en est le traitement habituel, mais les antipsy- ˆ ´ ´ JEAN-FRANCOIS TRUDEL ¸ chotiques atypiques tendent a le supplanter. Notre but etait de clarifier s’il s’agit la d’une ` ´ ` pratique efficace et sure, en recensant et evaluant la qualite des publications sur la quetia- ˆ ´ ´ ´ Departement de psychiatrie, ´ pine, l’olanzapine, la risperidone, la ziprasidone et l’aripiprazole dans le traitement du deli- ´ Faculte de medecine ´ ´ rium. Nous avons examine les bases de donnees Medline et Embase (1996-2008). ´ ´ et des sciences de la sante, ´ Universite de Sherbrooke, ´ La methodologie des travaux recenses est moyenne, mais s’ameliore lentement. L’olanza- ´ ´ ´ Quebec, Canada ´ pine et la risperidone ont fait l’objet d’essais cliniques qui les montrent aussi efficaces que ´ <Jean-Francois. l’haloperidol, mais les resultats sont contamines par certains biais. La quetiapine a fait ´ ´ ´ ´ Trudel@Usherbrooke.ca> l’objet d’un essai clinique la comparant a l’amisulpride mais non a l’haloperidol. Dans ` ` ´ l’ensemble, ces trois molecules presentent une bonne tolerance et induisent moins d’effets ´ ´ ´ ´ ` Tires a part : extrapyramidaux que l’haloperidol. On dispose encore de peu de donnees sur leur capa- ´ ´ J.-F. Trudel cite a controler l’agitation aigue du patient confus. L’haloperidol reste un traitement ´ ` ˆ ¨ ´ eprouve dans ce tableau. La ziprasidone et l’aripiprazole ont ete peu etudiees et presentent ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ des risques d’arythmie. ´ Mots cles : article de revue, delirium, delire avec confusion, neuroleptiques, olanzapine, ´ quetiapine, risperidone ´ ´ Abstract. Delirium is a common syndrome in hospitalised patients, particularly in the elderly. While haloperidol has long been the preferred treatment, atypical antipsychotics are now often used, even though their efficacy and safety remain unclear. The review was intended to identify published studies on use of olanzapine, risperidone, quetiapine, zipra- sidone, and aripiprazole in managing delirium; to assess their methodological quality; and to formulate clinical recommendations. From Medline and Embase databases (1996–2008), we included all retrospective and prospective group studies that made use of standardised symptom rating scales. We classified studies according to research design quality and extracted information on efficacy and safety. Overall, we found methodological quality to be low-to-moderate although it does seem to be improving. While two randomised olanzapine trials and one risperidone trial found these molecules to be as effective as halo- peridol, results are contaminated by various biases. The only available randomised quetia- pine trial used amisulpride as the control. These agents appear reasonably safe and induce fewer extrapyramidal side effects than haloperidol does. Occasional hypotension has been reported with risperidone and quetiapine, and occasional worsening of delirium with olan- zapine. Data are scarce on their potential for relieving acute agitation in delirium. Haloperi- dol remains a time-tested treatment, particularly in critical care; safe, it is available in oral, IM and IV forms. Newer agents may be preferable when looking to avoid neurological side effects. Data on ziprasidone and aripiprazole are sparse; these molecules most likely are unsafe given their arrhythmia-inducing potential.doi: 10.1684/pnv.2009.0165 Key words: delirium, antipsychotic agents, review, olanzapine, quetiapine, risperidone Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009 109
  2. 2. C. Pelland, J.-F. TrudelL e delirium (ou etat confusionnel aigu) est un ´ ment implique dans la cascade physiopathologique du ´ syndrome neuropsychiatrique marque par ´ delirium, certains ont envisage le recours aux inhibi- ´ l’apparition rapide d’alterations de l’etat de ´ ´ teurs de la cholinesterase, mais, a ce jour, les resultats ´ ` ´conscience et des fonctions cognitives (attention, des essais cliniques n’appuient guere cette pratique [9, `orientation, memoire et langage). Une desorganisation ´ ´ 10]. Un nombre grandissant de cliniciens utilise lesde la pensee, des troubles perceptuels, une activite ´ ´ antipsychotiques de deuxieme generation dans le trai- ` ´ ´psychomotrice anormale et des desordres du cycle ´ tement du delirium. Mais ces nouvelles molecules, qui ´eveil-sommeil comme une fluctuation marquee des´ ´ ont largement supplante les molecules plus anciennes ´ ´symptomes au cours d’une meme journee accompa- ˆ ˆ ´ dans le traitement de la schizophrenie et des conditions ´gnent volontiers cet etat [1]. On distingue une presenta- ´ ´ apparentees, sont-elles efficaces et securitaires chez les ´ ´tion clinique hyperactive (ou dominent agitation ` sujets ages souffrant de delirium ? ˆ ´motrice, hallucinations et signes d’activation sympa- Pour