Rezistenta la antibiotice, o problema actuala Prof. Dr. Irinel Popescu
Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconom...
În infecţiile severe, rata mortalităţii este determinat ă  de terapia antibiotică iniţială
Pacienţi cu  peritonită acută complicată  (%), în relaţie directă cu terapia antibiotică de primă intenţie 0 5 10 15 20 25...
Consecinţele esecului terapiei initiale: <ul><li>Incidenţa complicaţiilor, incluzând: </li></ul><ul><ul><ul><li>Reinterven...
Principala cauza a esecului:  riscul de a de zvolta infecţii cu  tulpini rezistente sau multirezistente  la  AB <ul><li>Ri...
Rezistenţa la antibiotice  β -lactam – mecanisme: Gram negativi Gram pozitiv i N.gonorrhoeae H.influenzae Ps.aeruginosa S....
R la  β -lactamine,  β -lactamaze – fenotip de R R R S S - Cefalo gen3 S R S R - Cefamicine R R S R - Cefalo gen2 R R R R ...
Rezistenţa la  cefalosporine  (gen. 3) <ul><li>În ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de primă linie în terapia infec...
Emergenta rezistentei: <ul><li>Expr imarea  ce f alosporina zelor  ( AmpC )  şi a  ß -lactamazelor cu  spectru  extins  ( ...
Factorii de guvernea ză apariţia R la AB <ul><li>Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenţei se active...
Antibioticoterapia -farmacocinetică <ul><li>Este de cele mai multe ori discontinua. </li></ul><ul><ul><li>T ½ , T 99 , T 9...
Parametri i  farmacologici  şi microbiologici  AUC 24 C max  (peak)  AUIC 24  =  AUC 24  / MIC T  ½ MIC C m in Timp Timp s...
T ½  AB <ul><li>C max   &  T ½  denotă cât AB este disponibil/24 H f (doză)  = AUC 24 </li></ul><ul><li>Pentru a avea o ac...
Model ele farmacocinetice si farmacodinamice: <ul><li>Trebuie să ia  în calcul : </li></ul><ul><li>Ar i a  de sub curba co...
AUC CMI C max t T>CMI [C] Modelul prevenirii rezistentei
Maximizarea  T>CMI <ul><li>Î mbunat ăţ irea farmacodinamiei   </li></ul><ul><li>sau: </li></ul><ul><li>Doze mari </li></ul...
Distribu ţ ia activit ăţ ii  in vitro   Num ă rul germenilor CMI (µg/mL) S I R Popula ţ ia bacterian ă S  = Sensibil I  = ...
Parametrii farmacodinamici ( in vivo  ) 0 Concentration Timp (ore) AUC = Area under the concentration–time curve C max  = ...
Probabilitatea dezvoltării rezisten ţ ei Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527 Probabilitatea de a r ă...
Farmacodinamica ceftazidimei 1 g  ş i 2 g x3  /zi S. aureus MIC 0.1 10 100 1000 1 Concentra ţia  (µg/m l ) 0 12 24 20 4 8 ...
Farmacodinamica Invanz 1 g , o   dat ă  pe zi 4 µg/ml T 1/2 = 4,5 h
Concentra ţ iile  ţ intã ale  Invanz l a  1 oră 1  g  i.m 1g   i.v 53  µ g 115  µ g
Conceptul eficien ţ ei clinice   T>CMI Bacteriostatic Efect bactericid maxim Prevenirea muta ţi ilor 30% 50% 100%
Conclu zii   <ul><li>Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi ignorata </li></ul><ul><li>Mecanismele ce ...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

26

752 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
752
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
22
Actions
Shares
0
Downloads
24
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • SLIDE 26. Resistance cannot be made to disappear. But its effects can be minimised by less and better of antibiotics use, coupled to infection control and new pharmaceutical development.
  • SLIDE 2. Resistance is expensive financially and in terms of mortality and morbidity. Mosdell (ref.) compared rates of complications in peritonitis patients: (a) where the primary empirical therapy was active against all pathogens isolated; (b) where therapy was changed owing to isolation of resistant bacteria; and, (c) where inappropriate therapy was continued despite isolation of resistant bacteria. On every analysis, resistance increased the rates of complications, especially if in appropriate therapy was continued unchanged.