repondre a cette question, nous avons recense ´ ` ´thique) d’une presentation hypoactive (avec lethargie, ´ ´ les donnees sur l’efficacite et l’innocuite des nouveaux ´ ´ ´somnolence, voire stupeur) et d’une forme mixte ou ` antipsychotiques dans le traitement du delirium, en lesalternent ces deux presentations [1, 2]. Ce syndrome ´ comparant, lorsque possible, au standard reconnu qu’estest courant : on estime qu’il est present a l’admission ´ ` l’haloperidol. Les donnees disponibles sur la risperidone, ´ ´ ´a l’hopital chez 10 a 40 % des personnes agees et qu’il` ˆ ` ˆ ´ l’olanzapine, la quetiapine, l’aripiprazole et la ziprasidone ´se developpe en cours d’admission chez 11 a 31 % de ´ ` sont decrites et discutees ; des recommandations pour la ´ ´ces sujets [2]. Il est frequemment observe suite a une ´ ´ ` pratique clinique hospitaliere sont proposees. ` ´operation chirurgicale et chez les personnes en phase ´terminale [3]. ´ Methodes Chez les sujets ages, le pronostic est reserve : le deli- ˆ ´ ´ ´rium augmente la probabilite de complications medica- ´ ´ Nous avons interroge les banques de donnees Med- ´ ´les, d’hospitalisations prolongees, de deces pendant ou ´ ´ ` line et Embase (de 1996 a janvier 2008) en utilisant les `apres l’hospitalisation et de declin cognitif durable. ` ´ mots cles suivants : delirium, acute confusional state, ´Il complique la recuperation fonctionnelle et rend ´ ´ atypical antipsychotic, second generation antipsycho-nettement plus frequent le besoin d’un hebergement ´ ´ tic, risperidone, olanzapine, quetiapine, aripiprazole eten institution [2, 3]. ziprasidone. Les bibliographies des articles reperes ont ´ ´ On traite un delirium en identifiant et corrigeant la ete examinees a la recherche d’autres publications per- ´ ´ ´ `ou les causes immediates. En geriatrie, celles-ci sont le ´ ´ tinentes. Nous avons inclus toutes les etudes prospec- ´plus souvent un etat infectieux, un accident vasculaire ´ tives et retrospectives, avec groupe temoin ou non, qui ´ ´cardiaque ou cerebral ou une intoxication medicamen- ´ ´ ´ avaient utilise ces molecules dans le traitement du deli- ´ ´teuse [4]. Cela dit, une personne confuse et desorgani- ´ rium et qui avaient utilise une echelle objective d’eva- ´ ´ ´see necessite egalement des mesures adjuvantes pour ´ ´ ´ luation des symptomes avant et apres l’intervention ˆ `eviter qu’elle ne mette en danger sa personne ou son´ pharmacologique et/ou d’une echelle d’evaluation des ´ ´entourage [3, 5]. Malgre l’absence de comparaison au ´ effets secondaires. Nous avons exclu toutes publica-placebo, l’haloperidol, un antipsychotique de premiere ´ ` tions portant sur un cas unique, sauf pour l’aripiprazolegeneration, a longtemps ete considere le medicament ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´ et la ziprasidone puisqu’elles representent a ce jour ´ `de choix pour apaiser les symptomes du delirium : il est ˆ quasiment les seules donnees disponibles. Nous ´peu toxique pour la fonction respiratoire ou cardiaque, avons aussi exclu les publications en langues autresa peu d’effets anticholinergiques et est disponible sous que le francais et l’anglais. ¸forme parenterale [5]. On y a frequemment recours ´ ´ Les etudes ont ete regroupees par molecule etudiee ´ ´ ´ ´ ´ ´ ´dans le contexte des soins intensifs [6]. Les benzodiaze- ´ puis hierarchisees selon la rigueur de leur methodolo- ´ ´ ´pines restent le premier choix dans les etats de sevrage ´ gie, en accordant plus d’importance aux essais rando-alcoolique ; ils peuvent aussi etre utiles lors de delirium ˆ mises et aux etudes comparant la nouvelle molecule a ´ ´ ´ `accompagne de convulsions, ou encore chez un sujet ´ l’haloperidol. Nous avons extrait de chaque etude les ´ ´atteint de maladie de Parkinson ou de demence a ´ ` donnees suivantes : taille de l’echantillon ; age moyen ´ ´ ˆcorps de Lewy. Hors de ces contextes precis, on pense ´ des sujets ; type de population a l’etude ; nature du ` ´qu’ils peuvent calmer l’agitation, mais au prix d’une traitement antipsychotique (molecule, dose, duree du ´ ´aggravation des troubles cognitifs et attentionnels traitement) : efficacite ; effets secondaires et complica- ´[3, 7, 8]. Comme le systeme cholinergique est probable- ` tions. Cette extraction s’est faite par le premier auteur110 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009