  • 26

    1. 1. Rezistenta la antibiotice, o problema actuala Prof. Dr. Irinel Popescu
    2. 2. Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2001 Rata de suces clinic P=0.007 (n=238) (n=56) Terapie antibiotica adecvata Terapie antibiotica inadecvata
    3. 3. În infecţiile severe, rata mortalităţii este determinat ă de terapia antibiotică iniţială
    4. 4. Pacienţi cu peritonită acută complicată (%), în relaţie directă cu terapia antibiotică de primă intenţie 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Toţi pacienţii Re-intervenţii Abcese Suprainfecţia plagii operatorii Terapia adecvata Schimbată Terapie inadecvată (Mosdell et al ) Complicatiile sunt in relatie directa cu eficienta terapiei antibiotice initiale
    5. 5. Consecinţele esecului terapiei initiale: <ul><li>Incidenţa complicaţiilor, incluzând: </li></ul><ul><ul><ul><li>Reintervenţia chirurgicală </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Formarea de abcese </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Infecţii ale plăgilor </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>creşte de 2 ori dacă terapia empirică pentru sepsis </li></ul></ul><ul><ul><li>intra-abdominal nu este eficace. * </li></ul></ul>*Mosdell DM et all.: Antibiotic treatment for surgical peritonitis; Ann Surg 1998; 214:543-9
    6. 6. Principala cauza a esecului: riscul de a de zvolta infecţii cu tulpini rezistente sau multirezistente la AB <ul><li>Riscul creste atunci c ând : </li></ul><ul><li>- spitalizare prelungită, </li></ul><ul><li>- intervenţii chirurgicale, </li></ul><ul><li>- expunere anterioară la AB. </li></ul><ul><li>- investigaţii instrumentale invazive; </li></ul><ul><li>- internare în secţii TI. </li></ul><ul><li>Asoci erea de rezistenţ e şi faţă de alte AB. : aminoglicozide, fluorochinolone, cefalosporine. </li></ul>
    7. 7. Rezistenţa la antibiotice β -lactam – mecanisme: Gram negativi Gram pozitiv i N.gonorrhoeae H.influenzae Ps.aeruginosa S.aureus MR E.faecalis E.faecium S.pneumoniae Modificarea ţintei (PBP) Ps.aeruginosa Enterobacteriacee - Impermeabilizarea porinelor Neisseria spp. H.influenzae M.catarrhalis Enterobacteriacee Ps.aeruginosa S.aureus β -lactamaze, inclusiv cu spectru extins (ESBL ) Specia Mecanism
    8. 8. R la β -lactamine, β -lactamaze – fenotip de R R R S S - Cefalo gen3 S R S R - Cefamicine R R S R - Cefalo gen2 R R R R S Cefalo gen1 R R S R R UreidoP R R S R R CarboxiP R R R - S Peniciline M R R R R R Peniciline A R R R R R Peni.G şi V dereprimate inductibile β –lactamaze cu spectru extins Cefalosporinaze Penicilinaz e BGN Penicilinaze S.aureus β -lactamine
    9. 9. Rezistenţa la cefalosporine (gen. 3) <ul><li>În ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de primă linie în terapia infecţiilor severe Gram-negative </li></ul><ul><li>Recent, î n infec ţiile induse de Enterobacter iaceae , Klebsiella, E. coli, Serratia, Proteus, şi Citrobacter , expr imarea ce f alosporina zelor (AmpC) şi a ß -lactamazelor cu spectru extins (ESBL), care h i drol i ze ază nucleul ß -lactam, a avut drept consecinta cresterea importanta a rezistentei la CFS 3 . </li></ul>
    10. 10. Emergenta rezistentei: <ul><li>Expr imarea ce f alosporina zelor ( AmpC ) şi a ß -lactamazelor cu spectru extins ( ESBL ) are loc atunci c â nd nivele de antibiotic sunt suboptimale! </li></ul>