  3. 3. Antipsychotiques dans le traitement du delirium(CP) puis a ete validee et revisee par le deuxieme auteur ´ ´ ´ ´ ´ ` ment plus faible (p < 0,001) dans le groupe risperidone ´(JFT). Pour tracer un portrait plus complet des effets (6,5 %) que dans le groupe haloperidol par voie orale ´nefastes, nous avons, pour chaque molecule, addi- ´ ´ (31,4 %) et le groupe haloperidol par voie parenterale ´ ´tionne les donnees des diverses etudes. ´ ´ ´ (32,8 %). Les groupes traites par haloperidol develop- ´ ´ ´ paient plus de symptomes extrapyramidaux (14,7 %) ˆ que le groupe risperidone (2,2 %), mais la signification ´ ´Resultats statistique de cette difference n’est pas disponible. ´ Nous avons repere 24 etudes respectant nos criteres ´ ´ ´ ` Ces auteurs rapportent aussi plus de sedation excessive´d’inclusion : 7 concernent la risperidone (dont une est ´ dans le groupe haloperidol (17 %) que dans le groupe ´randomisee avec l’haloperidol comme temoin), 7 la ´ ´ ´ risperidone (2,2 %). On constatait un plus grand nombre ´quetiapine (dont une est randomisee avec l’amisulpride ´ ´ de deces dans le groupe traite par haloperidol parenteral ´ ` ´ ´ ´comme temoin) et 5 l’olanzapine (deux sont randomi- ´ (13,1 %) que dans celui traite par risperidone (3,2 %) et ´sees, une avec l’haloperidol comme temoin et l’autre ´ ´ ´ celui traite par haloperidol oral (2,1 %). Les auteurs expli- ´ ´avec deux temoins, l’haloperidol et le placebo). Pour ´ ´ quent cette difference par le fait que le groupe traite a ´ ´ `l’aripiprazole, une etude prospective sans groupe ´ l’haloperidol parenteral souffrait de maladies plus ´ ´temoin ainsi que deux etudes de cas unique sont les ´ ´ graves et donc mortelles. L’incidence de deces durant ´ `seules donnees disponibles. Pour la ziprasidone, nous ´ l’annee suivant le delirium etait comparable dans les ´ ´n’avons repere que deux etudes de cas uniques. ´ ´ ´ 3 groupes. La seconde etude, publiee par Liu et al. [17], ´ ´ Une seule etude prospective a ete exclue pour des ´ ´ ´ s’interessant a 77 cas de delirium traites avec risperi- ´ ` ´ ´motifs linguistiques car redigee en chinois. ´ ´ done ou haloperidol, a montre une amelioration compa- ´ ´ ´ rable des symptomes hyperactifs et hypoactifs dans les ˆ ´Risperidone deux groupes. L’utilisation d’une medication anticholi- ´ Ces etudes sont resumees dans le tableau 1. En ´ ´ ´ nergique concomitante dans le groupe haloperidol ´2004, Han et Kim ont publie une petite etude randomi- ´ ´ (69,4 %) a ete plus elevee (p < 0,0001) que dans le groupe ´ ´ ´ ´see avec l’haloperidol comme temoin, a double insu, ´ ´ ´ ` risperidone (7,3 %), ce qui laisse supposer que les symp- ´dans laquelle 12 patients etaient traites avec la risperi- ´ ´ ´ tomes extrapyramidaux etaient plus importants. ˆ ´done et 12 avec l’haloperidol [11]. Les cas ont ete ´ ´ ´ La risperidone, dans ces diverses etudes, etait sou- ´ ´ ´selectionnes dans des unites de soins intensifs et ´ ´ ´ vent debutee a la posologie de 0,5 mg 2 fois par jour ´ ´ `d’oncologie. Cette etude, d’une duree de 7 jours, a ´ ´ (etendue de 0,5 mg a 2,5 mg par jour) pour atteindre ´ `montre une amelioration similaire dans les deux grou- ´ ´ des posologies moyennes de 0,75 a 2,60 mg/jour `pes (mais la petite taille de l’echantillon rendait difficile ´ (0,5 mg a 4,0 mg/jour). `la detection d’une difference). Un cas d’akathisie legere ´ ´ ´ ` En additionnant les cohortes de ces diverses etudes, ´a ete note dans le groupe haloperidol. Les effets secon- ´ ´ ´ ´ on obtient un total de 241 cas traites a la risperidone ; 22 ´ ` ´daires n’etaient cependant pas evalues de facon syste- ´ ´ ´ ¸ ´ (9,1 %) ont developpe des effets secondaires, dont la ´ ´matique et objective. Deux cas du groupe haloperidol ´ plupart sont mineurs (17/241 ou 7,1 %) : somnolenceont quitte l’etude (du fait d’une aggravation de la condi- ´ ´ (7), nausees (1), etourdissements (1), elevation de la ´ ´ ´ ´tion medicale et d’une sedation severe), ainsi que deux ´ ´ ´ ` creatine phosphokinase (1) et symptomes extra- ´ ˆcas du groupe risperidone (refus de la famille et ´ pyramidaux (7). Cinq cas (2,1 %) d’effets secondairestracheotomie) ; les donnees de ces patients n’ont pas ´ ´ plus serieux ont ete notes : sedation importante (2), ´ ´ ´ ´ ´ete incluses dans les resultats.´ ´ ´ lethargie (1), bradycardie et hypotension importante ´ Quatre etudes prospectives sans groupe temoin ont ´ ´ (1) et convulsions (1), mais la relation causale resteete publiees entre 1997 et 2004, portant sur des popula-´ ´ ´ ambigue. Les 10 cas etudies par Mittal et al. [15] n’ont ¨ ´ ´tions allant de 10 a 64 cas [12-15]. Chaque groupe a ` demontre aucune modification de l’intervalle QTc apres ´ ´ `demontre une amelioration notable des symptomes ´ ´ ´ ˆ le traitement antipsychotique. Aucun deces n’a ete ´ ` ´ ´du delirium au cours d’un suivi allant de 5 a 8 jours. ` attribue a la medication. ´ ` ´ Deux etudes retrospectives comparant la risperidone ´ ´ ´a l’haloperidol ont ete publiees [12, 13]. La premiere,` ´ ´ ´ ´ ` ´ Quetiapinecompletee par Miyaji et al. en 2007 [16], s’interessait seu- ´ ´ ´lement aux effets secondaires observes chez un total de´ Les etudes sur cette molecule sont resumees dans ´ ´ ´ ´266 cas de delirium traites avec risperidone ou haloperi- ´ ´ ´ le tableau 2. En 2005, Lee et al. [18] ont publie une ´dol. L’incidence globale d’effets secondaires etait nette- ´ petite etude randomisee comparant la quetiapine a ´ ´ ´ `Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009 111