    11. 11. Factorii de guvernea ză apariţia R la AB <ul><li>Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenţei se activează la doze suboptimale de AB pe perioade întinse de timp - T > CMI este crucial ! </li></ul><ul><li>În aceste condiţii tulpinile ce dezvoltă R devin dominante </li></ul><ul><li>La o singur ă muta ţi e, cre ş terea CMI este între 1,5–8 x </li></ul>
    12. 12. Antibioticoterapia -farmacocinetică <ul><li>Este de cele mai multe ori discontinua. </li></ul><ul><ul><li>T ½ , T 99 , T 99,9 </li></ul></ul><ul><ul><li>Vârfuri AB > CMI (Cmax/CMI) </li></ul></ul><ul><ul><li>PAE </li></ul></ul><ul><ul><li>Calculul ariei de sub curbă </li></ul></ul><ul><ul><li>CMI, CMB </li></ul></ul><ul><ul><li>Rap. AUC/CMI </li></ul></ul><ul><ul><li>T>CMI </li></ul></ul>
    13. 13. Parametri i farmacologici şi microbiologici AUC 24 C max (peak) AUIC 24 = AUC 24 / MIC T ½ MIC C m in Timp Timp sub CMI
    14. 14. T ½ AB <ul><li>C max & T ½ denotă cât AB este disponibil/24 H f (doză) = AUC 24 </li></ul><ul><li>Pentru a avea o activitate maxima atunci AUC > CMI 24 din 24 H </li></ul><ul><li>Dacă realizăm o curba serică a AB < CMI , posibila dezvoltare a rezistenţei bacteriene </li></ul>
    15. 15. Model ele farmacocinetice si farmacodinamice: <ul><li>Trebuie să ia în calcul : </li></ul><ul><li>Ar i a de sub curba concentraţiei serice – timp ul expunerii la nivele > CMI (AUC/ CMI ) </li></ul><ul><ul><li>Concentraţia de vârf faţă de CMI (C max /MIC) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tim pul în care concentraţia serică este mai mare decât CMI - T > CMI </li></ul></ul>
    16. 16. AUC CMI C max t T>CMI [C] Modelul prevenirii rezistentei
    17. 17. Maximizarea T>CMI <ul><li>Î mbunat ăţ irea farmacodinamiei </li></ul><ul><li>sau: </li></ul><ul><li>Doze mari </li></ul><ul><li>Cre ş terea frecven ţ ei administr ă rii </li></ul><ul><li>Cre ş terea duratei administrării </li></ul>
    18. 18. Distribu ţ ia activit ăţ ii in vitro Num ă rul germenilor CMI (µg/mL) S I R Popula ţ ia bacterian ă S = Sensibil I = Intermediar R = Rezistent
    19. 19. Parametrii farmacodinamici ( in vivo ) 0 Concentration Timp (ore) AUC = Area under the concentration–time curve C max = Maximum plasma concentration PAE AUC:MIC T>MIC C max :MIC MIC
    20. 20. Probabilitatea dezvoltării rezisten ţ ei Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527 Probabilitatea de a r ă m â ne sensibile (%) AUC 0–24h :MIC  100 AUC 0–24h :MIC <100 Zile de la ini ţ irea terapiei 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 Rezulate de la 107 pacien ţ i cu i nfec ţ ii n osocomiale de t ract r espirator tratate diferit (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)
    21. 21. Farmacodinamica ceftazidimei 1 g ş i 2 g x3 /zi S. aureus MIC 0.1 10 100 1000 1 Concentra ţia (µg/m l ) 0 12 24 20 4 8 16 Tim pul (or e ) 2 g ceftazidim 1 g ceftazidim
    22. 22. Farmacodinamica Invanz 1 g , o dat ă pe zi 4 µg/ml T 1/2 = 4,5 h
    23. 23. Concentra ţ iile ţ intã ale Invanz l a 1 oră 1 g i.m 1g i.v 53 µ g 115 µ g
    24. 24. Conceptul eficien ţ ei clinice T>CMI Bacteriostatic Efect bactericid maxim Prevenirea muta ţi ilor 30% 50% 100%
    25. 25. Conclu zii <ul><li>Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi ignorata </li></ul><ul><li>Mecanismele ce conduc la dezvoltarea rezistentei bacteriene pot fi activate de nivele suboptimale ale antibioticului </li></ul><ul><li>E ş ecul terapeutic poate fi prevenit prin alegerea judicioasa a antibioterapiei </li></ul><ul><li>Invanz reprezinta o alternativă deosebit de interesantă în această bătălie, deoarece T > CMI 24 h şi respectiv AUC 0–24h :MIC  100 </li></ul>

    ×