  4. 4. C. Pelland, J.-F. TrudelTableau 1. Risperidone dans l’etat confusionnel aigu. ´ ´Table 1. Risperidone in delirium. Auteurs, année ; N Âge moyen ± Dose moyenne Efficacité Effets secondaires population écart type mg/jour ± Échelle de mesure Échelle de mesure (étendue) écart type Score pré et post Comparaison statistique Étude randomisée, contrôlée avec halopéridol, double insu Han et al., 2004 [11] ; 24 65,6 ± 8,3 1,02 ± 0,4 MDAS : Aucune échelle. Hospitalisés, unités halopéridol : (halopéridol : Rispéridone 25 à 16 (p < 0,05) Rispéridone : 0 diverses dont soins 66,5 ± 15,9 1,71 ± 0,84) Halopéridol 24 à 11 (p < 0,05) Halopéridol : akathisie 1 intensifs et oncologie Rispéridone vs halopéridol. : p = 0,51 Études prospectives, sans groupe témoin Parellada et al., 2004 64 67,3 ± 11,4 2,6 ± 1,7 DRS : 22,5 à 6,8 (p < 0,05) UKU [12] ; Hospitalisés MMSE : 13,1 à 26,4 (p < 0,001) Somnolence 2, nausée 1 CGI : 4,5 à 1,9 (p < 0,001) Sipahimalani et al., 11 51 (14-74) 1,6 ± 0,8 CGI : amélioration chez 8/11 Aucune échelle. SEP à 3 mg 1997 [13] ; (scores pré-post (1 sujet). Étourdissements 1 Hospitalisés, référés en non-disponibles) psychiatrie Horikawa et al., 2003 10 56,8 ± 22,7 1,7 ± 0,8 DRS : 20 à 10,6 (p = 0,03) DIEPSS : [14] ; Hospitalisés, (22-81) parkinsonisme 1, somnolence 3 référés en psychiatrie Mittal et al., 2004 [15] ; 10 64,7 ± 4,8 0,75 ± 0,11 DRS : 25,2 à 11,3 (p < 0,001) ESRS : pas de troubles de Hospitalisés médecine CTD : 7,1 à 16,9 (p = 0,008) mouvements notés ; sédation et chirurgie légère 2 ; bradycardie et hypotension grave 1 ; pas de changement intervalle QTc Études rétrospectives, groupe témoin sous halopéridol Miyaji et al., 2007 266 Médiane 0,5 à 1,0 Aucun résultat cité (but de J-ART : rispéridone : 6 (6,5 %) [16] ; hospitalisés, (rispéridone 93, 72,5 (halopéridol létude : évaluation des effets (sédation grave 2, SEP 2, référés en psychiatrie ; halopéridol oral oral 0,75-1,5 secondaires) convulsions 1, CK élevée 1 série consécutive 95, halopéridol et halopéridol Halopéridol oral : 29(31,4 %) IM/IV 61) IM/IV 5,0) (sédation grave 19, SEP 13, CK élevée 4, hypothermie 1, AVC 1, trouble hépatique 1. Halopéridol IM/IV : 20 (32,8 %) (sédation grave 7, SEP 10, CK élevée 3, dépression respiratoire 4 Liu et al., 2004 [17] ; 77 67,9 ± 10,7 1,17 ± 0,76 Échelle maison. Pas de Aucune échelle. Médication hospitalisés, référés en (41 rispéridone, Halopéridol : Halopéridol : différence entre rispéridone anticholinergique utilisée psychiatrie 36 halopéridol) 49,9 ± 15,6 4,25 ± 2,6 et halopéridol chez 3 avec rispéridone, 25 avec halopéridolCGI : Clinical Global Impression scale. CGI-S : Clinical Global Impression Severity Scale. CTD : Cognitive Test for Delirium. DI : Delirium Index. DIEPSS : Drug InducedExtra-Pyramidal Symptoms Scale. DRS : Delirium Rating Scale. DRS-R-98 : Delirium Rating Scale Revised 1998. ESRS : Extrapyramidal Symptom Rating Scale. J-ART :Japanese - Adverse drug Reaction Terminology MDAS : Memorial Delirium Assessment Scale. MMSE : Mini-Mental State Examination. SEP : signes extrapyramidaux.MSAS : Modified Simpson Angus Scale. RC : echelle de symptomes extrapyramidaux Ross Chouinard. SAS : Simpson Angus Scale. UKU : UKU side effect rating scale. ´ ˆl’amisulpride, choix etonnant dans la mesure ou cette ´ ` En 2003, Schwartz et al. [24] ont publie une petite ´derniere molecule n’est pas le traitement de reference ` ´ ´ ´ etude retrospective comparant 11 cas de delirium traites ´ ´ ´reconnu. Les deux groupes ont montre une ameliora- ´ ´ a la quetiapine a 11 cas-temoins choisis au hasard parmi ` ´ ` ´tion comparable au cours d’une periode s’etalant de 2 ´ ´ des sujets traites a l’haloperidol. Les deux groupes ont ´ ` ´a 11 jours. Il n’y a pas eu d’evaluation systematique des` ´ ´ montre une amelioration similaire. Deux cas du groupe ´ ´effets nefastes mais aucun n’a ete rapporte. ´ ´ ´ ´ haloperidol ont developpe des symptomes extrapyrami- ´ ´ ´ ˆ Cinq etudes prospectives sans groupe temoin, ´ ´ daux et 2 cas du groupe quetiapine de la sedation. ´ ´publiees entre 2003 et 2007 [19-23], sur des groupes ´ Dans ces diverses etudes, les posologies initiales de ´de 11 a 24 cas, ont montre une amelioration des symp- ` ´ ´ quetiapine etaient de 25 a 50 mg/jour pour atteindre des ´ ´ `tomes de delirium pendant la duree de l’etude (pour la ˆ ´ ´ moyennes allant de 44,9 mg a 211,4 mg/jour (etendue ` ´plupart autour de 7 jours). de 25 a 800 mg/jour). `112 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009
  5. 5. Antipsychotiques dans le traitement du delirium En additionnant les cohortes de ces diverses etudes, ´ – en 2006, Hua et al. [25] ont etudie 175 sujets hospita- ´ ´on obtient un total de 113 cas traites par quetiapine : ´ ´ lises et les ont repartis de facon aleatoire en trois grou- ´ ´ ¸ ´36 (31,9 %) ont developpe des effets secondaires dont ´ ´ pes (olanzapine, haloperidol et placebo) selon un ratio ´la majorite sont mineurs, somnolence (23), cauchemars ´ 5:5:2. Il s’agit, a notre connaissance, de la seule etude ` ´(3), secheresse buccale (2), hypotension arterielle ´ ´ ayant compare des antipsychotiques a un placebo dans ´ `legere (2), nausees (1) et reves agites (1). Un cas ´ ` ´ ˆ ´ le traitement du delirium, mais il n’y avait pas d’insu, ce(0,9 %) de sedation grave et un cas (0,9 %) d’hypoten- ´ qui peut induire un biais d’observation. La duree de ´sion arterielle grave ont ete notes. Deux cas (1,8 %) de ´ ´ ´ ´ l’etude etait predeterminee a 7 jours pendant lesquels ´ ´ ´ ´ ´ `symptomes extrapyramidaux (tremblements) sont ˆ les patients ont ete traites avec des posologies moyen- ´ ´ ´mentionnes. L’etude de Kim et al. [23] rapporte un ´ ´ nes de 4,52 mg/jour d’olanzapine et de 7,08 mg/jourdeces, mais qui est attribue a la condition medicale du ´ ` ´ ` ´ d’haloperidol. Aucune co-intervention (psychotrope ´patient plutot qu’a l’utilisation de la quetiapine. ˆ ` ´ ou benzodiazepine) n’etait autorisee. Apres 7 jours de ´ ´ ´ ` traitement, les trois groupes s’etaient ameliores ; les ´ ´ ´Olanzapine deux traitements actifs ont montre une amelioration ´ ´ Les etudes sur cette molecule sont resumees dans le ´ ´ ´ ´ similaire des symptomes, tous deux etant superieurs ˆ ´ ´tableau 3. Cette molecule a fait l’objet de deux etudes ´ ´ au placebo (p < 0,01). Le groupe olanzapine a meme ˆexperimentales : ´ semble superieur a l’haloperidol apres 3 jours de traite- ´ ´ ` ´ `Tableau 2. Quetiapine dans l’etat confusionnel aigu. ´ ´Table 2. Quetiapine in delirium. Auteurs, année ; N Âge moyen ± Dose moyenne Efficacité Effets secondaires population écart type en mg/jour ± Échelle de mesure Échelle de mesure (étendue) écart type Score pré et post (étendue) Comparaison statistique Étude randomisée, contrôlée avec amisulpride Lee et al., 2005 [18] ; 31 Quétapine : Quétiapine : DRS-R-98 Aucune échelle. Un cas de Hospitalisés, unités médico- 63,1 ± 14,5 113 ± 85,5 Quétiapine 10,1 à 3,5 sédation excessive dans chirurgie, référés en psychiatrie Amis : (50 à 800) (p = 0,001) chaque groupe. 60,8 ± 18,4 Amisulpride : Amisulpride 10,5 à 3,5 156,4 ± 97,5 (p < 0,000) (50 à 300) Quétiapine vs amisulpride P = 0,84 Études prospectives sans groupe témoin Omura et al., 2003 [19] ; 24 76,5 ± 9 54,7 (25 à 125) DRS 18,1 à 8,9 (p < 0,001) Aucune échelle. Hospitalisés médecine et Somnolence (3) chirurgies, référés en psychiatrie Pae et al., 2004 [20] ; 22 69,1 ± 9,8 127,1 ± 72,2 DRS-R-98 : Aucune échelle. Sédation Hospitalisés oncologie, (48-85) 21,8 à 9,3 (p < 0,0001) importante (1). Sédation chirurgie, référés en psychiatrie CGI-S : 4,9 à 2,1 (p < 0,0001) légère (3) Maneeton et al., 2007 [21] ; 17 55,6 ± 18,6 45,7 ± 28,7 DRS : 24,5 à 9,6 (p < 0,001) MSAS : tremblement (2). Hospitalisés, référés en CGI-S : 4,9 à 1,6 (p < 0,001) Hypotension grave (1), psychiatrie hypotension (2), somnolence (13), cauchemars(3), xérostomie (2), nausée (1) Sasaki et al., 2003 [22] ; 12 67,3 ± 14,8 45 ± 31 DRS : 18,1 à 9,3 (p = ?) DIEPSS : pas deffets Hospitalisés médecine et MMSE 19,6 à 24 (p = 0,026) neurologiques notés chirurgie Kim et al., 2003 [23] ; 12 74 ± 7 93,8 ± 23,3 DRS : 18,25 à 0,63 (p = 0,03) Aucune échelle. Sédation (2), Hospitalisés, référés en CGI-S : 3 à 1,36 (p = 0,03) rêves agités (1). 1 décès en psychiatrie lien avec condition cardiaque connue Étude rétrospective, groupe témoin à lhalopéridol Schwartz et al., 2000 [24] ; 22 57,6 (19-91) 211,4 DRS : Aucune échelle. Hospitalisés, référés en Halopéridol : Halopéridol 3,4 Quétiapine 20,9 à 2,7 Quétiapine : sédation (2) psychiatrie 53,7 (21-74) Halopéridol 18,5 à 3,1 Halopéridol : signes quétiapine vs halopéridol extrapyramidaux (2) p = 0,79Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009 113
  6. 6. C. Pelland, J.-F. Trudelment, mais cette difference avait disparu a 7 jours. ´ ` L’utilisation de benzodiazepines a ete egalement com- ´ ´ ´ ´L’etude est muette sur la question des effets nefastes ´ ´ parable entre les deux groupes tout au long de l’etude. ´des traitements ; Six sujets du groupe haloperidol ont developpe des ´ ´ ´– en 2004, Skrobik et al. [26] ont etudie 73 sujets dans ´ ´ symptomes extrapyramidaux. Les signes vitaux ainsi ˆune unite de soins intensifs, repartis en deux groupes ´ ´ que la fonction hepatique sont restes stables dans les ´ ´traites par haloperidol (45 sujets) ou olanzapine ´ ´ deux groupes. Douze deces ont ete repertories au ´ ` ´ ´ ´ ´(28 sujets) selon qu’ils etaient admis une journee paire ´ ´ cours de l’etude, mais leurs causes ne sont pas citees. ´ ´ou impaire ; il n’y avait pas d’insu. L’etude avait une ´ Deux etudes prospectives sans groupe temoin, ´ ´duree de 5 jours. Les deux groupes ont montre une ´ ´ publiees en 2001 et 2002, dont les cohortes etaient ´ ´amelioration similaire avec des posologies moyennes ´ respectivement de 20 et 79 patients, ont montre une ´de 4,54 mg/jour d’olanzapine et de 6,5 mg/jour d’halo- amelioration notable pendant la duree de l’etude (7 a ´ ´ ´ `peridol. Pres de la moitie de chacun des groupes a eu ´ ` ´ 9 jours) [27, 28]. L’etude publiee par Breitbart et al. [28] ´ ´besoin d’une co-intervention a base d’haloperidol IV ` ´ propose des facteurs predictifs d’une reponse favorable ´ ´(entre 1 et 5 mg/jour) pour controler une agitation exces- ˆ au traitement par olanzapine : age inferieur a 70 ans, ˆ ´ `sive, surtout le premier jour ; les posologies de ce traite- absence de demence, presence de symptomes hyperac- ´ ´ ˆment d’appoint etaient similaires d’un groupe a l’autre. ´ ` tifs et absence d’atteinte du systeme nerveux central. `Tableau 3. Olanzapine dans l’etat confusionnel aigu. ´Table 3. Olanzapine in delirium. Auteurs, année ; N Âge moyen ± Dose moyenne Efficacité Effets secondaires population écart type en mg/jour ± Échelle de mesure Échelle de mesure (étendue) écart type Score pré et post (étendue) Comparaison statistique Étude randomisée, 2 groupes témoins (halopéridol et placebo) Hua et al., 2006 [25] ; 175 74 ± 7 Olanzapine 4,52 ± 4,2 DRS : 1 décès dans groupe Hospitalisés, (74 (1,25-20) Olanzapine : 23,6 à 6,5, halopéridol (cause : ?) 65 ans et + olanzapine, Halopéridol 7,1 ± 2,3 Halopéridol 24,3 à 7,2 Pas dautres données 72 (2,5-10) Placebo 24,7 à 17,6 halopéridol, Au jour 7 : 29 placebo) Olanzapine vs placebo p < 0,01, halopéridol vs placebo p < 0,01 Olanzapine vs halopéridol p > 0,05 Étude randomisée, halopéridol groupe témoin Skrobic et al., 2004 [26] ; 73 67,5 Olanzapine 4,5 DI : RC et SAS Unité de soins intensifs (28 (2,5-13,5) Olanzapine 6,7 à 5,3, Olanzapine (0), olanzapine, Halopéridol 6,5 halop 7,4 à 4,7 halopéridol (6 SEP) 45 (1-28) Olanzapine vs halopéridol Signes vitaux et fonction halopéridol) p = 0,83 hépatique stables dans les 2 groupes. 12 décès, causes : ? Études prospectives sans groupe témoin Breitbart et al., 2002 [27] ; 79 60,6 ± 17,3 6,3 ± 0,5 MDAS : CRSE : Hospitalisés oncologie, (19-89) 19,85 à 10,8 (p = 0,001) Sédation (24), référés en psychiatrie exacerbation delirium (2), autres effets mineurs (3) Kim et al., 2001 [28] ; 20 45,8 ± 18,3 5,9 ± 1,5 DRS : 20 à 9,3 (p < 0,01) Aucune échelle Neurologie, (19-74) Exacerbation delirium neurochirurgie, greffe (1), sédation légère (2), médullaire ; référés en xérostomie (2) psychiatrie Étude rétrospective, groupe témoin halopéridol Sipahimalani et al., 1998 22 (11 Olanzapine Olanzapine 8,2 ± 3,4 DRS : olanzapine 17,9 à Aucune échelle [29] ; Hospitalisés, référés olanzapine, 63,5 ± 23 Halopéridol 5,1 ± 3,5 10,3 Olanzapine (0) en psychiatrie 11 Halopéridol Halopéridol 20,1 à 11,1 Halopéridol : SEP (3), halopéridol) 64,5 ± 18 Olanzapine vs halopéridol sédation (2), p = 0,8 exacerbation delirium (1)114 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009
  7. 7. Antipsychotiques dans le traitement du delirium Une etude retrospective a compare 11 sujets traites ´ ´ ´ ´ Ziprasidonepar olanzapine a 11 sujets traites par haloperidol choi- ` ´ ´ En 2002, Leso et Schwartz [32] ont decrit le cas d’un ´sis au hasard parmi un groupe de personnes ayant recu¸ patient age de 34 ans, porteur de multiples diagnostics ˆ ´ce traitement [29]. Les deux groupes ont montre une ´ medicaux, qui avait presente un delirium en condition ´ ´ ´amelioration superposable. On a note plus d’effets ´ ´ postoperatoire traite par ziprasidone (traitement debute ´ ´ ´ ´secondaires avec l’haloperidol (6/11, dont 3 syndromes ´ a 20 mg bid puis optimise jusqu’a 100 mg/jour). Le score ` ´ `extrapyramidaux) qu’avec l’olanzapine (0/11). a la DRS est passe de 26 a 14, mais la ziprasidone a du ` ´ ` ˆ Les posologies initiales d’olanzapine allaient de 2,5 etre arretee au profit de l’haloperidol en raison d’un ˆ ˆ ´ ´a 5,0 mg/jour pour atteindre des doses moyennes de` allongement de l’intervalle QTc, d’anomalies electro- ´4,52 a 8,2 mg/jour (etendue 1,25 a 20 mg/jour). ` ´ ` lytiques fluctuantes et de contractions ventriculaires En additionnant les cohortes de ces diverses etudes, ´ prematurees. ´ ´on obtient un total de 212 patients traites a l’olanza- ´ ` En 2004, Young et Lujan [33] ont traite un patient de ´pine ; 34 (16,0 %) ont developpe des effets nefastes ´ ´ ´ 47 ans admis aux soins intensifs en condition postope- ´mineurs : sedation (26) ou autres (5). Trois sujets ´ ratoire. En raison de l’inefficacite de l’haloperidol ´ ´(1,4 %) ont presente une exacerbation de leur delirium ´ ´ (jusqu’a 20 mg IV) combine au lorazepam IV sur les ` ´ ´avec l’olanzapine. Aucun cas de symptome extrapyra- ˆ symptomes d’agitation, la ziprasidone a ete debutee a ˆ ´ ´ ´ ´ `midal n’est rapporte. ´ 20 mg IV. L’agitation s’est rapidement amelioree, sans ´ ´ anomalie significative de l’intervalle QTc.Aripiprazole Straker et al. [30] ont publie en 2006 une etude pros- ´ ´ Discussionpective sans groupe temoin dans laquelle 14 patients, ´ages entre 18 et 85 ans, ont ete traites avec des posolo-ˆ ´ ´ ´ ´ Nous pensons avoir repere et inclus la quasi-totalite ´ ´ ´gies moyennes d’aripiprazole de 8,9 ± 3,5 mg/jour. des donnees publiees sur l’utilisation des antipsycho- ´ ´Les scores a l’echelle DRS-R-98 (Delirium rating scale- ` ´ tiques atypiques dans le delirium. Une seule etude pros- ´revised-98) ont decline, en moyenne, de 25,1 a 9,4 ; ´ ´ ` pective, comparant l’olanzapine et l’haloperidol, n’a pu ´50 % des patients ont montre une reduction superieure ´ ´ ´ etre prise en compte parce que redigee en chinois, mais ˆ ´ ´ou egale a 50 % de leur score a l’echelle DRS-R-98 en ´ ` ` ´ il semble s’agir de la meme etude que celle de Hua et al. ˆ ´5 jours de traitement. Quatre patients ont du recevoir ˆ [25]. Les donnees extraites des etudes ont ete revisees ´ ´ ´ ´ ´ ´des doses d’haloperidol en appoint dans les premiers ´ par les deux auteurs afin d’eviter les erreurs et degager ´ ´ un consensus quant a leur interpretation. ` ´jours de traitement. L’intervalle QTc a ete allonge chez ´ ´ ´trois patients (jusqu’a 486 msec). Deux cas sont dece- ` ´ ´ La qualite methodologique des etudes repertoriees ´ ´ ´ ´ ´des sous traitement a l’aripiprazole (arret cardiaque ´ ` ˆ est moyenne : les essais randomises sont peu nom- ´ breux, ceux qui existent sont handicapes soit par une ´secondaire a une septicemie et detresse respiratoire ` ´ ´ petite taille (etude de Han et Kim sur la risperidone ´ ´due a une pneumonie d’aspiration) ; le lien de ` [11]), par une absence d’insu (etudes de Hua et al. [25] ´causalite avec le traitement pharmacologique n’est ´ et Skrobek et al. [26] pour l’olanzapine), par une co-pas discute.´ intervention energique a l’haloperidol IV venant brouil- ´ ` ´ En 2006, Alao et Moskowitz ont decrit deux cas de ´ ler les resultats (Skrobec et al. [26]) ou par un groupe ´delirium traites efficacement avec l’aripiprazole [31]. ´ temoin peu pertinent (etude de Lee et al. [18] sur la que- ´ ´ ´Le premier etait un patient age de 62 ans traite par ari- ´ ˆ ´ ´ tiapine comparee a l’amisulpride). Les autres etudes ´ ` ´piprazole a 30 mg/jour qui a montre, en 10 jours, une ` ´ prospectives n’avaient pas de groupe temoin, ce qui ´amelioration des scores au MMSE (mini mental status ´ constitue une faiblesse methodologique importante. ´examination), passant de 5 a 30 ainsi qu’a la DRS (deli- ` ` Il est alors impossible de dire si une molecule a vraiment ´rium rating scale) de 28 a 6. Le second etait une patiente ` ´ change quelque chose a l’evolution spontanee du syn- ´ ` ´ ´de 37 ans traitee par lorazepam pour un delirium tre- ´ drome, de surcroıt dans une condition souvent breve ˆ `mens, auquel l’aripiprazole (15 mg/jour) a ete ajoute ´ ´ ´ comme le delirium. Les etudes retrospectives, quant a ´ ´ `afin de controler les symptomes d’agitation. Le delirium ˆ ˆ elles, sont limitees par le fait que les donnees sont ´ ´s’est resolu en 7 jours. Aucun effet secondaire n’a ete ´ ´ ´ recueillies a partir des notes evolutives contenues dans ` ´constate dans ces deux cas. ´ le dossier medical, ce qui peut laisser place a une inter- ´ `Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009 115
  8. 8. C. Pelland, J.-F. Trudelpretation erronee des donnees ou meme a des donnees ´ ´ ´ ˆ ` ´ et la quetiapine emergent comme des alternatives rai- ´ ´manquantes. Lorsque ces etudes sont controlees, un ´ ˆ ´ sonnables a l’haloperidol dans le traitement du deli- ` ´biais possible dans la selection du groupe controle ´ ˆ rium. Les donnees sont plus robustes pour appuyer ´rend la comparaison fragile. Notons un biais probable l’usage de l’olanzapine, etant donne l’existence de´ ´dans la selection des populations etudiees : il s’agit ´ ´ ´ deux etudes qui, bien qu’imparfaites, la jugent equiva- ´ ´pour la plupart de sujets hospitalises et referes aux equi- ´ ´ ´ ´ ´ lente au traitement etalon et superieure a un placebo. ´ ´ `pes de liaison psychiatrique, un groupe probablement L’usage de la risperidone est etaye par un seul essai ´ ´ ´peu representatif de l’ensemble des personnes hospita- ´ randomise de petite taille. La quetiapine souffre de l’ab- ´ ´lisees atteintes de delirium. La petite taille de la majorite ´ ´ sence de toute comparaison directe avec l’haloperidol, ´des travaux recenses est problematique. La plupart du ´ ´ sauf dans une petite etude retrospective. Cela dit, l’ab- ´ ´temps, les cas sont etudies sans tenir compte de la ´ ´ sence de donnees de recherche plus convaincantes n’a ´nature ou de la gravite de la condition medicale sous- ´ ´ pas empeche des groupes d’experts de suggerer ˆ ´ ´jacente, celle-ci ayant une influence considerable sur ´ recemment que la risperidone et, a un moindre degre, ´ ´ ` ´l’evolution du delirium. La duree totale de nombreuses ´ ´ l’olanzapine et la quetiapine constituent des choix ´etudes etait fixee a quelques jours.´ ´ ´ ` acceptables lors de delirium chez les personnes agees ˆ ´ Pour les mesures de resultats, il faut saluer le fait ´ [37]. Les donnees concernant l’aripiprazole et la ziprasi- ´que presque tous les travaux recenses utilisaient l’une ´ done sont, quant a elles, encore trop minces. `ou l’autre des echelles specifiquement validees pour le ´ ´ ´ ` A ce jour, les donnees sur l’innocuite de ces nouvelles ´ ´delirium, ce qui est preferable a l’utilisation d’echelles ´ ´ ` ´ molecules sont rassurantes : la majorite des effets secon- ´ ´globales telles que la CGI-S, qui sont susceptibles d’in- daires rapportes avec l’olanzapine, la quetiapine ou la ris- ´ ´duire un flou dans les mesures. Tous ont utilise comme ´ peridone sont mineurs. L’olanzapine et la risperidone ont ´ ´mesures d’efficacite les scores pre- et post traitement ´ ´ meme ete administrees a quelques patients gravement ˆ ´ ´ ´ `dans un temps mesure en jours. Ceci ne nous informe ´ malades admis dans des unites de soins intensifs [11, ´pas sur l’impact a tres court terme de ces traitements ` ` 26]. L’haloperidol induit, sans surprise, plus d’effets ´sur des symptomes cles tels l’agitation motrice et ˆ ´ secondaires extrapyramidaux que les nouveaux antipsy-l’hostilite. Dans au moins trois des etudes repertoriees, ´ ´ ´ ´ chotiques. La quetiapine et l’olanzapine induisent plus ´on a du avoir recours a un traitement d’appoint a l’ha- ˆ ` ` frequemment de la somnolence et une sedation exces- ´ ´loperidol parenteral pour soulager l’agitation aigue [22, ´ ´ ¨ sive. Cela s’est avere aussi frequent avec l’haloperidol. ´ ´ ´ ´26, 30] ; on peut se demander pourquoi il faudrait don- Quelques cas d’hypotension grave sont mentionnes ´ner deux medicaments si un seul faisait l’affaire. ´ avec la risperidone et la quetiapine. Un cas de convulsion ´ ´Ces symptomes cles sont souvent ceux pour lesquels ˆ ´ en lien possible avec la risperidone a ete mentionne. ´ ´ ´ ´une intervention pharmacologique est initiee dans le ´ Trois cas dans lesquels le delirium a semble aggrave ´ ´delirium et le resultat souhaite est un soulagement en ´ ´ par l’olanzapine ont ete decrits ; il est possible que cela ´ ´ ´quelques heures tout au plus. On sait par les travaux de soit lie aux proprietes anticholinergiques de cette mole- ´ ´ ´ ´Breier et al. [34] et ceux de Raveendran et al. [35] que cule, plus importantes que pour la risperidone et la que- ´ ´l’olanzapine intramusculaire semble aussi efficace et tiapine, du moins in vitro [38]. Cependant, les effetsbien toleree que l’haloperidol intramusculaire pour ´ ´ ´ secondaires ont pu etre sous-estimes puisqu’ils n’ont ˆ ´soulager en quelques heures l’agitation dans un pas ete evalues de fac systematique avec des echelles ´ ´ ´ ´ ¸on ´ ´contexte d’urgence psychiatrique, mais qu’elle est tou- standardisees dans tous les cas. Dans de nombreux cas, ´tefois sujette a induire un peu plus d’hypotension ` etant donne le facteur confondant de la presence de ´ ´ ´orthostatique. Un recent consensus d’experts ameri- ´ ´ maladies physiques concomitantes serieuses, le lien de ´cains sur le traitement des urgences comportementales causalite entre les effets secondaires et le traitement est ´evoque aussi l’usage de la ziprasidone intramusculaire´ difficile a etablir, sauf pour les effets habituels comme les ` ´comme une option possible pour les troubles psychia- signes extrapyramidaux.triques primaires [36]. Il serait cependant imprudent Aucun deces relie clairement a l’utilisation d’un anti- ´ ` ´ `d’extrapoler ces donnees aux sujets atteints de deli- ´ psychotique atypique ou a l’haloperidol n’est rapporte ` ´ ´rium, souvent ages et atteints de multiples maladies ˆ ´ dans les etudes analysees. L’opinion commune aux ´ ´physiques. Les etudes sur l’olanzapine utilisaient tou- ´ divers auteurs est que les deces notes ne sont pas dus ´ ` ´tes des formulations orales [25-29]. au traitement antipsychotique (rappelons que les per- Malgre ces reserves, il se degage de ces donnees ´ ´ ´ ´ sonnes atteintes de delirium sont souvent gravementl’impression generale que l’olanzapine, la risperidone ´ ´ ´ malades avec un risque de deces lies a la progression ´ ` ´ `116 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 7, no 2, juin 2009

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